心臟病學(xué)會ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病調(diào)整生活方式與藥物治療

心臟病學(xué)會ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病調(diào)整生活方式與藥物治療7.1風(fēng)險因素及缺血的管理7.1.1穩(wěn)定性冠脈疾病患者的綜合管理SCAD患者的診療目的是減輕癥狀和改善預(yù)后，其治療方法包括改善生活方式、控制CAD危險因素、循證藥物治療機(jī)患者教育。生活方式建議見最新的ESC指南。7.1.2改善生活方式及控制危險因素7.1.2.1吸煙吸煙是一個獨(dú)立的強(qiáng)力CVD危險因子，對CVD患者應(yīng)避免被動吸煙。戒煙的益處已被廣泛報道。心梗后戒煙更可使死亡率降低36%。臨床醫(yī)生利用自己地位對患者進(jìn)行宣教往往對長期吸煙者戒煙產(chǎn)生意想不到的效果。因此，對CAD患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)戒煙宣教及戒煙支持。當(dāng)然，戒煙是一項復(fù)雜的工程，因為很多患者不僅是藥物成癮性，而且存在心理成癮性。尼古丁替代療法對CAD患者是一項安全推薦的方法。Bupropion（丁氨苯丙酮）和varenicline（伐侖克林）在一些研究中已證實對CAD患者戒煙安全有效。但最近一項meta分析提示伐侖克林可增加CVD發(fā)生率，對其安全性提出一些質(zhì)疑。7.1.2.2飲食建議(表25)健康飲食可降低CVD疾病風(fēng)險。其建議總結(jié)如下：能量攝取應(yīng)當(dāng)是體重保持健康水平，即BMI<25kg/m2，通常，當(dāng)健康飲食規(guī)律后，并不需要膳食補(bǔ)充劑。來自魚油的N-3多不飽和脂肪酸（PUFA）可顯著降低甘油三酯，具有潛在降低心血管分析的效果，但目前并無一項大規(guī)模、隨機(jī)的臨床試驗證實其能減少心血管事件的發(fā)生。因此，目前推薦從自然食物中獲取而毋須特別口服藥物補(bǔ)充。最近，目前正進(jìn)行的一項大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)所謂的“地中海飲食”，即補(bǔ)充特級純橄欖油和堅果，雖然對普通人群未見顯著效果，但可降低高?；颊咧饕难苁录陌l(fā)生率。7.1.2.3體育鍛煉對確診的CAD患者，每日規(guī)律的體育運(yùn)動可降低心血管事件的發(fā)生率及死亡率。故最為心臟康復(fù)計劃的一部分，應(yīng)推薦CAD患者進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動，但應(yīng)充分評估患者的運(yùn)動能力及風(fēng)險。對既往發(fā)生過急性心梗、CABG術(shù)后、PCI術(shù)后、穩(wěn)定性心絞痛及慢性心力衰竭病情穩(wěn)定患者，推薦每周進(jìn)行3次以上中強(qiáng)度的有氧運(yùn)動，每次運(yùn)動時間30分鐘。而習(xí)慣久坐的患者，在充分評估運(yùn)動相關(guān)風(fēng)險分層后，強(qiáng)烈推薦開始輕-中度的體育鍛煉。對不能血運(yùn)重建的冠心病患者，規(guī)律體育鍛煉可作為減輕癥狀、改善預(yù)后的一種選擇。7.1.2.4性活動性活動需承擔(dān)的運(yùn)動負(fù)荷平均是6MET（1MET=3.5ml氧/kg/min），當(dāng)然，運(yùn)動負(fù)荷量也與各種活動形式相關(guān)。性活動時交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致的血壓、心率升高有時超乎想象而導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)生，故性交前應(yīng)用硝酸酯類藥物可能有益。對已成功行血運(yùn)重建、只有輕微心絞痛癥狀、NYHA心功能分級I級的患者性活動的風(fēng)險不需評估。而并發(fā)癥狀較多、中等程度的心絞痛患者，推薦運(yùn)動負(fù)荷試驗以評估患者運(yùn)動強(qiáng)度風(fēng)險有幫助。平時規(guī)律的體育鍛煉則對提高性活動中的運(yùn)動耐力有益。勃起功能障礙（ED）在CAD患者中較為普遍。ED及CAD都具有的共同機(jī)制是內(nèi)皮功能障礙。而CAD患者的降壓治療尤其是應(yīng)用β受體阻滯劑及氫氯噻嗪時常常導(dǎo)致ED的發(fā)生。