抗凝藥物治療的評(píng)估與監(jiān)測(cè)

抗凝藥物治療的評(píng)估與監(jiān)測(cè)王旭鋒當(dāng)前1頁，總共42頁。哪些病人治療涉及抗凝？房顫ACS腦梗塞DICVTE:DVT、PTECRRT血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)技術(shù)圍手術(shù)期抗凝藥物的調(diào)整……當(dāng)前2頁，總共42頁。重癥患者治療的新模式“監(jiān)測(cè)---治療---監(jiān)測(cè)---治療”滴定性的目標(biāo)性治療通過連續(xù)性的監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)性，不斷調(diào)整治療方案，以達(dá)到治療目標(biāo)當(dāng)前3頁，總共42頁?？鼓哪繕?biāo)性治療評(píng)估：需不需要抗凝治療？有無禁忌癥？抗凝治療的實(shí)施應(yīng)用時(shí)機(jī)選擇藥物及劑量監(jiān)測(cè)治療效果：臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有無治療并發(fā)癥調(diào)整治療：動(dòng)態(tài)連續(xù)治療目標(biāo)WhoWhen:timingWhichWhatdoseHow?危重病人抗凝治療評(píng)估與實(shí)施當(dāng)前4頁，總共42頁。內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428當(dāng)前5頁，總共42頁。血小板無法修復(fù)大損傷血小板體積小，凝聚速度慢血小板聚集早期是牢固的，之后變得疏松不穩(wěn)定血小板為凝血因子提供反應(yīng)平臺(tái)初步止血繼發(fā)凝血當(dāng)前6頁，總共42頁?？鼓幍姆N類間接凝血酶和間接Xa因子抑制劑：普通肝素與抗凝血酶結(jié)合低分子肝素，磺達(dá)肝葵鈉直接凝血酶和直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班水蛭素、比伐盧定阿加曲班（諾保思泰）維生素K抑制劑華法林當(dāng)前7頁，總共42頁。肝素起效快，抗凝作用強(qiáng)需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)主要副作用：出血（約5-20%）肝素誘發(fā)血小板減少綜合癥（HIT）（約5-10%）監(jiān)測(cè)指標(biāo)激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）:延長(zhǎng)1.5~2.5倍活化凝血時(shí)間（ACT）：在體外循環(huán)中360-450’抗凝血酶（AT：A）BPC當(dāng)前8頁，總共42頁。根據(jù)APTT結(jié)果調(diào)整靜脈肝素劑量的方法最初24h每4-6h測(cè)定，達(dá)到穩(wěn)定水平后，每天測(cè)定過量可用魚精蛋白中和當(dāng)前9頁，總共42頁。低分子肝素（LMWH）按體重給藥一般不需要檢測(cè)APTT和調(diào)整劑量過度肥胖孕婦出血風(fēng)險(xiǎn)高腎功能不全（Ccr＜30ml/min)

用量大5~7天內(nèi)無需監(jiān)測(cè)BPC檢測(cè)血漿抗Xa因子活性(0.5-1.5U/ml)當(dāng)前10頁，總共42頁?？诜鼓齽┤A法林需要長(zhǎng)期抗凝治療患者的最常用藥物，包括VTE的預(yù)防、房顫血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等血漿凝血酶原時(shí)間（PT）：正常對(duì)照的1.5~2.5倍國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）：2.0~3.0達(dá)到治療水平前，每日測(cè)定INR；其后2周每周監(jiān)測(cè)2～3次，若行長(zhǎng)期治療，約每4周測(cè)定INR作用能被vitk1拮抗

當(dāng)前11頁，總共42頁。直接凝血酶抑制劑（DTI）不但滅活血液中游離狀態(tài)的凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白結(jié)合了的凝血酶。

不與血漿蛋白結(jié)合，血漿蛋白的種類、濃度不影響他的活性，抗凝效果不會(huì)因患者的不同發(fā)生變化，對(duì)凝血功能監(jiān)測(cè)要求不高不會(huì)引起血小板減少是目前治療HIT的首選藥物當(dāng)前12頁，總共42頁。幾種抗凝劑特性比較

