ASCOBC靶向治療新進展

ASCOBC靶向治療新進展第1頁/共69頁乳腺癌治療及研究的熱門分子靶點Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K拉帕替尼依維莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesis帕妥珠單抗PTENVEGFR貝伐單抗(撤市)VEGFpppppppp曲妥珠單抗CyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFRT-DM1

第2頁/共69頁CONTENT抗Her-2靶向治療臨床研究進展PI3K-Akt-mTor信號通路抑制劑臨床研究進展CDK4/6抑制劑的臨床研究進展PARP抑制劑的臨床研究進展VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展第3頁/共69頁CALGB40601：紫杉醇和曲妥珠單抗±拉帕替尼

新輔助治療HER2+乳腺癌III期研究臨床及轉化研究結果wT=紫杉醇q1w，H=曲妥珠單抗，L=拉帕替尼CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.臨床II-III期HER2+RwT+H+Lx16周wT+Hx16周wT+Lx16周手術建議：密集劑量AC→Hx34周組織學研究組織學研究除T4外主要終點：驗證THL方案的乳腺pCR率是否比TH方案高20%次要終點：乳腺+腋窩pCR，毒性，RFS，OS，biomarker研究

第4頁/共69頁CALGB40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL(n=116)(n=118)(n=62)THLvs.TH:P=0.12THvs.TL:P=0.12pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.第5頁/共69頁CALGB40601：HR狀態(tài)與乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.第6頁/共69頁CALGB40601：HR狀態(tài)與乳腺/腋窩pCR70%60%50%40%30%0%52%THLTHTL總體(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173)HR-(n=123)THLTHTLTHLTHTL42%38%29%66%51%30%pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.第7頁/共69頁CALGB40601與其他研究比較：乳腺pCRN化療HER2Rx持續(xù)時間pCRC40601117wPH1646%118wPHL56%NeoSPHERE107DH1229%107DHP46%*107無HP17%B-41176AC-wPH1653%165AC-wPHL62%NeoALTTO149wPH1830%152wPHL(化療12例)51%**統(tǒng)計顯著性AC=多柔比星/環(huán)磷酰胺；wP=紫杉醇q1w，D=多西他賽；H=曲妥珠單抗，L=拉帕替尼，P=帕妥珠單抗CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.第8頁/共69頁CALGB40601：不同治療組不同固有亞型的pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.100%80%60%40%20%0%50%THL(6)TH(4)Basal-like(n=11)25%89%THL(19)TH(15)HER2-E(n=52)80%TH(18)56%40%THL(20)TH(25)LumA(n=51)32%35%THL(17)TH(12)LumB(n=35)25%pCR第9頁/共69頁C40601研究結論在16周TH的基礎上增加拉帕替尼沒有達到預設顯著提高pCR的主要終點HR陰性人群的pCR率高于HR陽性人群對乳腺癌固有亞型進行的探索性分析顯示：HER2陽性乳腺癌在分子學上存在異質性不同固有亞型對抗HER2藥物的敏感程度不同，HER2富集型的pCR率最高CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.第10頁/共69頁HERA：8年長期隨訪評估曲妥珠治療相關心臟事件HERA試驗(HERceptinAdjuvant)，是一個由由國際乳腺組織(BIG)實施進行的國際性多中心隨機開放對照臨床試驗，比較HER2陽性早期乳腺癌患者在接受標準輔助/新輔助化療或以上兩種方法聯(lián)合治療后，使用曲妥珠單抗治療1和2年與觀察組的效果有效性結果表明，化療后輔助曲妥珠單抗治療1年與觀察組相比，在DFS及OS終點指標均有獲益安全性數(shù)據(jù)表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治療的主要不良事件，大部分事件似乎可逆缺乏曲妥珠單抗輔助治療對心臟功能長期影響的評價數(shù)據(jù)DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.背景:第11頁/共69頁HERA：8年長期隨訪評估曲妥珠治療相關心臟事件小結1年(n=1682)2年(n=1673)觀察(n=1744)心臟事件導致曲妥珠治療中止5.2%9.4%心臟事件相關死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)嚴重充血性心力衰竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)確診的LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)嚴重CHF恢復371.4%中位至CHF恢復時間9.7m確認LVEF降低的恢復381.2%87.5%中位至確認LVEF降低恢復時間6.3m8.3m1.美國紐約心臟病學會分級(NYHA)III或IV級；2.LVEF至少<50%，且較基線射血分數(shù)至少下降10%，重復評估確診3.連續(xù)兩次評估LVEF>50%；*觀察組心臟事件僅記錄了選擇性交叉至曲妥珠單抗組前報告的心臟事件 DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.第12頁/共69頁HERA：不同組別的任何累積心臟事件發(fā)生概率036721080.000.050.100.15時間(月)概率觀察(n=1744)曲妥珠單抗1年(n=1682)曲妥珠單抗2年(n=1673)DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.第13頁/共69頁HERA：研究結論中位隨訪8年的長期評估結果顯示放化療后給予曲妥珠單抗治療后的心臟事件發(fā)生概率相對較低曲妥珠單抗治療后患者的大多數(shù)心臟事件可逆對于心臟功能儲備良好的患者，只要符合用藥指證，應盡可能讓患者接受曲妥珠單抗輔助治療在曲妥珠單抗治療期間，應監(jiān)測心臟功能DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.第14頁/共69頁HER2+乳腺癌完成常規(guī)(新)輔助抗HER2治療后