對CAD合并ED患者，應(yīng)進(jìn)行生活方式及藥物的綜合治療，生活方式包括了減肥、體育鍛煉、戒煙及服用他汀。藥物上服用5-磷酸二酯酶抑制劑（PDE5）（西地那非、他達(dá)那非、伐地那非）對穩(wěn)定性CAD患者是安全有效的，尤其是以上定義的低?；颊呶沩殦?dān)憂心血管風(fēng)險。但是，在服用單硝酸異山梨酯和二硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥時，不能同時服用PDE5，因為兩種藥的血管舒張效應(yīng)是起協(xié)同作用，可導(dǎo)致低血壓及血流動力學(xué)的紊亂。CAD患者服用PDE5時應(yīng)告知兩種藥物合用的危害。對以下患者，不推薦使用PDE5：低血壓患者、嚴(yán)重心衰患者心功能紐約分級III-IV級、難治性心絞痛及最近發(fā)生過心血管事件患者。如PDE5導(dǎo)致胸痛時，不推薦24小時（西地那非、伐地那非）或48小時內(nèi)（他達(dá)那非）應(yīng)用硝酸酯類藥物。7.1.2.5體重管理超重及肥胖常增加CAD患者的死亡風(fēng)險，減肥對降壓、改善脂質(zhì)及糖代謝紊亂有益。對肥胖患者，尤其應(yīng)注意呼吸暫停綜合征的發(fā)生，因為其增加了心血管事件的發(fā)生率及死亡率。7.1.2.6血脂管理降脂治療也是遵循指南并予生活方式的干預(yù)。確診的CAD患者由于是心血管事件的高危人群，常規(guī)推薦他汀治療，治療目標(biāo)是使LDL-C降至1.8mmol/L，如不能達(dá)標(biāo)，至少將至原水平一半以上，大部份患者單用他汀類藥物就能達(dá)標(biāo)。其他調(diào)脂藥物如非諾貝特、煙酸、依折麥布等可降低LDL水平，但據(jù)報道對臨床終點事件并無影響。雖然高甘油三酯及低HDL水平可增加心血管風(fēng)險，但目前其作為調(diào)脂目標(biāo)的臨床證據(jù)并不充分。對已行PCI術(shù)的SCAD患者，大劑量阿托乏他汀顯示可減少圍手術(shù)期發(fā)生MI的風(fēng)險，此益處對原來未服用他汀或長期規(guī)律服用他汀的患者都有好處。因此推薦PCI術(shù)前可予高負(fù)荷劑量他汀藥物。7.1.2.7血壓管理針對高血壓的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)特別注意24h動態(tài)血壓、在家自測血壓和辦公室、醫(yī)院測量血壓的標(biāo)準(zhǔn)并不相同（表26）。過高的血壓是CAD及心衰的主要風(fēng)險因素，同時，也增加了腦血管疾病、腎衰的風(fēng)險。充分的臨床證據(jù)都推薦SCAD患者SBP應(yīng)將至140mmHg以下而DBP應(yīng)降至90mmHg以下。指南推薦血壓管理目標(biāo)是調(diào)節(jié)血壓在130–139/80–85mmHg之間，糖尿病患者血壓應(yīng)控制＜140/85mmHg。7.1.2.8糖尿病及其他疾?。ㄒ姷?章和Web附錄）糖尿病可大大增加冠脈病變進(jìn)程，是心血管并發(fā)癥的強(qiáng)力危險因素，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行有效管理。對糖化血紅蛋白的管理目標(biāo)是(HbA1c)to＜7.0%(53mmol/mol)，通常應(yīng)控制在6.5%–6.9%(48–52mmol/mol)之間。血糖控制遵循個體化原則包括考慮患者的年齡、并發(fā)癥及病程。對冠脈造影確診CAD的糖尿病患者，應(yīng)考慮控制其他危險因素包括體重的控制、鍛煉幾他汀治療，其中他汀治療目標(biāo)是使LDL將至1.8mmol/L(＜70mg/dL)。而血壓控制目標(biāo)，以往要求是＜130mmHg，但循證試驗證據(jù)并未支持此目標(biāo)對預(yù)后改善有益而且大多數(shù)患者并不能達(dá)標(biāo)很困難，故目前推薦血壓是控制到140/85mmHg。藥物首選ACEI或ARB，因這些藥物有腎臟保護(hù)效應(yīng)。CAD合并慢性腎臟疾?。–KD）時，更應(yīng)特別注意危險因素的控制并使血壓、血脂達(dá)標(biāo)。在CKD疾病1-2期(GFR.60–89mL/min/1.73m2)時推薦使用他汀，當(dāng)CKD進(jìn)展至3-5期時，應(yīng)選擇腎臟排泄較少的他汀類藥物（阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀）。