藥物代謝動力學

藥物代謝動力學主講人:XXX目錄01.藥物的跨膜轉運02.藥物的體內過程03.藥動學基本知識及其重要參數教學目標掌握藥物的體內過程及其影響因素；掌握藥物半衰期及生物利用度等藥動學參數的概念及意義。熟悉藥物消除動力學過程及連續(xù)多次給藥時血藥濃度的變化規(guī)律。了解藥物的轉運方式。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

一、藥物的跨膜轉運01藥理學的研究內容和任務藥動學（pharmacokinetics）是研究機體對藥物處置過程的科學。即研究藥物在體內的吸收、分布、代謝及排泄過程和血藥濃度隨時間變化規(guī)律的科學。藥代動力學下山轉運膜孔擴散（一）被動轉運順濃度差或電化學差（如藥物濃度梯度）轉運藥物；不需要消耗能量1.濾過水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸黏膜上皮細胞及其它大多數細胞膜孔道，僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量>100者即不能通過。脂溶擴散，脂溶性藥物可溶于脂質通過細胞膜。影響簡單擴散的因素：(1)膜兩側的濃度差濃度差越大，轉運速度越快，當兩側濃度差為零時，簡單擴散就停止。(2)藥物的脂溶性由于細胞膜是液態(tài)脂質結構，脂溶性大的藥物就容易通過膜。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY2.簡單擴散影響藥物的脂溶性，所以簡單擴散受藥物的解離度的影響。藥物的解離程度大多數藥物是弱電解質pKa藥物多數以非解離的分子態(tài)（脂溶性高）和解離的離子態(tài)（脂溶性低）二種型態(tài)混合存在。pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY藥物在與其自身酸堿性相反的環(huán)境中,解離度大,極性高,脂溶性低,不易跨膜;藥物總是以分子狀態(tài)轉運，以離子狀態(tài)在作用部位顯效。酸酸堿堿易吸收，酸堿堿酸易排泄藥物在與其自身酸堿性相同的環(huán)境中,解離度低,極性小,脂溶性大,易跨膜。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY3.易化擴散

需要載體（通透酶，離子通道）不需要能量順電化學差轉運教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY0102逆電化學差（如藥物濃度梯度）轉運藥物,需要消耗能量;需要載體:許多細胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（載體），控制體內一些重要的內源性生理物質和藥物進出細胞。特點：①選擇性；②飽和性；③競爭性。（二）主動轉運（activetransport）

二、藥物的體內過程02

14體內藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)absorption（1）消化道吸收（一）吸收順濃度差或電化學差（如藥物濃度梯度）轉運藥物；不需要消耗能量1.藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程大多數藥物在胃腸道內以簡單擴散方式通過胃腸道粘膜被吸收?？诜?peros)小腸粘膜舌下(sublingual)口腔粘膜直腸(perrectum)直腸粘膜（2）注射部位的吸收靜脈注射(intravenousinjection,iv)靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)肌內注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)（3）呼吸道吸收小分子脂溶性、揮發(fā)性的液體或氣體藥物經吸入后，可從鼻黏膜、支氣管或肺泡吸收。例如吸入性全麻藥，異丙腎上腺素氣霧劑用于治療支氣管哮喘。（4）皮膚吸收經皮給藥可達到局部或全身療效例如：硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油貼皮劑教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY0102單擊此處添加圖片說明文本不同給藥途徑，藥物的吸收差異吸收速度：吸入﹥肌注﹥皮注﹥舌下及直腸﹥口服﹥粘膜﹥皮膚吸收程度：吸入/肌注/皮注/舌下及直腸﹥口服﹥皮膚首關消除(firstpasselimination)：口服藥物在胃腸道吸收后，經肝門靜脈進入體循環(huán)，某些藥物在通過腸粘膜及肝臟時，部分藥物受到滅活代謝，使進入體循環(huán)的有效藥量明顯減少。意義:調整劑量或改變給藥途徑,注射或舌下及直腸給藥可避免。2.影響因素

（1）給藥途徑

010203123（2）藥物的理化性質分子愈小,脂溶性愈大,則越容易被吸收。（3）藥物的劑型不同劑型、給藥途徑不同，藥物的吸收速度不同。

（4）吸收環(huán)境①局部吸收面積②血液循環(huán)情況③局部環(huán)境PH值④胃腸功能狀態(tài)

藥物從血液循環(huán)到達機體各個部位和組織的過程。藥物的分布多數是不均勻的，同時又是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，即隨著藥物吸收與排泄不斷地變化。藥物作用強度基本取決于藥物在作用部位的濃度。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY（二）分布（distribution）特點（5）競爭置換(1)可逆性(2)暫時失去活性(4)飽和性(3)不能通過細胞膜1.血漿蛋白結合率大多數藥物在血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結合而形成結合型藥物，與游離型藥物同時存在于血液中，以一定的結合百分率達到平衡。212342．器官血流量：決定分布速率;有些藥物有再分布現象。3．藥物與組織親合力：決定分布的多少;有些藥物與某些組織細胞成分具有特殊的親和力，如碘主要集中在甲狀腺。4．體液的pH和藥物的理化性質：改變血液等體液的pH可影響藥物的解離度，從而改變弱酸性和弱堿性藥物的細胞內外分布。大分子及脂溶性低的藥物難以通過血腦屏障到達腦內，僅脂溶性高、分子量較小的藥物可以穿透；但是腦內炎癥時血腦屏障通透性增高。（1）血腦屏障（2）胎盤屏障（3）血眼屏障對藥物轉運并無屏障作用。孕婦用藥應當謹慎。全身給藥時藥物不能在眼內達到有效濃度，采取局部滴眼或眼周邊給藥可提高眼內有效濃度。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY5．體內屏障標題標題藥物在體內發(fā)生化學結構和生物活性的改變，又稱為生物轉化(biotransformation)。（三）代謝大多數藥物：失活少部分藥物：活化或毒性增加活性：可的松(無活性)氫化可的松(有活性)；毒性：非那西丁對氨基苯乙醚(毒性)。1．藥物代謝的作用教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