曲妥珠單抗再治療的療效評估背景：抗HER2的靶向治療已經(jīng)顯著改變了HER2+乳腺癌患者的預后曲妥珠單抗是HER2+

EBC和MBC的標準治療曲妥珠單抗的抗HER2再治療是復發(fā)/轉移性乳腺癌的治療選擇，但在日常臨床實踐中再次給予曲妥珠單抗的數(shù)據(jù)很有限本研究的主要目的是評估既往已經(jīng)接受過(新)輔助抗HER2治療的局部復發(fā)和/或轉移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠單抗治療的療效情況HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.第15頁/共69頁研究方案初診手術治療原發(fā)腫瘤首次復發(fā)/遠處轉移的診斷隨訪曲妥珠單抗再次治療(新)輔助抗HER2治療患者入組病史隨訪記錄治療記錄詳細記錄復治直至治療中止、腫瘤進展，或最長1年記錄最多4年的每6個月的隨訪信息，包括進一步姑息治療HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.第16頁/共69頁基線特征總數(shù)TT+CTT+HTT+CT+HT總數(shù)(n)174201042624中位年齡歲(范圍)56.0(22-85)59.7(40-85)57.7(33-83)48.8(31-75)52.6(22-77)年齡>65歲(%)27.6%30.0%30.8%26.9%12.5%激素受體狀態(tài)(n)172191042524ER+和/或PR+(%)53.5%31.6%38.5%96%91.7%ER和PR陰性(%)46.5%68.4%61.5%4%8.3%HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.第17頁/共69頁研究結果中位隨訪21.3個月再次給藥后的中位PFS：10.1個月(N=141)局部復發(fā)

vs.轉移性：23.7vs.8.3個月內(nèi)臟轉移vs.無內(nèi)臟轉移：8.0

vs.10.1個月HR+vs.HR-：10.9vs.9.4個月HR+亞組的PFST單藥：8.3個月CT/HT+T：9.0個月HT+T：13.1個月CT+HT+T：17.6個月HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.T=曲妥珠單抗；CT=化療；HT=內(nèi)分泌治療第18頁/共69頁結論：研究證明在臨床實踐中，對于MBC和/或局部復發(fā)乳腺癌患者，繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療、內(nèi)分泌治療或單藥仍然有效曲妥珠單抗聯(lián)合化療(內(nèi)分泌治療)是再次治療時最常用的方案(73.6%)最常聯(lián)合的化療是：紫杉類40.6%長春瑞濱18.0%卡培他濱15.6%局部復發(fā)乳腺癌患者再次曲妥珠單抗聯(lián)合治療后的預后最好(n=33)HR+患者接受化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗時的PFS最長全組ORR達到37.4%*，僅局部晚期疾病患者的緩解率最高(45.5%)一線曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類的關鍵性研究中，近期公布的數(shù)據(jù)表明，曲妥珠單抗再治療的獲益與本研究結果相似(總體PFS10.1個月)HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.*16.1%的患者缺少療效評價數(shù)據(jù)HER2+乳腺癌完成常規(guī)(新)輔助抗HER2治療后