7.1.2.9社會心理學(xué)因素針對CAD患者的沮喪、焦慮、悲痛，應(yīng)進(jìn)行心理學(xué)評估和特別的醫(yī)療服務(wù)。對抑郁、焦慮、敵意臨床癥狀表現(xiàn)明顯的CAD患者，推薦進(jìn)行心理醫(yī)師指導(dǎo)、藥物治療，盡管其對心血管事件終點事件是否改善的證據(jù)并不充分，但這對改善患者的癥狀和提高生活質(zhì)量是有益的。7.1.2.10心臟康復(fù)治療對CAD患者，推薦進(jìn)行一個綜合的風(fēng)險評估，并制定出相應(yīng)的心臟康復(fù)方案。對心梗后及進(jìn)行冠脈介入治療后的患者，都應(yīng)對其提供相應(yīng)的心臟康復(fù)方案，實際上對所有CAD患者包括慢性心絞痛患者也要有心臟康復(fù)治療計劃。以運(yùn)動為基礎(chǔ)的心臟康復(fù)方案可大大減少患者的心血管死亡率及再入院率，但對遠(yuǎn)期MI及血運(yùn)重建(CABGorPCI)的影響目前并不清楚。循證證據(jù)支持科學(xué)規(guī)律的心臟康復(fù)對改善生活質(zhì)量(QoL)是有益的，一項亞組分析顯示，心臟康復(fù)中心的系統(tǒng)康復(fù)治療可能會替代家庭的常規(guī)護(hù)理。但目前患者進(jìn)行康復(fù)治療的意愿較低，尤其是婦女、老人、家庭經(jīng)濟(jì)不好患者，而這些患者可能會受益于系統(tǒng)的康復(fù)計劃。7.1.2.11接種流感疫苗對CAD患者，尤其是老年人，推薦每年接種流感疫苗。7.1.2.12激素替代療法數(shù)10年來的流行病學(xué)及基礎(chǔ)試驗研究顯示循環(huán)雌激素的有益心血管效應(yīng)使我們相信激素替代療法(hormonereplacementtherapy,HRT)的有效性。然而，大型隨機(jī)試驗顯示HRT治療并無益處，對年齡＞60歲的女性患者反而增加了心血管風(fēng)險，其機(jī)制目前仍不清楚。而對更年期前患者的HRT療效仍有爭議。總之，HRT療法并不推薦作為二級預(yù)防治療方案。7.1.3穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者的藥物治療7.1.3.1治療目的藥物治療的兩個目的是緩解癥狀及預(yù)防心血管事件。在心絞痛癥狀發(fā)生或即將發(fā)生時，給予硝酸酯類藥物可迅速緩解癥狀?？谷毖幬铩⑸罘绞降母淖?、規(guī)律體育鍛煉、患者教育及血運(yùn)重建都對減輕患者癥狀及長期的預(yù)防性治療中扮演了不同角色。而預(yù)防心血管事件的發(fā)生包括防止MI及減少死亡率，主要是側(cè)重于減少急性心血管事件的發(fā)生及心室運(yùn)動障礙的進(jìn)展。藥物治療及生活干預(yù)的目標(biāo)是：(i)控制易損斑塊進(jìn)展;(ii)穩(wěn)定斑塊,減少炎癥；(iii)防止血栓形成，特別是斑塊破裂或侵蝕的發(fā)生。對嚴(yán)重的冠狀動脈病變、存在大面積易損心肌患者，結(jié)合藥物治療及血運(yùn)重建策略改善心肌灌注可顯著改善患者預(yù)后。7.1.3.2藥物目前循證證據(jù)支持的藥物治療方案總結(jié)如下。表27列出來了每種抗缺血藥物的主要不良反應(yīng)、禁忌癥及主要的藥物相互作用。針對每種藥物治療的推薦意見見表28。7.1.3.3抗缺血藥物7.1.3.3.1硝酸酯類藥硝酸酯類藥物可使冠狀動脈及靜脈系統(tǒng)舒張，激活一氧化氮（NO）系統(tǒng)、減輕心臟前負(fù)荷，這是其抗心絞痛的藥理基礎(chǔ)。舌下含服短效硝酸酯類藥物用于抗急性心絞痛。當(dāng)心絞痛發(fā)生時，患者應(yīng)坐位休息（站位可能出現(xiàn)暈厥，臥位則增加靜脈回心血流量、增加心臟負(fù)荷）并每5分鐘舌下含服(0.3–0.6mg)硝酸甘油直到疼痛緩解或15分鐘劑量達(dá)1.2mg。使用硝酸甘油噴霧更為迅速。當(dāng)然，短效硝酸酯類也可作為一些可能發(fā)生心絞痛場合的預(yù)防用藥，如飯后運(yùn)動、情感應(yīng)激、性活動及寒冷天氣使用。硝酸異山梨酯藥效可達(dá)1小時，因為二硝酸異山梨酯需肝臟轉(zhuǎn)化為單硝酸異山梨酯，故其起效（3-4分鐘）較硝酸甘油慢。但其抗絞痛和血流動力學(xué)效應(yīng)較硝酸甘油長數(shù)小時。長效硝酸酯類藥對心絞痛的預(yù)防長效硝酸酯類藥物持續(xù)使用可發(fā)生耐藥性，有效性下降，最好間隔8～12小時服藥，以減少耐藥性。