肝素LMWH阿加曲班水蛭素

抑制凝血酶間接間接直接直接分子量約12000500509700結(jié)合速度快慢快慢結(jié)合方式不可逆不可逆可逆不可逆作用強(qiáng)度+++＋++++劑量反應(yīng)曲線很快緩慢緩慢緩慢半衰期受量影響110分15-30分?抑制栓中凝血酶00+++±抗栓作用+++++++++出血傾向++++++++血栓與止血學(xué)2007當(dāng)前13頁，總共42頁。DVT及PTE的抗凝治療當(dāng)前14頁，總共42頁。DVT預(yù)防靜脈血液瘀滯靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷血液高凝狀態(tài)

高齡、既往DVT病史或DVT家族史、惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、膿毒癥、急性生理和慢性健康評(píng)分?Ⅱ（APACHE?Ⅱ）>12分、手術(shù)（尤其急診手術(shù)）、轉(zhuǎn)入ICU前住院時(shí)間長(zhǎng)、制動(dòng)、機(jī)械通氣、留置中心靜脈（尤其股靜脈）導(dǎo)管、血液凈化治療、使用肌松和鎮(zhèn)靜藥物、應(yīng)用縮血管藥物、輸注血小板和血栓預(yù)防失敗

強(qiáng)調(diào)預(yù)防！一般預(yù)防機(jī)械預(yù)防藥物預(yù)防當(dāng)前15頁，總共42頁。DVT預(yù)防對(duì)于存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的ICU病人，應(yīng)采用機(jī)械方法預(yù)防DVT（推薦級(jí)別：1B）一旦高出血風(fēng)險(xiǎn)降低，應(yīng)開始藥物預(yù)防或聯(lián)合機(jī)械預(yù)防方法（推薦級(jí)別：1C）對(duì)于存在中度DVT風(fēng)險(xiǎn)并除外高出血風(fēng)險(xiǎn)的ICU病人，應(yīng)采用LMWH或UFH預(yù)防（推薦級(jí)別：1A

）對(duì)于存在DVT高風(fēng)險(xiǎn)的ICU病人，宜采用LMWH預(yù)防（推薦級(jí)別：2B）在應(yīng)用UFH的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計(jì)數(shù)下降>50%時(shí)，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH。如果必須應(yīng)用抗凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿加曲班華法林是是DVT長(zhǎng)期抗凝治療的主要藥物，不用于ICU病人急性期DVT的預(yù)防。

ICU病人深靜脈血栓形成預(yù)防指南-2009當(dāng)前16頁，總共42頁。DVT預(yù)防CriticallyIllPatientsIncriticallyillpatients,wesuggestagainstroutineultrasoundscreeningforDVT(Grade2C).Forcriticallyillpatients,wesuggestusingLMWHorLDUHthromboprophylaxisovernoprophylaxis(Grade2C).Forcriticallyillpatientswhoarebleeding,orareathighriskformajorbleeding,wesuggestmechanicalthromboprophylaxiswithGCS(Grade2C)orIPC(Grade2C)untilthebleedingriskdecreases,ratherthannomechanicalthromboprophylaxis.Whenbleedingriskdecreases,wesuggestthatpharmacologicthromboprophylaxisbesubstitutedformechanicalthromboprophylaxis(Grade2C).當(dāng)前17頁，總共42頁。DVT抗凝治療抗凝治療是最基本的治療手段適應(yīng)證：（1）臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查一旦懷疑VTE，應(yīng)立即使用肝素抗凝治療，而不能待確定診斷（2）已確診的靜脈血栓形成禁忌證：嚴(yán)重出血素質(zhì)、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性高血壓、兩周內(nèi)曾行大手術(shù)尤其顱內(nèi)或眼科手術(shù)、近2～3個(gè)月曾發(fā)生腦出血及高度過敏的人起始應(yīng)用UFH或LMWH，序貫華法林3～6個(gè)月，并須根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)節(jié)華法林的劑量當(dāng)前18頁，總共42頁。DVT抗凝治療