曲妥珠單抗再治療的療效評估第19頁/共69頁HER2+MBC的二線治療：曲妥珠單抗持續(xù)治療

還是拉帕替尼？－一項回顧性的數(shù)據(jù)研究背景：曲妥珠單抗一線治療進展后的HER2+MBC可通過繼續(xù)接受曲妥珠單抗或換用拉帕替尼來達到抑制HER2信號傳導通路的作用自2010年1月起，兩個藥物都進入了以色列國家醫(yī)保目錄，然而二線治療時持續(xù)曲妥珠單抗與換用拉帕替尼的療效孰優(yōu)孰劣尚未可知目的：對真實臨床實踐中持續(xù)曲妥珠單抗與換用拉帕替尼二線治療HER2+MBC的療效進行回顧性分析YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.第20頁/共69頁基線特征二線治療拉帕替尼(n=30)曲妥珠單抗(n=46)P值患者年齡(歲)60.83±13.1563.91±12.670.311Charlson’s合并疾病評分4.8±3.594.85±3.200.952目前IV期10(33.3%)22(47.8%)0.211全身治療輔助曲妥珠單抗10(33.3%)6(13.0%)<0.05內(nèi)分泌治療(任何疾病分期)9(30.0%)29(63.0%)<0.01YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.第21頁/共69頁OS&PFS拉帕替尼中位(95%CI)曲妥珠單抗中位(95%CI)Log-RankP未校正HR(95%CI)P值OS10.0±1.4(7.3-12.7)NR<0.012.35(1.3-4.4)<0.01PFS5.0±0.8(3.5-6.5)7.0±1.4(4.2-9.8)0.0991.5(0.9-2.5)0.1190.00.20.41.003660841080.60.8時間(月)OS曲妥珠單抗拉帕替尼HR(95%CI)=1.402(0.68-2.88);P=0.357YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.本回顧性分析中期結果提示進展后持續(xù)曲妥珠單抗或換用拉帕替尼二線治療HER2+MBC的PFS與OS無統(tǒng)計學顯著性差異，但曲妥珠單抗的生存有獲益趨勢，需要繼續(xù)隨訪第22頁/共69頁CONTENT抗Her-2靶向治療臨床研究進展PI3K-Akt-mTor信號通路抑制劑臨床研究進展CDK4/6抑制劑的臨床研究進展PARP抑制劑的臨床研究進展VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展第23頁/共69頁內(nèi)分泌耐藥乳腺癌

信號轉導通路與ER信號傳導的交叉對話Villarreal-GarzaC,etal.AnnOncol2012;23:2526-2535.乳腺癌內(nèi)分泌治療主要通過ER/PR起作用ER信號通路和其他信號傳導通路間的crosstalk是引起內(nèi)分泌治療耐藥的重要原因因此，阻斷和ER有crosstalk的信號傳導通路是解決內(nèi)分泌治療耐藥的理想方案Pi3k-Akt–mTOR是其中的一條重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生長因子生長因子受體血漿細胞膜細胞漿ER靶向基因轉錄核非核的/非基因組的核的/基因組的第24頁/共69頁氟維司群+依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的

ER+MBC的II期研究主要終點：至進展時間(TTP)次要終點：安全性緩解率生物標志物分析基線特征中位年齡(歲)54既往治療：TAM/化療/多次AI(%)81/71/23最常見的疾病部位：骨/肝/肺(%)84/62/55`MassarwehSA,etal.2013ASCOAbstract541.絕經(jīng)后ER+6個月內(nèi)AI失敗PS0-2可測量/可評估足夠的器官功能N=33*PD或毒性4周氟維司群500mgIM,d1;250mgd14,28;q28d+依維莫司10mg/d,po活檢活檢*共31例患者納入分析第25頁/共69頁MassarwehSA,etal.2013ASCOAbstract541.1.00.80.60.40.20.00510152025TTP時間(月)中位TTP=7.4個月氟維司群+依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的

ER+MBC的II期研究：TTP結論：氟維司群聯(lián)合依維莫司治療AI失敗的ER+MBC患者安全有效，期待更大樣本的研究結果第26頁/共69頁依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療EBC/MBC的研究研究期別治療分組患者特征主要結果II·既往未經(jīng)治療的絕經(jīng)后婦女新輔助治療ER+BCORREVE+LET:68.1%(95%CI:60.3-75.9)LET:59.1%(95%CI:50.7-67.5)(P=0.062)II(TAMRAD)EVE+TAMvs.TAM絕經(jīng)后婦女HR+,HER2-,mBC，既往AI治療后PDCBREVE+TAM:61%(95%CI:47.0-74.0)TAM:42%(95%CI:29.0-56.0)(P=0.045)mTTPEVE+TAM:8.6個月(95%CI:5.9-13.9)TAM:4.5個月(95%CI:3.6-8.7)(P=0.002)進展風險降低46%(HR=0.54;95%CI:0.36-0.81)EVE+TAMvs.TAM死亡風險降低55%(HR=0.45;95%CI=0.24-0.81)EVE+TAMvs.TAMIII期(BOLERO-2)EVE+EXEvs.EXE絕經(jīng)后婦女HR-,ABC，既往NSAIs,LET或ANA治療后PD中位PFS(本地和中心評價)EVE+EXE:7.8個月和11.0個月EXE:3.2個月和4.1個月(HR=0.45;95%CI:0.38-0.54;和HR=0.38;95%CI:0.31-0.48)(兩者P<0.0001)EjlertsenB,etal.2013ASCOAbstractTPS660.第27頁/共69頁依維莫司+依西美坦vs.依維莫司或卡培他濱單藥