由于長效硝酸酯類藥的潛在損害內(nèi)皮功能效應(yīng)，故臨床上常規(guī)使用長效硝酸酯類藥物預(yù)防心絞痛應(yīng)重新評估。硝酸異山梨酯(口服制劑)常用于預(yù)防心絞痛發(fā)作。在一個重要的安慰劑對照的大型臨床研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予單劑量硝酸異山梨酯15-120mg時，可使患者運(yùn)動耐量顯著提高6-8小時，但每日四次給藥后，雖然血藥濃度仍保持高峰，但運(yùn)動耐量只提高2小時。一項大型多中心臨床試驗顯示，單硝酸異山梨酯緩釋片40mg早晨給藥7小時后重復(fù)給藥，其抗心絞痛效應(yīng)并不優(yōu)于對照安慰劑組。因此應(yīng)避免大劑量無間歇地給藥。5-單硝酸異山梨酯和硝酸異山梨酯的劑量及藥效相似。而硝酸酯類的耐藥性，可通過改變服藥劑量及時間預(yù)防。因此短效制劑硝酸酯類每日給藥兩次或5-單硝酸異山梨酯拉長用藥間隔時間有助于減少耐藥性的產(chǎn)生，即早晨7—8時服藥，下午3—4時服藥，然后停藥15小時以上，這樣服藥有助于減少耐藥性的產(chǎn)生而獲持續(xù)的抗心絞痛效應(yīng)。經(jīng)皮途徑給藥的硝酸甘油當(dāng)持續(xù)使用時并不能使抗心絞痛效應(yīng)持續(xù)24小時，應(yīng)有12小時的間隔期。這樣繼續(xù)應(yīng)用可在數(shù)分鐘內(nèi)起效而藥效維持3-5小時。硝酸酯類藥物的副作用硝酸酯類藥物的低血壓副作用最嚴(yán)重而頭疼副作用最為普遍。頭疼（阿司匹林可能會減輕）常常導(dǎo)致患者順應(yīng)性差。除了患者順應(yīng)性差導(dǎo)致治療失敗，一氧化氮抵抗及硝酸酯類耐藥也是治療失敗的原因。硝酸酯類和其他藥物的相互作用鈣拮抗劑和硝酸酯類合用時擴(kuò)血管效應(yīng)常常疊加。應(yīng)特別注意的是當(dāng)ED或肺動脈高壓患者應(yīng)用PDE5抑制劑（如西地那非）時，常常導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓。西地那非和硝酸酯類合用可使需要平均降低8.4/5.5mmHg以上。如遇緊急的此類情況，應(yīng)使用α受體激動劑甚至去甲腎上腺素。硝酸酯類也應(yīng)避免和α受體阻滯劑合用。如患者有前列腺疾病，可使用坦索羅辛。7.1.3.3.2β受體阻滯劑β受體阻滯劑對心臟的效應(yīng)包括減慢心率、降低心肌收縮力、減慢房室傳導(dǎo)及異位節(jié)律。同時，其可通過延長舒張期和增加正常心肌冠脈張力而增加缺血心肌的灌注。心梗后患者應(yīng)用β受體阻滯劑可使再梗發(fā)生率及心血管死亡率降低30%。因此對SCAD患者，也可予β受體阻滯劑作為2級預(yù)防用藥，但尚缺乏安慰劑雙盲試驗支持。REACH注冊研究回顧性分析顯示，如只存在CAD易患因素或只有CAD而未發(fā)生MI患者，應(yīng)用β受體阻滯劑降低心血管事件風(fēng)險無關(guān)。而且由于很多β受體阻滯劑臨床研究前患者已經(jīng)使用CAD二級預(yù)防用藥如他汀及ACEI制劑，故現(xiàn)代治療策略中是否須加用β受體阻滯劑常不確定。目前β受體阻滯劑確定的療效是控制運(yùn)動誘發(fā)的心絞痛、提高運(yùn)動耐量、減輕心絞痛發(fā)作頻率。針對心絞痛的控制，β受體阻滯劑和CCB效應(yīng)相同，兩者可合用。但應(yīng)避免和非二氫吡啶類如地爾硫卓、維拉帕米合用，因常導(dǎo)致心動過緩及房室傳導(dǎo)阻滯(表27)。目前歐洲應(yīng)用最廣泛的是選擇性β1受體阻滯劑如美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾或萘比洛爾。非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛應(yīng)用也較廣泛。對心衰患者，以上藥物可減少心血管事件的發(fā)生?？傊乃ゼ靶墓：蠡颊邞?yīng)用β受體阻滯劑改善預(yù)后的證據(jù)是充分的。故一般如無禁忌癥，SCAD患者β受體阻滯劑可作為一線抗心絞痛藥物?？ňS地洛及美托洛爾通過肝臟代謝，對腎臟疾病患者較為安全。7.1.3.3.3鈣通道阻滯劑.鈣拮抗劑（即CCBs）主要通過擴(kuò)張血管而降低外周血管阻力。鈣拮抗劑因成分不同化學(xué)上分為二氫吡啶類及非二氫吡啶類，它們共同的藥物性質(zhì)是選擇性抑制血管平滑肌或心肌開放的L-型鈣通道。二氫吡啶類與非二氫吡啶類的區(qū)別在于與鈣通道結(jié)合位點不同，二氫吡啶類擴(kuò)張大血管作用較強(qiáng)（氨氯地平、硝苯地平、非洛地平）。