三藥物代謝動(dòng)力學(xué)

三藥物代謝動(dòng)力學(xué)第1頁(yè)/共53頁(yè)藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)……drug’s轉(zhuǎn)運(yùn)分布(distribution)……drug’s轉(zhuǎn)運(yùn)代謝(metabolism)……drug’s轉(zhuǎn)化排泄(excretion)……drug’s轉(zhuǎn)運(yùn)ADME系統(tǒng)……全部和膜的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)第2頁(yè)/共53頁(yè)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜的結(jié)構(gòu)？通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式？特點(diǎn)？第3頁(yè)/共53頁(yè)特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制分為脂溶擴(kuò)散和膜孔擴(kuò)散兩種。一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）第4頁(yè)/共53頁(yè)1、脂溶擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素：①膜兩側(cè)濃度差②藥物脂溶性高低③藥物的解離度

第5頁(yè)/共53頁(yè)體液pH對(duì)弱酸弱堿類藥物脂溶擴(kuò)散的影響弱酸性藥物：HA=H++A-

10PH-Pka=[A-]/[HA]=[解離型]/[非解離型]弱堿性藥物：BH+=H++B

10Pka-PH=[BH+]/[B]=[解離型]/[非解離型]pKa：即藥物在50％解離時(shí)的溶液pH值。各藥物的pKa值是一定的。pH和pKa算術(shù)差的變化，就會(huì)導(dǎo)致解離與非解離藥物濃度差的指數(shù)變化，因此pH的微小變化將顯著的影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)。第6頁(yè)/共53頁(yè)舉例：某藥pKa=3.4按10PH-Pka=[A-]/[HA]=[解離型]/[非解離型]

胃液 血液 堿性尿液pH 1.4 7.4 8.4A- 0.01 10000 100000 HA 1 1 1 第7頁(yè)/共53頁(yè)結(jié)論：酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在堿側(cè)。堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時(shí)，主要分布在酸側(cè)。臨床意義：了解藥物的吸收情況及中毒藥物解救。弱酸性藥物苯巴比妥中毒解救時(shí)，為什么要服用碳酸氫鈉？第8頁(yè)/共53頁(yè)2、膜孔擴(kuò)散（濾過或水溶擴(kuò)散）：水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸粘膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素、乙醇等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過第9頁(yè)/共53頁(yè)（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指逆濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)（它可使藥物在體內(nèi)聚集于某一器官或組織）

特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)第10頁(yè)/共53頁(yè)

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。競(jìng)爭(zhēng)性抑制:依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒（二）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）

易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。第11頁(yè)/共53頁(yè)另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。第12頁(yè)/共53頁(yè)概念藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。多數(shù)藥物以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收靜脈注射或點(diǎn)滴不存在吸收相藥物吸收的速度影響顯效時(shí)間的快慢藥物吸收的程度影響產(chǎn)生作用強(qiáng)弱第二節(jié)吸收第13頁(yè)/共53頁(yè)影響吸收的主要因素：

藥物的理化性質(zhì)：脂溶性分子量解離度

給藥途徑

(較重要的影響因素)第14頁(yè)/共53頁(yè)消化道給藥口服舌下直腸（灌腸）非消化道給藥給藥途徑：第15頁(yè)/共53頁(yè)1.口服給藥方便有效，依從性好吸收緩慢不完全在胃腸道內(nèi)容易被破壞的，對(duì)胃腸道刺激大的，首過消除較多的藥物不適合口服給藥昏迷及嬰兒等不能口服的患者不適用。第16頁(yè)/共53頁(yè)藥物從胃腸道吸收后經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物在肝臟會(huì)被肝藥酶所代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物的量相對(duì)減少，此過程稱為首關(guān)消除或首關(guān)效應(yīng)。

1.口服給藥首過消除（首關(guān)效應(yīng)）吸收途徑：腸道內(nèi)吸收-通過毛細(xì)血管-肝門靜脈-體循環(huán)。第17頁(yè)/共53頁(yè)2.舌下給藥舌下(硝酸甘油)首關(guān)消除？第18頁(yè)/共53頁(yè)3.直腸給藥直腸（灌腸）給藥(水合氯醛)首關(guān)消除？第19頁(yè)/共53頁(yè)給藥方式有無首關(guān)消除上消化道刺激是否常用口服給藥有、明顯有常用舌下給藥無無不常用直腸給藥有、輕無不常用第20頁(yè)/共53頁(yè)注射給藥?kù)o脈內(nèi)intravenous(IV)