治療HR+/HER2-ABC的II期研究：BOLERO-6募集工作起始：2013年第一季度預期研究完成時間：2015年第一季度EjlertsenB,etal.2013ASCOAbstractTPS660.EVE：依維莫司10mg/d；EXE：依西美坦25mg/d；卡培他濱：1,250mg/m2,bid×14d,q3w關鍵的次要終點：PFS(EVE+EXEvs.卡培他濱)其他次要終點：OSORR臨床獲益率安全性生活質量患者對治療的滿意度研究設計：多中心、開放性、隨機、3組、II期研究EVE+EXEHR+/HER2-絕經(jīng)后ABCECOGPS≤2阿那曲唑或來曲唑進展N=300PD分層因素：存在內(nèi)臟疾病EVE卡培他濱R主要終點：PFS*(EVE+EXEvs.EVE)*基于RECIST1.1第28頁/共69頁BOLERO-4：依維莫司聯(lián)合來曲唑

治療ER+/HER2-MBC的多中心開放II期研究簽署知情同意書患者符合所有入組標準，排除標準中的患者不得入組依維莫司(10mg/天po)+來曲唑(2.5mg/天po)依維莫司(10mg/天po)+依西美坦(25mg/天po)治療直至PD、發(fā)生不可耐受毒性、或退出知情同意PFS (一線&二線)CBRORROS安全性疾病進展篩查入組一線治療二線治療隨訪/生存口炎管理%評價口腔炎患者0.5mg/5ml地塞米松口服液(10mLtid)SOC機構指導方針GradisharWJ,etal.2013ASCOAbstractTPS661.第29頁/共69頁BOLERO-4：研究終點主要終點：一線PFS(MBC)從接受一線治療至首次記錄到疾病進展(RECISTv1.0)或發(fā)生由于任何原因導致的死亡事件的時間(當?shù)匮芯空咴u估)次要終點：一線ORR/CBR(RECISTv1.0，當?shù)匮芯空咴u估)二線PFS從接受二線治療至首次記錄到疾病進展(RECISTv1.0)或發(fā)生由于任何原因導致的死亡事件的時間(當?shù)匮芯空咴u估)二線CBR安全性(一線與二線)OS(自一線治療至任何原因導致的死亡事件的時間)口腔炎的嚴重程度和持續(xù)時間(OSDQ)GradisharWJ,etal.2013ASCOAbstractTPS661.該研究結果將為依維莫司聯(lián)合來曲唑一線治療的有效性提供重要信息將為一線疾病進展后持續(xù)依維莫司治療的療效帶來啟示將有助于我們了解地塞米松口服灌洗劑治療口腔炎的有效性第30頁/共69頁CONTENT抗Her-2靶向治療臨床研究進展PI3K-Akt-mTor信號通路抑制劑臨床研究進展CDK4/6抑制劑的臨床研究進展PARP抑制劑的臨床研究進展VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展第31頁/共69頁TRIO-18：來曲唑PD0332991*一線治療

ER+/HER2-晚期乳腺癌的隨機II期研究結果分層因素：疾病部位(內(nèi)臟vs.骨vs.其他)無病間期(輔助治療結束至復發(fā)時間>12vs.12個月或初始為晚期疾病)主要終點：PFS統(tǒng)計學：期望得到中位PFS從9個月延長到13.5個月FinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.*細胞周期蛋白依賴型激酶(CDK)4/6抑制劑ER+,HER2-CCND1擴增和/或p16缺失乳腺癌(N=99)PD0332991125mgqd+來曲唑2.5mgqd來曲唑2.5mgqdRER+,HER2-乳腺癌(N=66)PD0332991125mgqd+來曲唑2.5mgqd來曲唑2.5mgqdR第一部分第二部分第32頁/共69頁TRIO-18：主要終點－PFS00.20.40.60.81.00481216202428PD991+來曲唑(n=84)：中位26.1個月來曲唑(n=81)：中位7.5個月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P<0.001時間(月)PFSFinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.第33頁/共69頁比較Palbociclib(PD-0332991)聯(lián)合來曲唑與