非二氫吡啶類，由于其對竇房結(jié)的抑制作用，具有減慢心率作用（負(fù)性頻率制劑，維拉帕米及地爾硫卓）及抗心絞痛作用。?非二氫吡啶類鈣拮抗劑（減慢心率的鈣通道阻滯劑）維拉帕米：在鈣拮抗劑中，維拉帕米具有已經(jīng)證實的廣泛的適應(yīng)證，包括各種心絞痛（勞力性、血管痙攣性、不穩(wěn)定性），室上性心動過速和高血壓。間接的證據(jù)顯示除心臟阻滯、心動過緩和心力衰竭風(fēng)險外具有良好的安全性?？剐慕g痛作用與美托洛爾相似[298]。與atenonol比較，在具有冠心病的高血壓治療中，維拉帕米較少引起新發(fā)的糖尿病，心絞痛發(fā)作少[303]，較少出現(xiàn)心理性抑郁癥[304]。不建議β-受體阻滯劑與維拉帕米聯(lián)用（增加心臟阻滯風(fēng)險）：相反，可將二氫吡啶類鈣拮抗劑與β-受體阻滯劑聯(lián)用。地爾硫卓：與維拉帕米比較，地爾硫卓在治療勞力性心絞痛方面具有優(yōu)勢及較少的副作用[295]。地爾硫卓同維拉帕米一樣通過擴(kuò)張外周血管，減輕勞力誘發(fā)的冠狀動脈收縮，適度的負(fù)性肌力和竇房結(jié)抑制作用。尚無地爾硫卓與維拉帕米比較的研究結(jié)果。如同維拉帕米，地爾硫卓與β-受體阻滯劑聯(lián)用及應(yīng)用于具有冠心病及左心衰竭的病人是不被推薦的。?二氫吡啶類鈣拮抗劑長效的硝苯地平：該類藥物具有強(qiáng)大的動脈血管擴(kuò)張作用及少的嚴(yán)重副作用。長效的硝苯地平與β-受體阻滯劑聯(lián)用尤其適用于伴有高血壓的心絞痛病人。[27]在安慰劑作對照組的ACTION實驗研究中，長效硝苯地平在穩(wěn)定型冠心病的治療中是安全的并且能降低冠狀動脈造影及心臟血管介入治療的需求。硝苯地平的禁忌癥較少（嚴(yán)重的主動脈瓣狹窄、梗阻性心肌病、或心力衰竭），與β-受體阻滯劑小心聯(lián)合應(yīng)用通常是可行的。血管擴(kuò)張的副作用包括頭痛和踝部水腫。氨氯地平：長的半衰期及好的耐受性使氨氯地平具有抗心絞痛及降壓作用，每天只需服用一次使其與每天服用兩到三次的藥物區(qū)分開來。不良反應(yīng)少，主要為踝部水腫。24個月的實驗結(jié)果顯示氨氯地平可降低血壓正常的冠心病住院人的心血管事件的發(fā)生。與β-受體阻滯劑比較，氨氯地平能更有效地減少運(yùn)動引起的心肌缺血，二者聯(lián)合效果更好。然而，鈣拮抗劑與β-受體阻滯劑常被聯(lián)合應(yīng)用，甚至在某些研究中被認(rèn)為是穩(wěn)定型勞力性心絞痛的“最理想的治療”。其它藥物如非洛地平、拉西地平和樂卡地平均為二氫吡啶類長效鈣拮抗劑的標(biāo)準(zhǔn)用藥。7.1.3.3.4伊伐布雷定：伊伐布雷定可選擇性抑制竇房結(jié)起搏電流If，降低心率，因此減低心肌氧耗量而對心肌收縮力和血壓無影響。歐洲藥理協(xié)會(EMA)在對β-受體阻滯劑不能耐受或控制不滿意，心率超過60次/分（竇性心律）的慢性穩(wěn)定型心絞痛病人上已得到證實。伊伐布雷定治療穩(wěn)定型冠心病人同阿替洛爾或氨氯地平一樣有效。阿替洛爾加伊伐布雷定7.5mg一日兩次治療能夠更好地控制心率及心絞痛癥狀。在If電流抑制劑伊伐布雷定對有心絞痛發(fā)作的冠心病及左心功能不全的1507名病人發(fā)病率及死亡率影響的評估實驗(BEAUTIFUL)中發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定能降低終點心血管病的死亡，減少心肌梗死和心力衰竭病人住院率，減少發(fā)生心肌梗死住院率。這種效果在心率≥70次/分時更加顯著。因此伊伐布雷定無論單獨(dú)應(yīng)用還是與β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用均是一種有效的抗心絞痛藥物。7.1.3.3.5尼可地爾：尼可地爾是尼克酰胺的硝酸酯衍生物，能夠用來預(yù)防及長期治療心絞痛，也可以與β-受體阻滯劑及鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用。該藥物被EMA批準(zhǔn)但未被FDA批準(zhǔn)。尼可地爾擴(kuò)張心外膜冠狀動脈并可激活血管平滑肌ATP敏感性鉀通道(KATP)。在尼可地爾對心絞痛預(yù)期影響的研究中(IONA)，5126名病史超過1.6年的穩(wěn)定型心絞痛病人心血管事件發(fā)生率減少了14%（相對危險度0.86；P?0.027）。然而，無癥狀減輕的報道。長期口服尼可地爾可能有助于穩(wěn)定型心絞痛病人冠狀動脈斑塊的穩(wěn)定。