帕金森病和運動障礙疾病

功能性腦病以神經系統(tǒng)的運動、感覺、自主以及心理等功能障礙為主要特征，并且可以通過藥物、手術、生物等手段，獲得功能重建、調制或修復的一組疾病。當前1頁，總共85頁。運動障礙病的定義錐體外系疾?。篍xtrapyramidaldiseases由于腦基底節(jié)或黑質結構功能紊亂導致的以隨意運動調節(jié)功能障礙為特征的一組疾病運動障礙疾?。篗ovementDisorders發(fā)生于意識清醒病人的隨意運動調節(jié)功能障礙為特征的一組疾病當前2頁，總共85頁。運動障礙疾病的特點通常與基底節(jié)或多巴胺神經遞質傳導功能紊亂有關；臨床上導致運動調節(jié)功能障礙，而非運動能力本身；故肌力、感覺和小腦一般不受影響；臨床上主要表現(xiàn)為：肌張力降低-運動過多所致的異常不自主運動和肌張力增高-運動減少所致的運動貧乏兩大類；所有不自主運動受病人精神狀態(tài)影響，緊張時加重，睡眠時消失。當前3頁，總共85頁。不自主運動的類型：運動障礙或異動癥（dyskinesia）震顫（tremor)舞蹈征(chorea)肌張力障礙(dystonia)抽動癥（Tic）投擲癥（Ballism）手足徐動癥(athetosis)當前4頁，總共85頁。當前5頁，總共85頁。不自主運動的類型：運動障礙或易動癥（Dyskinesia）可指任何類型的不自主運動障礙。但通常指較復雜的舞蹈樣、手足徐動癥或肌張力障礙常發(fā)生于長期使用抗精神病藥后發(fā)生的遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia，TD)或長期使用左旋多巴后當前6頁，總共85頁。當前7頁，總共85頁。舞蹈征（chorea）在希臘文中指跳舞；表現(xiàn)為快速、不規(guī)則的、主要影響肢體遠端的不自主運動。常伴有肌張力低。多見于小舞蹈病、Huntington病、肝豆狀核變性等病。當前8頁，總共85頁。舞蹈樣動作常為雙側性。以面部最明顯；肢體表現(xiàn)為一種極快的不規(guī)則無目的的不自主運動，上肢各關節(jié)交替伸直、屈曲、內收等動作，下肢步態(tài)顛簸、行走搖晃、易跌倒；軀干表現(xiàn)為脊柱不停的彎、伸或扭轉;以上均在情緒緊張時加重，安靜時減輕，睡眠時消失。當前9頁，總共85頁。當前10頁，總共85頁。當前11頁，總共85頁。當前12頁，總共85頁。當前13頁，總共85頁。肌張力障礙(dystonia)指主動肌與拮抗肌收縮不協(xié)調或過度收縮引起的以肌緊張異常動作和異常姿勢為特征相關運動障礙性疾?。阂罁?jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性；依據(jù)肌張力障礙的發(fā)生部位，可分為局限性、節(jié)段性、偏身性和全身性。

常見于：扭轉痙攣(torsionspasm)、痙攣性斜頸(spasmodictorticollis)、Meige綜合征

、書寫痙攣（writer’scramp）等。當前14頁，總共85頁。當前15頁，總共85頁。抽動癥（Tic）

指重復發(fā)生在同一組肌肉群的快速運動，發(fā)生的時間不規(guī)則。常在急于運動后發(fā)生，可以自己短時間（30-60秒）控制。抽動穢語綜合征或Tourette綜合征：由表情肌、頸肌或上肢肌肉迅速、反復、不規(guī)則抽動起病，表現(xiàn)為擠眼、撅嘴、皺眉、搖頭、仰頸、提肩等；約有30％～40％的患孩因口喉部肌肉抽搐而發(fā)出重復性暴發(fā)性無意義的單調怪聲。當前16頁，總共85頁。其他不自主運動的類型：投擲癥（Ballism）：一種以肢體近端大幅度運動為特征的舞蹈樣動作?？梢娪谀X卒中或丘腦底核毀損后。手足徐動癥(athetosis)或稱指痙癥：指以肢體遠端為主的緩慢、彎曲、蠕動樣不自主運動；需與扭轉痙攣鑒別。前者不自主運動主要位于肢體遠端，后者主要侵犯頸肌、軀干肌及四肢的近端肌，以軀干為軸的扭轉或螺旋樣運動是其特征。