來曲唑聯(lián)合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的

絕經(jīng)后ER+/HER2-ABC的多中心隨機雙盲III期研究絕經(jīng)后婦女，年齡≥18歲局部復發(fā)或轉移性，ER+/HER2-晚期乳腺癌既往未接受針對晚期疾病的全身治療(N=450)隨機2:1分層因素：疾病部位(內(nèi)臟vs.非內(nèi)臟)無疾病間期(原發(fā)轉移，≤12個月，>12個月)既往抗腫瘤治療(內(nèi)分泌vs.無內(nèi)分泌治療)Palbociclib(125mgQD21天服藥，7天休息)+來曲唑(2.5mg/天)安慰劑(21天服藥，7天休息)+來曲唑(2.5mg/天)疾病評價每12周±7天，從隨機之日開始；重復骨掃描每24周±7天，從隨機之日開始FinRS,etal.2013ASCOAbstractTPS652.第34頁/共69頁主要終點：PFS次要終點：OS，ORR，DOR，DCR，安全性額外評估Palbociclib的藥代動力學和藥效學特點可能與治療耐藥/敏感相關的生物標志物治療對健康相關生活質量的影響(患者的感受)FinRS,etal.2013ASCOAbstractTPS652.比較Palbociclib(PD-0332991)聯(lián)合來曲唑與

來曲唑聯(lián)合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的

絕經(jīng)后ER+/HER2-ABC的多中心隨機雙盲III期研究第35頁/共69頁CONTENT抗Her-2靶向治療臨床研究進展PI3K-Akt-mTor信號通路抑制劑臨床研究進展CDK4/6抑制劑的臨床研究進展PARP抑制劑的臨床研究進展VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展第36頁/共69頁CombinationofplatinumwithPARPagentsBiparscience.第37頁/共69頁TelliML,etal.2013ASCOAbstract1003.1003：PrECOG0105－吉西他濱/卡鉑+Iniparib新輔助治療TNBC與BRCA1/2突變BCII期研究最終結果主要終點：pCR(乳腺+腋窩無殘留)主要分析包括接受6周期治療的ITT人群如果pCRD90%CI下限超過25%則認為研究成功次要終點：影像學緩解(MRI)、保乳率、安全性、療效與基因表達和基因拷貝數(shù)的相關性Iniparib是一種PARP1抑制劑新診斷I-IIIA期(T1cmMRI)TN(ER/PR5%)或BRCA1/2突變卡鉑AUC2d1,8卡培他濱1000mg/m2d1,8Iniparib5.6mg/kgd1,4,8,11q21d×6(n=80)根治性手術評估病理學緩解第38頁/共69頁1003：PrECOG0105－pCRTelliML,etal.2013ASCOAbstract1003.病理學緩解(N=80)所有患者N=80BRCA1/2野生型N=61BRCA1/2突變型N=19TN&BRCA1/2突變型N=16pCR[RCB0];n(%)29(36%)20(33%)9(47%)9(56%)90%CI27-4623-4427-6833-77RCB0/1;n(%)45(56%)31(51%)14(74%)12(75%)90%CI46-6640-6252-8952-91*1例BRCA1攜帶者為雙側TNBC并在雙側乳腺都獲得pCR結論：研究達到ITT人群中pCR36%(90%CI27%-46%)的主要終點基于本研究中非隨機的屬性，無法評估Iniparib治療的相對貢獻第39頁/共69頁SomloG,etal.2013ASCOAbstract1024.ABT-888+卡鉑治療BRCA相關BC的療效ABT-888(IVeliparib)是一種PARP1抑制劑研究人群IV期可評估/可測量疾病BCBRCA1或BRCA2突變攜帶者既往未接受鉑類治療允許入組控制良好的CNS轉移KPS70%肌酐清除率70mL/分既往存在周圍神經(jīng)毒性1級給藥方案卡鉑d1ABT-888bidd1q21d劑量水平的I期臨床獲益劑量水平(L)L1L2L3L4L5CarbAUC65555ABT-888mg50BID50BID100BID150BID200BID治療患者7(1人不合適)6366DLTs21003第40頁/共69頁ABT-888+卡鉑治療BRCA相關BC的療效SomloG,etal.2013ASCOAbstract1024.MTD定義為6例接受治療的患者中在低于產(chǎn)生2例DLT的劑量水平下出現(xiàn)<=1個DLT事件的劑量DLT(N:特異性DLT數(shù))L1－2L2－1L3－0L4－0L5－3脫水/胸腔積液/低鈉血癥G3(1)血小板減少(PLT)G4(1)G4(1)G3(1)G4(1)粒細胞減少(ANC)和PLTG4ANC與G3PLT(1)可評估毒性事件76366可評估治療療效66365前三周期減量/延遲(%)10050678367完全緩解CR部分緩解PR緩解率RR臨床獲益CB(%)1(17)3(50)4(67)4(67)1(17)3(50)4(67)5(83)0(0)1(33)1(33)3(100)1(17)3(50)4(67)6(83)1(17)2(33)3(50)3(50)周期數(shù)/TTP9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16)第41頁/共69頁1024：Veliparib+卡鉑治療BRCA相關BC的療效結論：該聯(lián)合方案的MTD為卡鉑AUC5與ABT-888150mg/dbid，取得令人鼓舞的療效全組RR：57%(16/28)可評估患者中確認的緩解：54%(14/26)盡管對血細胞減少存有顧慮，中位9個周期(1-16)的治療提示該聯(lián)合方案耐受性良好，71%的臨床獲益率提示值得進一步研究該聯(lián)合方案在比較卡鉑聯(lián)合ABT-888與ABT-888單藥前，一項評估ABT-888單藥治療BRCA1和BRCA2攜帶者的平行II期研究正在進行之中SomloG,etal.2013ASCOAbstract1024.第42頁/共69頁大型TNBC登記前瞻性評估BRCA突變186例I-III期TNBCSharmaP,etal.2013ASCOAbstract1026.總體：14.3%特征N=186診斷時中位年齡(范圍)(歲)54(24-84)診斷時絕經(jīng)狀態(tài)

絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期

絕經(jīng)后77(42%)108(58%)種族

高加索裔

非洲美裔

亞裔

其他151(81%)26(14%)2(1.1%)6(3.2%)德系猶太人

西班牙裔2(1.1%)5(2.7%)淋巴結狀態(tài)：陰性/陽性124(66%)/53(28%)分期：I/IIIII68(36%)/98(52%)/18(10%)任何BC/OC家族史：是/否112(60%)/74(40%)任何明確BC/OC家族史：是/否65(35%)/121(65%)第43頁/共69頁大型TNBC登記前瞻性評估BRCA突變SharmaP,etal.2013ASCOAbstract1026.*1例有害BRCA2突變患者診斷為TNBC時為62歲，但是之前<60歲時的診斷為ER+特征N=185有害突變患者有害突變發(fā)生率%,(95%CI)診斷時年齡(歲)≤5051-60≥6175(40%)69(37%)42(23%)1781*23%(13%-32%)12%(4%-20%)2.0%(0%-8%)任何BC/OC家族史

是否112(60%)74(40%)23320.5%(13%-29%)4.1%(0%-9%)明顯家族史

是否65(35%)121(65%)20630.8%(20%-43%)5.0%(1%-9%)滿足NCCN指南的HBOC檢測

是

否160(86%)26(14%)26017%(11%-22%)0第44頁/共69頁診斷時年齡和家族史與BRCA突變發(fā)生率的關系SharmaP,etal.2013ASCOAbstract1026.100806040203040605070200無明顯家族史有明顯家族史未對明顯家族史進行調整診斷年齡發(fā)生率(%)第45頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－研究方法Olaparib400mgbid連續(xù)給藥主要入組標準：18歲晚期/轉移性惡性實體瘤標準治療難治性確認或疑似gBRCA1/2突變腫瘤類型包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌主要終點：腫瘤緩解情況(RECISTv1.1)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.卵巢癌明確進展或復發(fā)疾病不適合接受更多含鉑治療乳腺癌既往至少3次化療失敗(不包括內(nèi)分泌治療)HR+患者既往內(nèi)分泌治療失敗HER2+患者既往曲妥珠單抗治療失敗胰腺癌晚期疾病吉西他濱治療失敗或不適合接受吉西他濱治療前列腺癌晚期疾病吉西他濱治療失敗或不適合接受吉西他濱治療次要終點：ORR、OS、緩解持續(xù)時間、DCR、安全性與耐受性患者接受Olaparib治療直至PD第46頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－研究方法KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.腫瘤類型總計(n=298)特征卵巢癌(n=193)乳腺癌(n=62)胰腺癌(n=23)前列腺癌(n=8)其他(n=12)中位年齡(范圍)，歲57(29-79)48(29-73)58(43-73)71(51-77)56(36-74)56(29-79)女性n(%)193(100)61(98.4)10(43.5)0(0)8(66.7)272(91.3)ECOG狀態(tài)，n(%)0113(58.5)32(51.6)11(47.8)1(12.5)6(50.0)163(54.7)169(35.8)27(43.5)9(39.1)4(50.0)6(50.0)115(38.6)

210(5.2)3(4.8)3(13.0)3(37.5)019(6.4)BRCA狀態(tài)，n(%)

BRCA1突變148(76.7)37(59.7)5(21.7)1(12.5)7(58.3)198(66.4)