偶發(fā)的不良反應(yīng)包括口腔、腸及肛門周圍的潰瘍。7.1.3.3.6三甲氧芐嗪：三甲氧芐嗪是一種抗缺血的代謝調(diào)節(jié)劑，與普奈洛爾20mg劑量每日三次具有相似的抗心絞痛效果。三甲氧芐嗪組心率及心率與血壓乘積在休息時和劇烈運(yùn)動時保持不變，因此顯示無動態(tài)的抗缺血功能。2012年6月EMA綜述顯示三甲氧芐嗪(35mg每天兩次)加β-受體阻滯劑（阿替洛爾）可改善勞力誘發(fā)的心肌缺血，但對帕金森氏病和運(yùn)動失調(diào)屬于禁忌證（如震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動失調(diào)和腿多動綜合征）。對糖尿病病人，三甲氧芐嗪提高HbA1c及血糖水平，增加前臂葡萄糖吸收。三甲氧芐嗪對穩(wěn)定型冠心病的療效評估尚缺乏大樣本的研究。7.1.3.3.7雷諾嗪：雷諾嗪是一種選擇性的慢鈉電流抑制劑并具有抗缺血和代謝的特性。每天500–2000mg的劑量在不改變心率和血壓情況下能減少心絞痛發(fā)作并增加運(yùn)動能力。2009年EMA支持一線藥物（β-受體阻滯劑和/或鈣拮抗劑）在不能適當(dāng)?shù)乜刂苹虿荒苋淌艿姆€(wěn)定型心絞痛病人可加用雷諾嗪治療。在6560名雷諾嗪抗代謝減輕缺血的非ST段抬高型急性冠脈綜合征中：心肌梗死血栓溶解試驗(MERLINTIMI36)呈現(xiàn)出最近的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)雷諾嗪治療并非完全有益。在先前有慢性心絞痛發(fā)作病人參與的MERLIN實驗中，雷諾嗪降低缺血再發(fā)（危害比0.78;P?0.002）。在發(fā)生冠脈事件后的研究中，雷諾嗪可降低新發(fā)生的增長的HbA1c的32%。在近期的TERISA研究中（雷諾嗪對具有2型糖尿病的慢性穩(wěn)定型心絞痛受試者療效評估），雷諾嗪減少949名應(yīng)用1-2種抗心絞痛藥物患有糖尿病的穩(wěn)定型心絞痛患者癥狀發(fā)作次數(shù)并減少舌下含化硝酸甘油的頻率，在具有高HbA1c水平的病人效果更為明顯。這些結(jié)論提示該藥物可被加入到其它已確認(rèn)的抗心絞痛藥物中去，尤其是經(jīng)常需醫(yī)療處理的高HbA1c水平的病人。當(dāng)應(yīng)用細(xì)胞色素P3A(CYP3A)抑制劑（地爾硫卓，維拉帕米，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，葡萄柚果汁）時雷諾嗪血漿水平增高。雷諾嗪代謝可引起肝腎損傷。雷諾嗪增加QTc，因此在QT間期延長的病人或與引起QT間期延長的藥物聯(lián)用時應(yīng)小心。7.1.3.3.8別嘌醇：別嘌醇，一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠降低痛風(fēng)病人尿酸水平，也具有抗心絞痛作用。臨床資料有限，但對65名具有穩(wěn)定型冠心病患者的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)：別嘌醇600mg/d可延長ST壓低至胸痛發(fā)作的時間段。在腎功能損害患者，如此高的劑量具有毒副作用。在穩(wěn)定型冠心病最佳治療者，別嘌醇可降低血管的氧化應(yīng)激，對心衰患者它能夠儲存ATP。7.1.3.3.9嗎多明：這種一氧化氮供體與硝酸異山梨醇酯具有相似的抗缺血效果。16mg每日一次的長效制劑與8mg每日兩次的效果相似。7.1.3.4低血壓的病人抗心絞痛藥物應(yīng)該從非常小的劑量開始，優(yōu)先選擇對血壓沒有或影響較小的藥物，如伊伐布雷定（竇性節(jié)律的病人）、雷諾嗪或三甲氧芐嗪。7.1.3.5心動過緩的病人一些研究顯示增加穩(wěn)定型冠心病患者靜息心率是導(dǎo)致不利結(jié)果的一項強(qiáng)的獨(dú)立危險因子。靜息心率與主要的心血管事件呈線性關(guān)系，減慢心率可持續(xù)減少心血管疾病的危險。臨床獲益被證明為應(yīng)用不同藥物減慢心率有關(guān)。盡管心率＜60次/分是治療穩(wěn)定型冠心病的重要目標(biāo)，但對心動過緩的病人治療上應(yīng)區(qū)別對待。減慢心率的藥物（β-受體阻滯劑、伊伐布雷定、減慢心率的鈣拮抗劑）應(yīng)該避免或小心應(yīng)用，應(yīng)用時從非常低的劑量開始。無減慢心率作用的抗心絞痛藥物應(yīng)首先考慮。