抗凝治療的療程對(duì)有癥狀的小腿DVT，療程6～12周左右由于術(shù)后或某些內(nèi)科疾病，導(dǎo)致的下肢近端DVT，在危險(xiǎn)因素去除后再繼續(xù)抗凝3～6個(gè)月沒有明確原因的（特發(fā)性）DVT，療程需6個(gè)月或更長(zhǎng)復(fù)發(fā)性DVT，或危險(xiǎn)因素持續(xù)存在如惡性腫瘤、易栓癥、抗心磷脂酶抗體綜合征或Ⅴ因子缺乏、慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓、深靜脈血栓后綜合征、下腔靜脈濾器置放后均應(yīng)終身抗凝當(dāng)前19頁，總共42頁。PTE的治療流程溶栓期間勿同時(shí)抗凝。溶栓治療結(jié)束后，監(jiān)測(cè)APTT，當(dāng)其低于正常值2倍，應(yīng)重新開始規(guī)范抗凝治療確診PTE抗凝禁忌無抗凝禁忌抗凝治療是否血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定液體治療、升壓溶栓禁忌考慮外科手術(shù)無溶栓禁忌溶栓治療心臟超聲顯示右心功能不全下腔靜脈濾器抗凝治療安全時(shí)，予抗凝并考慮解除濾器是否考慮當(dāng)前20頁，總共42頁。PTE的抗凝治療適應(yīng)證：不伴肺動(dòng)脈高壓及血流動(dòng)力學(xué)障礙的急性PTE和非近端肢體DVT，對(duì)于臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查高度疑診PTE而尚無確診者，或已經(jīng)確診DVT但尚未治療者，如無抗凝治療禁忌證，均應(yīng)立即開始抗凝治療，同時(shí)進(jìn)行下一步的確診檢查禁忌證：活動(dòng)性岀血、凝血機(jī)制障礙、血小板減少、嚴(yán)重的未控制的高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全及近期手術(shù)史、妊娠頭3個(gè)月以及產(chǎn)前6周、亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、心包滲出、動(dòng)脈瘤當(dāng)確診有急性PTE時(shí)，上述情況大多數(shù)屬于相對(duì)禁忌證當(dāng)前21頁，總共42頁。VTE肝素抗凝劑量當(dāng)前22頁，總共42頁。DIC的抗凝治療當(dāng)前23頁，總共42頁。DIC來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致器官衰竭對(duì)凝血的影響是從高凝開始，持續(xù)的高凝造成凝血物質(zhì)耗竭，發(fā)生血液低凝被稱作“消耗性凝血病”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：凝血因子減少：BPC、Fig、出凝血時(shí)間繼發(fā)纖溶：FDP、D二聚體、3P實(shí)驗(yàn)當(dāng)前24頁，總共42頁。DIC的治療去除病因及誘因---最根本有效的治療抗凝治療---阻斷病理過程補(bǔ)充被消耗的凝血物質(zhì)：血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原DIC時(shí)存在纖溶亢進(jìn)的證據(jù)，但不主張進(jìn)行抗纖溶的治療，因?yàn)榕c大量產(chǎn)生的纖維蛋白血栓相比，患者的纖溶能力實(shí)際上不足臟器功能支持評(píng)估實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)并調(diào)整治療方案當(dāng)前25頁，總共42頁。DIC抗凝治療原則：早期應(yīng)用，療程足肝素仍是首選近年主張低劑量：成人6000-12000U/d，約300-600U/h，連續(xù)靜滴，直至DIC完全控制常規(guī)檢測(cè)APTT，維持其在正常對(duì)照倍每8h復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評(píng)估療效并調(diào)整治療方案DICresultsin

microvascularthrombosis,hypoperfusion,andsubsequentmultipleorganfailureanddeath

當(dāng)前26頁，總共42頁。彌散性血管內(nèi)凝血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2012年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組2011SISET意大利彌散性血管內(nèi)凝血診斷和治療指南

意大利血瘀血栓學(xué)會(huì)(SISET,ItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis)2009BCSH彌散性血管內(nèi)凝血的診斷和治療指南英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BCSH,BritishCommitteeforStandardsinHaematology)2009日本彌散性血管內(nèi)凝血治療專家共識(shí)

2001ISTH科學(xué)與標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)通信：對(duì)彌散性血管內(nèi)凝血的定義、臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分系統(tǒng)的意見