BRCA2突變44(22.8)25(40.3)17(73.9)7(87.5)5(41.7)98(32.9)BRCA1和BRCA2突變1(0.5)01(4.3)002(0.7)中位既往針對晚期腫瘤的治療數(shù)(SD)4.7(2.5)5.9(2.5)2.0(1.7)3.7(2.7)3.2(1.6)4.6(2.6)基線時病灶可測量n（%)167(86.5)58(93.5)23(100)7(87.5)11(91.7)266(89.3)第47頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－研究結果(1)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.療效狀態(tài)腫瘤類型總計(n=298)n(%)卵巢癌(n=193)乳腺癌(n=62)胰腺癌(n=23)前列腺癌(n=8)其他(n=12)腫瘤緩解率60(31.1)8(12.9)5(21.7)4(50.0)1(8.3)78(26.2)CR6(3.1)01(4.3)007(2.3)

PR54(28)8(13)4(17)4(50)1(8.3)71(23.6)SD≥8周78(40)29(47)8(35)2(25)7(58)124(42)SD64(33)22(36)5(22)2(25)6(50)99(33)

未證實的PR12(6)7(11)3(13)01(8.3)23(8)PD41(21)23(37)9(39)2(25)3(25)78(26)RECIST進展33(17)16(26)6(26)1(13)3(25)59(20)早期死亡8(4)7(11)3(13)1(13)019(6)不可評估14(7)2(3)1(4)01(8.3)18(6)未隨訪評估12(6)2(3)1(4)0015(5)

SD<8周2(1)0001(8.3)3(1)16周DCR(%)5837.147.862.5NR-中位緩解持續(xù)(天)225204134327NR208中位至緩解出現(xiàn)(天)56.554.5113.054.5NR56.0全組ORR：29.3%(78/266)第48頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－研究結果(2)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.腫瘤類型總計突變緩解狀態(tài)卵巢癌乳腺癌胰腺癌前列腺癌其他BRCA1緩解(%)44(29.7)5(13.5)1(20.0)1(100)1(14.3)52(26.3)未緩解(%)104(70.3)32(86.5)4(80.0)06(85.7)146(73.7)BRCA2緩解(%)16(36.4)3(12.0)4(23.5)3(42.9)026(26.5)未緩解(%)28(63.6)22(88.0)13(76.5)4(57.1)5(100)72(73.5)BRCA1和BRCA2緩解(%)000000未緩解(%)1(100)01(100)002(100)第49頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－PFSKaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.00.20.40.60.81.00369121518212427卵巢癌中位PFS：7.0個月6個月PFS：54.6%乳腺癌中位PFS：3.7個月6個月PFS：29.0%胰腺癌中位PFS：4.6個月6個月PFS：36.4%前列腺癌中位PFS：7.2個月6個月PFS：62.5%時間(月)PFS第50頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－OSKaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.

Olaparib平均治療持續(xù)時間166.5天在數(shù)據(jù)截止時仍然有33例患者接受治療卵巢癌中位OS：16.6個月12個月OS：64.4%乳腺癌中位OS：11.0個月12個月OS：44.7%胰腺癌中位OS：9.8個月12個月OS：40.9%前列腺癌中位OS：18.4個月12個月OS：50.0%00.20.40.60.81.00369121518212427時間(月)OS第51頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－不良事件KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.腫瘤類型不良事件卵巢癌(n=193)乳腺癌(n=62)胰腺癌(n=23)前列腺癌(n=8)其他(n=12)總計(n=298)(%)任何≥3級任何≥3級任何≥3級任何≥3級任何≥3級任何≥3級乏力60.16.248.44.873.913.073.913.012.5059.16.4惡心61.7053.2047.8047.8037.5059.10嘔吐38.92.633.91.639.11.639.14.30037.22.3貧血32.118.725.814.539.114.539.117.462.512.532.917.4腹瀉29.01.617.71.630.41.630.4037.5027.21.3腹部疼痛30.17.38.11.630.41.630.44.30025.85.7食欲減退18.7027.4017.4017.4025.0020.80消化不良19.7014.508.708.700017.40頭痛16.6022.604.304.300016.10味覺障礙20.206.504.304.300015.80SAE30.125.830.450.0NRNR第52頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－不良事件小結總體上，119例(40%)的患者需要減量3級不良事件發(fā)生率：54.4%(162/298)92例(30.9%)3級不良事件被認為與Olaparib治療相關最常見為貧血與乏力9例患者因不良事件而死亡，其中僅1例考慮為與Olaparib治療相關Olaparib連續(xù)治療出現(xiàn)的絕大部分不良事件可管理平均治療依從性93.7%劑量調整(包括中斷和/或減量)：40.3%(120/298)減量：11.4%(34/298)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.第53頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－結論(1)在這項開放性II期研究中，Olaparib單藥(400mgbid)對既往標準治療難治性BRCA1/2突變的晚期腫瘤患者具有明顯的抗腫瘤活性在卵巢癌和乳腺癌中報告的結果與既往相關研究結果一致在前列腺癌和胰腺癌中也觀察到腫瘤緩解在該組既往接受多次標準治療的患者人群中，42%的疾病緩解率標志著額外的臨床獲益在所有腫瘤類型中都觀察到延長的緩解持續(xù)時間，支持了“直接作用于基因學定義的靶點具有活性并且與腫瘤發(fā)生的解剖學器官無關”的假設KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.第54頁/共69頁11024：Olaparib單藥治療BRCA1/2突變的