7.2心血管事件的預(yù)防7.2.1抗血小板治療抗血小板藥物降低血小板的聚集阻止冠脈內(nèi)血栓形成。由于在獲益與風(fēng)險之間有益的作用及低的成本，低劑量的阿司匹林為多數(shù)穩(wěn)定型冠心病患者的選擇，一些病人需加用氯吡格雷?？寡“逅幬锏氖褂迷黾恿顺鲅娘L(fēng)險。7.2.1.1低劑量的阿司匹林阿司匹林是藥物預(yù)防動脈血栓形成的基石。阿司匹林通過不可逆抑制血小板環(huán)氧合酶-1(COX-1)因而抑制血栓素生成。每日≥75mg的劑量長期用藥可達(dá)到上述效果。相對于抗血小板的效果，阿司匹林高劑量應(yīng)用增加胃腸的副作用。權(quán)衡風(fēng)險與獲益比例，75–150mg/d為阿司匹林的最佳劑量。7.2.1.2P2Y12受體拮抗劑P2Y12受體拮抗劑，包括thienopyridines，作為血小板二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12拮抗劑，抑制血小板聚集。支持thienopyridines在穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)用的主要試驗是氯吡格雷與阿司匹林在缺血事件的比較研究(CAPRIE)，該研究顯示在陳舊性心梗、腦血栓或外周血管性疾病(PVD)三類患者中在預(yù)防心血管事件方面氯吡格雷較阿司匹林更能獲益（安全性也較好）。在外周血管性疾病亞組中與氯吡格雷對照的阿司匹林劑量(325mg/d)也許不是最安全的劑量。因而氯吡格雷應(yīng)被歸于二線藥物治療，尤其是阿司匹林抵抗的心血管疾病患者。與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛是新型的P2Y12受體拮抗劑，具有更強(qiáng)的血小板抑制功能。普拉格雷和替格瑞洛較氯吡格雷在急性冠脈綜合征患者均更能降低事件的發(fā)生，但沒有這些藥物在穩(wěn)定型冠心病患者臨床方面的研究。在不穩(wěn)定心絞痛或非ST段抬高型心肌梗死穩(wěn)定后，沒有資料支持強(qiáng)化血小板抑制治療的有益效果。7.2.1.3雙聯(lián)抗血小板藥物治療阿司匹林和thienopyridine的雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括急性期后病情穩(wěn)定者，或已行PCI的穩(wěn)定型冠心病患者。然而，氯吡格雷在高動脈粥樣硬化風(fēng)險及穩(wěn)定性缺血、治療及預(yù)防的研究(CHARISMA)中，雙聯(lián)抗血小板藥物治療在穩(wěn)定型血管疾病或動脈粥樣硬化風(fēng)險事件中患者并無明顯獲益，盡管文獻(xiàn)報道在動脈粥樣硬化性疾病，尤其在有心肌梗死病史的冠脈疾病患者中明顯獲益。雙聯(lián)抗血小板藥物治療近期應(yīng)用蛋白酶活性受體-1(PAR-1)拮抗劑檢測。治療觀察的終點—心血管病死亡、心肌梗死或中風(fēng)，除標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療外加用vorapaxar可明顯降低穩(wěn)定型動脈粥樣硬化病人上述事件的發(fā)生，尤其在有心肌梗死病史組病人獲益更加明顯。然而，該治療增加了中重度出血包括顱內(nèi)出血的風(fēng)險?？傊ㄟ^上述分析，聯(lián)合抗血小板藥物治療對缺血高風(fēng)險的患者可能有益，但不推薦系統(tǒng)地應(yīng)用于穩(wěn)定型冠心病患者。7.2.1.4抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物治療的反應(yīng)變化較大，近期提出的用功能和/或基因研究分析指導(dǎo)治療引起了極大的興趣。阿司匹林和/或氯吡格雷對血小板治療的高反應(yīng)性與多種因素有關(guān)，包括無并發(fā)癥、加速的血小板循環(huán)、藥物相互作用，病人的特點（如年齡、性別，糖尿病等）和單個多態(tài)核苷酸[關(guān)于氯吡格雷的細(xì)胞色素P4502C19(CYP2C19*2),ATP-結(jié)合試劑盒亞家族B成員-1(ABCB1)]。遺傳變異性對抗血小板藥物的影響，尤其是氯吡格雷，在不穩(wěn)定型心絞痛和擇期PCI病人已經(jīng)確定，但不包括穩(wěn)定型冠心病患者。然而，目前不推薦穩(wěn)定型冠心病人行基因檢測。不推薦穩(wěn)定型冠心病人PCI術(shù)后常規(guī)檢測血小板功能（見第8章）。