2．藥物代謝部位：肝臟是最主要的藥物代謝器官，腸、腎、肺、血漿等。3．藥物代謝步驟I相（第一步驟）：氧化，還原，水解。II相（第二步驟）：結合。在I相代謝產物（或藥物原形）上結合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成極性高、水溶性大的產物，再經由腎臟排出。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY特異性酶非特異性酶(1)專一性酶特定的化學結構基團(2)非專一性酶肝臟微粒體混合功能氧化酶系,簡稱肝藥酶;細胞色素P450單氧化酶系:細胞色素P450（CYP450)參與內源性物質和外源性物質的代謝.4.藥物代謝酶系01單擊此處添加圖片說明文本02單擊此處添加圖片說明文本(1)酶誘導某些藥物增強藥物代謝酶活性或增加肝藥酶的生成，如巴比妥類、利福平、苯妥英鈉、卡馬西平等。有些藥物還可增強酶活性而加快自身代謝，稱為自身誘導。(2)酶抑制某些藥物減弱藥物代謝酶活性或減少肝藥酶的生成，如氯霉素、保泰松、胺碘酮、西咪替丁、異煙肼等。5．藥物代謝酶的誘導與抑制藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官或分泌器官，從體內排出到體外的轉運過程。大多數藥物經腎臟，部分藥物經由膽道。某些藥亦可從呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。（四）排泄(excretion)(1)(2)(3)■(3)腎小管重吸收影響因素(1)腎功能(2)尿液PH值■(1)腎小球濾過■(2)近曲小管分泌以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內。1.腎臟排泄膽汁排泄肝腸循環(huán)：一些藥物從肝臟經膽道排泄進入腸道，可以重新吸收回到肝臟。2腸道排泄經腸黏膜分泌而排泄是某些藥物排泄的主要途徑.3其他途徑排泄肺、乳汁、唾液等。4教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY

二、藥動學的基本概念03藥物經過生物轉化或排泄，血藥濃度逐漸減少的過程稱之為消除(elimination)。體內藥物消除過程的規(guī)律可用以下微分公式表示：dC/dt=kCnn=1：一級消除動力學n=0：零級消除動力學1.一級消除動力學體內藥物在單位時間內以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血漿對數濃度-時間曲線（logC-t曲線）為直線。大多數藥物在治療劑量給藥時，按照一級動力學規(guī)律消除。2.零級消除動力學體內藥物在單位時間內在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。當血藥濃度過高(即體內藥量過多)時，已經超過機體的消除能力，機體只能按照最大消除能力在單位時間內以恒定的量消除。3.非線性動力學一些藥物（如苯妥英、水楊酸、乙醇等）表現為混合動力學，即在低濃度或小劑量時，按一級動力學規(guī)律消除；達到一定高濃度或大劑量時，按零級動力學規(guī)律消除。教學培訓課件HEALTHSCHOOLOFNUCLEARINDUSTEY恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過程中，血藥濃度會逐漸增高，當給藥速度大于消除速度時稱為藥物蓄積4.藥物蓄積一級動力學消除的藥物的t1/2t1/2是常數（恒定的數值）(2)零級動力學消除的藥物的t1/2零級動力學消除的藥物血漿半衰期和血漿初始濃度成正比，即劑量越大，t1/2越長。t1/2不是常數（隨劑量而改變）(二）消除半衰期（halflife,t1/2）一般指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間35（1)(2)(3)確定給藥間隔時間估計消除速度（5t1/2）估計達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間（4～5t1/2）

一級動力學消除的藥物，t1/2的意義為：機體消除器官在單位時間內清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內有多少容積（mL或L）血漿中的藥物被機體清除。若CL表示血漿藥物清除率(plasmaclearance)，ke表示消除速率常數，則CL=keVd可分為肝清除率和腎清除率等；反映肝、腎功能狀態(tài)。(三）清除率（clearance,CL）非血管給藥時,給予一定劑量藥物后，實際進入血液循環(huán)內的藥量占所給總藥量的百分率。F=A/D×100%A是進入血液循環(huán)的藥物量D是給藥總量,常用血管內給藥所得藥時曲線下面積(AUC)表示（四）生物利用度（bioavailability）(三）.多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度一級動力學消除的藥物，以相等劑量和間隔連續(xù)多次給藥，經過一定時間后(約5個半衰期)，血藥濃度會穩(wěn)定在一定范圍內呈鋸齒形水平波動，稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steady-stateconcentration