肌內(nèi)intramuscular(IM)

皮下subcutaneous(SC)吸入給藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)局部用藥：皮膚、眼等非消化道給藥途徑第21頁(yè)/共53頁(yè)概念：藥物吸收后從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)全身各個(gè)組織器官的過程。影響因素：藥物與血漿蛋白的結(jié)合率體內(nèi)屏障體液pH器官的血流量藥物與組織的親和力第三節(jié)分布第22頁(yè)/共53頁(yè)一、與血漿蛋白結(jié)合率

第23頁(yè)/共53頁(yè)影響血漿蛋白結(jié)合率的因素：①某些疾病低蛋白血癥、肝硬化、腎臟疾患，此時(shí)血漿蛋白生成減少或丟失增加，使游離型藥物濃度增高。②新生兒、嬰兒。藥物相互競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如雙香豆素及保泰松時(shí)。研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。第24頁(yè)/共53頁(yè)二、機(jī)體特殊屏障1.血腦屏障（BBB）：毛細(xì)血管內(nèi)皮間的緊密連接、星形膠質(zhì)細(xì)胞。延髓催吐化學(xué)感受區(qū)

血-腦脊液屏下丘腦

障薄弱易受藥物影響，藥物的不良反應(yīng)（惡心、嘔吐）與此有關(guān)特點(diǎn)：脂溶性高的藥物易通過。炎癥可改變通透性

第25頁(yè)/共53頁(yè)胎盤屏障---形同虛設(shè)：概念：由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的屏障。特點(diǎn)：通透性與一般生物膜無明顯的差別，幾乎所有藥物均可通過，無屏障而言。意義：凡對(duì)胎兒有影響的藥物，孕婦應(yīng)禁用或慎用。第26頁(yè)/共53頁(yè)體液的pH和藥物的解離度

細(xì)胞內(nèi)液PH=7.0

正常生理狀態(tài)細(xì)胞外液PH=7.4

血漿PH=7.4

弱酸性藥物C外>C內(nèi)

弱堿性藥物C內(nèi)>C外

器官血流量(肝、腎、腦、肺)-再分布（硫噴妥鈉）藥物與組織的親和力Q：臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施：碳酸氫鈉堿化血液、尿液？其他影響分布的主要因素：第27頁(yè)/共53頁(yè)概念：又稱生物轉(zhuǎn)化，藥物作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體要?jiǎng)訂T各種機(jī)制使藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的處理過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。代謝部位：肝臟（最重要）、胃腸道、肺臟、皮膚、腎臟等器官代謝反應(yīng)：I相：氧化、還原、水解反應(yīng)II相：結(jié)合反應(yīng)（葡萄糖醛酸，乙?；Y(jié)合，甘氨酸，谷胱甘肽等）第四節(jié)代謝（生物轉(zhuǎn)化）第28頁(yè)/共53頁(yè)藥物第一相反應(yīng)第二相反應(yīng)氧化還原和/或水解結(jié)合反應(yīng)一些藥物直接進(jìn)入第二相反應(yīng)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的藥物通常將失去藥理活性，極性大大增強(qiáng)經(jīng)過第一相反應(yīng)，藥物可產(chǎn)生活化產(chǎn)物或大多數(shù)被滅活，代謝過程第29頁(yè)/共53頁(yè)藥物代謝的酶系專一性酶：AChE,MAO等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶，細(xì)胞色素P450）肝藥酶的特點(diǎn)：選擇性低，特異性不強(qiáng)有飽和現(xiàn)象個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制第30頁(yè)/共53頁(yè)肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝微粒體酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物（苯巴比妥，保泰松，利福平等）酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性降低或合成減慢的藥物（氯霉素等）臨床意義：影響自身代謝藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時(shí)，有時(shí)臨床用酶誘導(dǎo)劑治療第31頁(yè)/共53頁(yè)概念：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程.排泄途徑：經(jīng)腎、膽汁、呼吸道、乳汁、汗腺等。第五節(jié)排泄第32頁(yè)/共53頁(yè)腎臟RenalSystem腎小球?yàn)V過(游離型藥物)腎小管分泌(近曲小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分泌藥物，丙磺舒、青霉素競(jìng)爭(zhēng)抑制)腎小管重吸收(遠(yuǎn)曲小管被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))第33頁(yè)/共53頁(yè)尿液pH對(duì)藥物排泄的影響