國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(ISTH,InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis)當(dāng)前27頁，總共42頁。ISTH評(píng)分當(dāng)前28頁，總共42頁。當(dāng)前29頁，總共42頁。DIC抗凝治療在血栓形成為主要矛盾的DIC患者，如動(dòng)脈或靜脈血栓形成，末端缺血所致的暴發(fā)性紫癜或皮膚血管梗死等應(yīng)使用治療劑量肝素在血栓與出血危險(xiǎn)共存的患者，應(yīng)連續(xù)輸注UFH10U/kg.h在重癥或無出血的DIC患者，推薦使用預(yù)防劑量的UFH或LMWH，以預(yù)防靜脈血栓形成當(dāng)前30頁，總共42頁。Diagnosisandtreatmentofdisseminatedintravascularcoagulation:GuidelinesoftheItalianSocietyforHaemostasisandThrombosis(SISET)InpatientswithDICwedonotsuggesttheuseofunfractionatedheparin(UFH)exceptforthromboembolicprophylaxisinpatientsathighriskwhodonothaveactivebleeding(gradeD)InpatientswithDICwedonotsuggesttheuseoflow-molecularweightheparin(LMWH)exceptforthromboembolicprophylaxisinpatientsathighriskwhodonothaveactivebleeding(gradeD)DIC抗凝治療當(dāng)前31頁，總共42頁。DIC抗凝治療DIC的抗凝治療應(yīng)在處理基礎(chǔ)疾病的前提下，與凝血因子補(bǔ)充同步進(jìn)行臨床上常用的抗凝藥物為肝素，主要包括普通肝素和低分子量肝素，一般連用3～5d。適應(yīng)證：DIC早期(高凝期)血小板及凝血因子呈進(jìn)行性下降，微血管栓塞表現(xiàn)(如器官功能衰竭)明顯者消耗性低凝期但病因短期內(nèi)不能去除者，在補(bǔ)充凝血因子情況下使用除外原發(fā)病因素，頑固性休克不能糾正者禁忌證：手術(shù)后或損傷創(chuàng)面未經(jīng)良好止血者近期有嚴(yán)重的活動(dòng)性出血蛇毒所致DIC嚴(yán)重凝血因子缺乏及明顯纖溶亢進(jìn)者當(dāng)前32頁，總共42頁。DIC抗凝出血血栓形成小劑量肝素（5-10U/kg.h）高凝當(dāng)前33頁，總共42頁。CRRT的抗凝當(dāng)前34頁，總共42頁。CRRT抗凝策略

評(píng)估無出血風(fēng)險(xiǎn)有出血風(fēng)險(xiǎn)高出血風(fēng)險(xiǎn)

策略監(jiān)測(cè)全身抗凝：肝素/低分子肝素局部抗凝肝素/魚精蛋白枸櫞酸/鈣劑無抗凝當(dāng)前35頁，總共42頁。全身抗凝普通肝素

CVVH:負(fù)荷劑量1000～3000IU靜注，維持劑量5～15IU/kg.h

血液灌流：負(fù)荷劑量3000～6000IU靜注，維持劑量10～20IU/kg.h

每4～6h監(jiān)測(cè)APTT，據(jù)此調(diào)整普通肝素用量一般將APTT維持在正常值的2倍左右低分子肝素首次5～25IU/kg，持續(xù)靜脈維持量5～10IU/kg.h，有條件檢測(cè)抗Xa活性，需維持在當(dāng)前36頁，總共42頁。局部抗凝普通肝素法在濾器前持續(xù)輸注普通肝素，并在濾器后以1mg魚精蛋白比100～130U普通肝素的比例持續(xù)輸注魚精蛋白中和肝素，并根據(jù)ACT監(jiān)測(cè)調(diào)整用量檸檬酸鹽法一般采用檸檬酸三鈉溶液，以40～60mmol/h濾器前輸入，同時(shí)在濾器后補(bǔ)充氯化鈣或葡萄糖酸鈣溶液，根據(jù)濾器后血液的離子鈣濃度監(jiān)測(cè)決定鈣溶液用量，將濾器后離子鈣濃度保持在0.3～0.4mmol/L，血清離子鈣維持于0.9～1.2mm