當前17頁，總共85頁。ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)MonographbyJamesParkinson1817JamesParkinson當前18頁，總共85頁。ArvidCarlsson2000NobelPrizeinMedicineandPhysiology

Inthelate1950sAdministeredreserpinetolaboratoryanimalsReserpinecausedbradykinesia

LevodopareversedbradykinesiaSpeculatedthatdopaminedeficiencycausedPD.當前19頁，總共85頁。帕金森病的流行病學發(fā)病率全世界：5-24/105(美國:20.5/105)隨年齡增長而增高患病率全世界：57-371/105(美加300/105)未診斷率：35%-42%北京、上海和西安調查：65歲2.1%，約40~70%未診斷發(fā)病年齡平均62.4歲30歲前少見;40歲前4-10%當前20頁，總共85頁。PD的病因不清;與老化有關但不是單純的acceleratedaging遺傳常染色體顯性（或隱性）遺傳性家族性

陽性家族史、雙胞胎研究環(huán)境大部分病例為散發(fā)性,支持環(huán)境因素的作用遺傳與環(huán)境的相互作用？當前21頁，總共85頁。與家族性PD相關的基因和位點已克隆;5AD;4AR;1LOSPDPINK1當前22頁，總共85頁?？赡軐е屡两鹕C合征的毒素MPTP一氧化碳中毒金屬錳氰化物農藥、殺蟲劑當前23頁，總共85頁。EtiologyofParkinson’sDiseaseDegenerationofthesubstantianigra(withLewybodies?)Parkinson’sdiseasePARK-1

(a-Synuclein)PARK-2(Parkin)mitochondrial

dysfuction?oxidativestress?geneticsusceptibilies

Debrisoquinhydroxylase?PARK-5(UbiquitinCterminalhydrolaseL1)Toxins?(MPTP,Rotenone)Neuroinflammation?InfectionPARK-4