在酸性尿液中弱堿性藥物易被消除弱酸性藥物易被重吸收在堿性尿液中弱酸性藥物易被消除弱堿性藥物易被重吸收腎臟疾病/清除率降低/少尿或無尿?qū)⒂绊懰幬锱判沟哪芰?，需要調(diào)整劑量第34頁(yè)/共53頁(yè)（2）膽汁排泄：某些藥物經(jīng)膽汁排入十二指腸后，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞被重吸收，這種現(xiàn)象稱為肝腸循環(huán)。肝腸循環(huán)的意義：經(jīng)膽汁排泄量較大的原形藥物，腸肝循環(huán)可使藥物反復(fù)被利用，延長(zhǎng)藥物的半衰期和作用持續(xù)時(shí)間，加強(qiáng)了藥物的作用在某些藥物中毒時(shí)，中斷腸肝循環(huán)可促進(jìn)藥物排泄，為解毒措施之一(強(qiáng)心苷中毒口服考來烯胺)第35頁(yè)/共53頁(yè)乳汁弱堿性藥物在乳汁內(nèi)的濃度比血漿內(nèi)高eg嗎啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、淚腺第36頁(yè)/共53頁(yè)一、時(shí)-量關(guān)系

：指血漿藥物濃度隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律。以時(shí)間為橫坐標(biāo)、血藥濃度為縱坐標(biāo)，得到反映血漿中藥物濃度動(dòng)態(tài)變化的曲線，為血藥濃度-時(shí)間曲線，即時(shí)量曲線。

時(shí)量曲線的意義：反映了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律：上升相（上升支）：表示以吸收為主的體內(nèi)過程；下降相（上降支）：表示以分布、代謝、排泄為主的體內(nèi)過程。反映藥物起效快慢，作用的強(qiáng)度（峰濃度高或低），以及維持時(shí)間的長(zhǎng)短。第六節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本概念和參數(shù)第37頁(yè)/共53頁(yè)二、藥物消除動(dòng)力學(xué)研究藥物從血漿中消除的規(guī)律，即研究藥物的分布、代謝、排泄過程的規(guī)律。兩種消除類型：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)第38頁(yè)/共53頁(yè)恒比消除（一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定比例消除公式為：(1)公式中Ｃ的指數(shù)為1，因此稱此速率類型為一級(jí)速率或一級(jí)動(dòng)力學(xué)第39頁(yè)/共53頁(yè)一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度一次方成正比（恒比消除）C-t圖為指數(shù)衰減曲線，lgC-t圖為直線同一藥物t1/2恒定，與劑量無關(guān)（t1/2=0.693/k),增加劑量不能延長(zhǎng)藥物作用的維持時(shí)間大多數(shù)藥物按此消除第40頁(yè)/共53頁(yè)恒量消除（零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除）單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物按恒定的量消除。公式為：∵＝１∴

因其C的指數(shù)為零，所以稱為零級(jí)速率或零級(jí)動(dòng)力學(xué)。第41頁(yè)/共53頁(yè)零級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度無關(guān)（恒量消除）C-t圖為直線，lgC-t圖為指數(shù)衰減曲線t1/2與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度有關(guān)，并與之成正比（t1/2=C0/2k0),t1/2隨C下降而縮短（劑量依賴半衰期）發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過高時(shí)第42頁(yè)/共53頁(yè)三、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)

（一）時(shí)量曲線下面積（AUC）是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量。（二）生物利用度（F）

是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。即F=（A/D）X100%。絕對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度第43頁(yè)/共53頁(yè)第44頁(yè)/共53頁(yè)意義：其本身不代表真正的容積，只反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度，無直接的生理學(xué)意義。（三）表觀分布容積（Vd）

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，即Vd=A（mg）/C（mg/L）Vd越小，說明藥物與血漿蛋白的親和力越高；Vd越大，說明藥物與組織蛋白的親和力越高第45頁(yè)/共53頁(yè)

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義第46頁(yè)/共53頁(yè)（四）清除率（clearance，Cl）單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算公式：CL=D/AUC第47頁(yè)/共53頁(yè)血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。按一級(jí)動(dòng)