7.2.2降脂藥物（見前述調(diào)脂治療）冠心病人被認(rèn)為具有極高的風(fēng)險應(yīng)該服用他汀類藥物治療，對脂質(zhì)代謝障礙的治療與ESC/歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會指南相一致。治療的目標(biāo)是LDL-C＜1.8mmol/L，如果目標(biāo)水平不能達(dá)到應(yīng)下降＞50%。7.2.3腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑在心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭等亞組病人中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑降低總的死亡率，包括心力衰竭、單發(fā)的血管疾病史，或高風(fēng)險的糖尿病。因此，應(yīng)用ACE抑制劑治療穩(wěn)定型冠心病人是合適的，尤其是合并有高血壓、LVEF≤40%、糖尿病或慢性腎臟疾病，除非有禁忌證。然而，并非所有的臨床研究都證實ACE抑制劑降低總的死亡率，如合并有動脈粥樣硬化的心血管病死亡率、非致命性心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和左室功能有保護(hù)的病人。在合并有高血壓的穩(wěn)定型冠心病患者，優(yōu)先選擇聯(lián)合應(yīng)用ACE抑制劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑如培哚普利/氨氯地平（ASCOT試驗）及苯那普利普利/氨氯地平在聯(lián)合治療避免心血管事件的ACCOM-PLISH試驗。相反，ACE抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合用藥不能增加獲益，而增加更多不利事件的發(fā)生。因此，ARB可以作為穩(wěn)定型冠心病患者不能耐受ACE抑制劑治療時的一種選擇。然而，沒有臨床研究結(jié)果顯示ARB在穩(wěn)定型冠心病治療中的有益作用。推薦心肌梗死后無嚴(yán)重腎功能不全或高血鉀的患者在已經(jīng)接受治療劑量的ACE抑制劑和β-受體阻滯劑基礎(chǔ)上，LVEF≤40%，合并有糖尿病或心力衰竭的患者加用螺內(nèi)酯或依普利酮等醛固酮拮抗劑。7.3其他藥物7.3.1鎮(zhèn)痛藥選擇性的環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑和傳統(tǒng)的非選擇性的非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)的使用在近來關(guān)節(jié)炎和腫瘤預(yù)防的臨床實驗中增加心血管事件的風(fēng)險，不推薦應(yīng)用。心血管疾病風(fēng)險高的患者止痛，尤其是短期需要時，推薦使用最低有效劑量開始的撲熱息痛或阿司匹林。如果減輕疼痛需要應(yīng)用NSAIDs，這些藥物使用時應(yīng)該從最低有效劑量開始并且應(yīng)用最短的時間。有動脈粥樣硬化性血管疾病，尤其是穩(wěn)定型冠心病，因其他原因需應(yīng)用NSAIDs治療時，應(yīng)同時加用低劑量的阿司匹林確保有效的血小板抑制作用。7.4策略圖4概述了穩(wěn)定型冠心病人的醫(yī)療管理措施。該策略應(yīng)依據(jù)患者并存的疾病、禁忌證、個人的意愿及藥物的費(fèi)用等作相應(yīng)的調(diào)整。此治療措施包括至少一種減輕心絞痛藥物加上改善預(yù)后的藥物，也包括舌下含化硝酸甘油緩解胸痛治療。β-受體阻滯劑或鈣拮抗劑與加用短效的硝酸酯類藥物應(yīng)作為一線的治療控制心率和癥狀。如果癥狀不能控制，轉(zhuǎn)向另一種選擇（CCB或β-受體阻滯劑）或聯(lián)合應(yīng)用β-受體阻滯劑與一種二氫吡啶類鈣拮抗劑是明智的。不推薦減慢心率的鈣拮抗劑與β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)癥狀不能滿意控制時，其他的抗心絞痛藥物可作為二線治療應(yīng)用。對β-受體阻滯劑及鈣拮抗劑均不能耐受或有禁忌證的患者二線藥物可作為一線治療使用?？寡“逅幬锖退☆愃幬飸?yīng)用可最佳地預(yù)防事件的發(fā)生。在所選擇的病人中應(yīng)考慮應(yīng)用ACE抑制劑或ARBs治療。7.5特殊種類SCAD的治療7.5.1微血管病性心絞痛所有發(fā)作微血管病性心絞痛的患者應(yīng)使冠狀動脈危險因素得到最理想的控制。因發(fā)