(3xa-Synuclein)PARK-7(DJ1)當前24頁，總共85頁。帕金森病的病理生化改變黑質和藍斑核含黑色素的多巴胺神經元大量喪失（50－70％）以及膠質細胞增生。路易氏（Lewy）小體：胞槳內園形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白。紋狀體多巴胺含量顯著減少（80－99％）。該生化異常與臨床癥狀的嚴重程度成正比。進行性多巴胺神經元變性和死亡。當前25頁，總共85頁。帕金森病病理改變當前26頁，總共85頁。Whatfeaturehaveyouobserved?Asymmetriclesions當前27頁，總共85頁。臨床前期神經細胞進行性變性死亡可能至少存在2-5年PET和SPECT可能有助于早期診斷神經保護性治療的理論基礎當前28頁，總共85頁。當前29頁，總共85頁。帕金森病的臨床特點靜止性震顫運動遲緩肌張力增高姿勢平衡障礙當前30頁，總共85頁。帕金森震顫多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。靜止性震顫，4～6次/秒。多為不對稱性。情緒激動或精神緊張時加劇，睡眠中可完全消失。當前31頁，總共85頁。當前32頁，總共85頁。當前33頁，總共85頁。原發(fā)性震顫的鑒別特點原發(fā)性震顫帕金森病震顫雙側、肢體或頭身、姿勢性、動作性加重、進展慢單側、肢體、靜止性、進展快肌張力正常增高運動遲緩無有治療不用、或用心得安等左旋多巴等預后好差當前34頁，總共85頁。運動遲緩指病人有（1）運動起動困難和（2）動作執(zhí)行困難，是病人最常見和較特殊的表現(xiàn)。早期以肢體遠端受累對左旋多巴治療反應好當前35頁，總共85頁。運動遲緩的具體表現(xiàn)一般性表現(xiàn)：動作啟動困難自主動作變慢、幅度變小重復動作易疲勞做序列性動作困難不能同時做多個動作僵住特殊表現(xiàn)：解系鞋帶、扣紐扣難“小寫癥”“面具臉”手擺動減少流涎言語減少，語音低沉、單調。當前36頁，總共85頁。當前37頁，總共85頁。當前38頁，總共85頁。肌強直初期患者感到患肢運動不靈活，有僵硬或緊張的感覺，出現(xiàn)動作困難。對側肢體的自主運動可誘導出肌張力的增高?！般U管樣強直”、“齒輪樣強直”。當前39頁，總共85頁。姿勢平衡障礙慌張步態(tài)病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或向后倒。后拉試驗提示疾病已進入中晚期當前40頁，總共85頁。Posturalinstability當前41頁，總共85頁。其他植物神經功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或減少。小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等精神癥狀。當前42頁，總共85頁。定義帕金森病綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群。帕金森?。翰∫虿幻鞯呐两鹕【C合征。繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕【C合征，如腦炎或MPTP引起的。帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕【C合征和其它癥狀的一組神經變性疾病。當前43頁，總共85頁。帕金森病綜合征分類（1）原發(fā)性帕金森病(Primary)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結構性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動脈硬化）當前44頁，總共85頁。帕金森病綜合征分類（2）帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plussyndrome)進行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematrophy，MSA）紋狀體黑質變性（Striatonigraldegeneration，SND）Shy-Drager綜合征（SDS）橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellaratrophy，OPCA）皮層基底節(jié)變性（Corticobasaldegeneration,CBD）彌散型露易小體?。―iffuseLewybodydisease,LBD）當前45頁，總共85頁。提示帕金森疊加綜合征的癥狀和體征無靜止性震顫左旋多巴治療效果差小腦和植物神經功能障礙眼球共視運動障礙神經行為功能障礙當前46頁，總共85頁。神經系統(tǒng)檢查簡短的認知功能檢查眼共視運動障礙；皮層感覺檢查震顫：區(qū)別類型運動遲緩：對指試驗，輪替試驗，踏地試驗等肌張力：類型其它：共濟失調，體位性低血壓當前47頁，總共85頁。帕金森病的臨床診斷標準存在至少兩個下列主征：靜止性震顫、運動遲緩、齒輪樣肌強直和姿勢性反射障礙；但至少要包括頭兩項其中之一。沒有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因：如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。沒有下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。AsymmetricsymptomsandresponsetoL-dopaDefinitivediagnosiscanonlybemadebyautopsy

當前48頁，總共85頁。帕金森病疾病臨床分期Hoehn-Yahr疾病分期評分I期：單側受影響II期：雙側受影響但無姿勢平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進行一定活動V期：病人生活完全不能自理，必須臥床當前49頁，總共85頁。ClinicalStage當前50頁，總共85頁。基底神經節(jié)Parentetal1993當前51頁，總共85頁。當前52頁，總共85頁。正常大腦運動皮層蒼白球外側核/黑質網狀帶蒼白球內側核丘腦底核丘腦黑質致密帶腦干脊髓+-+----+++紋狀體