晚期腫瘤：一項開放性II期研究－結論(2)在該組既往接受過多次治療的人群中，Olaparib的毒性與既往單藥研究報告一致，只有貧血發(fā)生率略高增加的貧血發(fā)生率可能與研究人群更長的腫瘤病史、更多的既往接受化療次數(shù)、更多的醫(yī)療記錄和更多的癌癥相關合并疾病數(shù)相關在Olaparib單藥治療BRCA1/2突變腫瘤患者研究中觀察到的數(shù)據(jù)令人鼓舞，值得進一步在III期研究中予以評估KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.第55頁/共69頁CONTENT抗Her-2靶向治療臨床研究進展PI3K-Akt-mTor信號通路抑制劑臨床研究進展CDK4/6抑制劑的臨床研究進展PARP抑制劑的臨床研究進展VEGFR抗血管生成信號通路的臨床研究進展IGFR及EGFR抑制劑的臨床研究進展第56頁/共69頁氟維司群聯(lián)合凡德他尼治療僅骨轉移或以骨為主要轉移的

HR+MBC的隨機安慰劑對照II期研究：OCOGZamboney背景：氟維司群證明對他莫昔芬或AI治療進展的患者有效研究顯示在骨轉移中，VEGF參與骨質溶解凡德他尼是一種針對VEGF、EGFR和RET信號傳導的抑制劑ClemonsMJ,etal.2013ASCOAbstract574.注冊(n=133)凡德他尼n=61安慰劑n=68隨機(n=129)基線尿NTxtn=68尿NTxt下降≥30%n=37(54.4%)進展(n=58)mPFS=4.8個月死亡(n=23)12個月OS=77.8%基線尿NTxn=59尿NTxt下降≥30%n=39(66.1%)死亡(n=17)12個月OS=91.5%進展(n=53)mPFS=5.8個月NTx=N端肽第57頁/共69頁OCOGZamboney：兩組OS/PFS/ORR無顯著差異ClemonsMJ,etal.2013ASCOAbstract574.1.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036時間(月)PFS凡德他尼安慰劑P=0.93OS時間(月)凡德他尼安慰劑P=0.36兩組ORRP=0.47NTx=N端肽第58頁/共69頁OCOGZamboney：研究結論氟維司群聯(lián)合凡德他尼后未顯著改善生物標志物緩解率、PFS或OS基線骨更新標志物水平是PFS和OS的預后因素在探索性分析中，基線尿NTx是凡德他尼治療后PFS的預測因素第4周NTx變化與PFS或OS無關(既并非替代的生物標志物)ClemonsMJ,etal.2013ASCOAbstract574.NTx=N端肽第59頁/共69頁InbarMJ,etal.2013ASCOAbstract1040.1040：一線含貝伐珠單抗治療mTNBC的療效TURANDOT研究的亞組分析HER2-陰性MBC

(N=130例TNBC)既往未接受針對MBC的化療既往如曾接受(新)輔助化療或放療，需在入組隨機前≥6個月前完成BEV-PAC(BEV10mg/kgd1,15+PAC90mg/m2d1,8,15q4w)(n=63)BEV-CAP(BEV15mg/kgd1+CAP1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=67)主要終點：OS次要終點：ORRPFS安全性R第60頁/共69頁BEV-PAC(n=63)BEV-CAP(n=67)OS事件數(shù)，n(%)28(44)34(51)HR(95%CI)a1.33(0.80-2.19);P=0.2692調整的HR(95%CI)b1.17(0.69-1.98)1年OS，(%)(95%CI)78(68-88)63(51-75)PFS事件數(shù)，n(%)50(79)54(81)中位數(shù)，月9.05.6HR(95%CI)1.37(0.93-2.02);P=0.1078ORR，n(%)31(49)13(19)差異