D2D1+當前53頁，總共85頁。帕金森大腦運動皮層蒼白球外側核/黑質網狀帶蒼白球內側核丘腦底核丘腦黑質致密帶腦干脊髓+-+----+++紋狀體

D2D1+當前54頁，總共85頁。舞蹈病大腦運動皮層蒼白球外側核/黑質網狀帶蒼白球內側核丘腦底核丘腦黑質致密帶腦干脊髓+-+----+++紋狀體

D2D1+當前55頁，總共85頁。PD治療原則改善病人運動協(xié)調功能----康復增加神經遞質傳遞功能-----對癥治療阻斷神經細胞的變性和死亡----治愈當前56頁，總共85頁。帕金森病治療方法藥物治療抗膽堿能藥物促多巴胺釋放藥物左旋多巴類制劑多巴胺受體激動劑B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI）兒茶酚胺氧位甲基轉移酶抑制劑（COMTI）腦保護劑外科治療毀損術（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術（DBS）干細胞治療基因治療當前57頁，總共85頁。多巴胺的合成和代謝DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴制劑L-DOPAVMT單胺氧化酶抑制劑PargylineDeprenylSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑當前58頁，總共85頁。一、多巴胺受體激動劑作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。機制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。當前59頁，總共85頁。帕金森病對癥治療：多巴胺受體激動劑嗅隱停協(xié)良行泰舒達藥物劑量作用受體7.5-20mg/dD2+，D1ˉD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+當前60頁，總共85頁。二、單胺氧化酶B抑制劑

作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠洷Ｗo作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,兩次／日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。當前61頁，總共85頁。三、左旋多巴制劑左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。作用：對各期病人均有效。但一般主張在病人出現(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效。機制：補沖外源性多巴胺前體

藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=帕金寧

當前62頁，總共85頁。左旋多巴制劑劑型劑型：普通劑型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg芐絲肼復方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴控釋劑：息寧200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴彌散型制劑或水劑100mg左旋多巴+25mg芐絲肼當前63頁，總共85頁。左旋多巴制劑治療原則治療原則：以小劑量緩慢開始，劑量應個體化（病人需求和生活質量），求長效，而不求全效。一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以達到能維持一般生活質量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時服用當前64頁，總共85頁。四、兒茶酚甲基轉移酶（COMT）抑制劑作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內多巴胺明顯增加；適用癥：出現(xiàn)劑末效應或“開-關”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan)；100~200mg副作用：肝臟損害當前65頁，總共85頁。五、其它對癥治療：抗膽堿能藥物1867年Ordenstein首先使用作用：只對以震顫為主的早期病人有效機制：乙酰膽堿抑制劑藥物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對６５歲以上和有認知障礙者不用。當前66頁，總共85頁。五、其它對癥治療：金鋼烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的運動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。機制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。藥物：金鋼烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時不用。忌急撤藥。當前67頁，總共85頁。治療PD藥物的分類DopaminergicagentsLevodopa美多巴、泰舒達Dopamineagonists協(xié)良行、COMTinhibitors恩托卡朋MAO-Binhibitors司吉寧OthersAnticholinergics安坦Amantadine金剛烷胺當前68頁，總共85頁。L-dopa的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程5年劑未現(xiàn)象開關現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.47當前69頁，總共85頁。當前70頁，總共85頁。左旋多巴治療并發(fā)癥發(fā)生機理疾病早期疾病晚期當前71頁，總共85頁。左旋多巴療效減退的階段性StageI:感覺不到每次劑量之間的差別StageII:感覺中午藥效減退StageIII:睡眠后癥狀改善效果消失，早晨動作不能及足肌張力不全StageIV:開始較常出現(xiàn)劑未現(xiàn)象，“開”時間逐漸縮短StageV:頻繁出現(xiàn)劑未現(xiàn)象、突然出現(xiàn)的開-關現(xiàn)象當前72頁，總共85頁。劑未現(xiàn)象長期使用左旋多巴制劑后出現(xiàn)的有規(guī)律的、可預測的藥物療效減退以運動波動為最常見調整方法:改換息寧,or增加美多芭次數(shù)減少美多芭,增加恩托卡朋或激動劑當前73頁，總共85頁。癥狀波動—原因外周原因:胃排空速度減慢飲食中蛋白太多血中半衰期縮短中樞原因:對多巴胺受體脈沖