醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)人類疾病的生化和遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)人類疾病的生化和遺傳學(xué)第1頁/共99頁本章內(nèi)容提示分子病（moleculardisease)血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）血紅蛋白類型（HbF,HbA2,HbA)及發(fā)育變化遺傳控制：類α鏈（排列、定位）類β鏈（排列、定位）異常血紅蛋白病及分子基礎(chǔ)地中海貧血：

α地貧（基因型，臨床癥狀，分子基礎(chǔ)）

β地貧（基因型，臨床癥狀，分子基礎(chǔ)）

第2頁/共99頁

分子?。∕oleculardisease）

基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子質(zhì)和量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。

1949年P(guān)aulingL對鐮狀細(xì)胞貧血病患者的血紅蛋白HbS電泳分析，推論其泳動異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而提出分子病的概念。

第3頁/共99頁

血紅蛋白病

第一節(jié)血紅蛋白概述第二節(jié)

血紅蛋白基因第三節(jié)血紅蛋白病的類型和分子基礎(chǔ)第4頁/共99頁血紅蛋白?。℉emoglobinopathy）：由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪慨惓Ｋ鸬募膊?。

是常見的遺傳病之一，從分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機(jī)理研究的均較清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因：

1）紅細(xì)胞取材方便，來源豐富

2）血紅蛋白濃度高，不需純化

3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血紅蛋白異常引起的疾病種類很多第5頁/共99頁

第一節(jié)血紅蛋白概述

----Hb的組成、結(jié)構(gòu)及類型正常Hb的組成

是一種結(jié)合蛋白：血紅素＋珠蛋白（Heme)(globin)每個Hb單體是由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素組成的。４個Hb單體→一個球形四聚體

一第6頁/共99頁血紅蛋白β鏈一級結(jié)構(gòu)：氨基酸排列順序類α鏈：（α、ζ

）

141個氨基酸類β鏈:（β、δ、γ、ε）

146個氨基酸二級結(jié)構(gòu)：肽鏈盤曲成的空間螺旋

α螺旋、β折疊片層血紅蛋白α鏈，α螺旋結(jié)構(gòu)。二血紅蛋白的結(jié)構(gòu)第7頁/共99頁

三級結(jié)構(gòu)：

整條多肽鏈的三維結(jié)構(gòu)四級結(jié)構(gòu)：四聚體二血紅蛋白的結(jié)構(gòu)第8頁/共99頁血紅蛋白的類型成人Hb：Hb

A2297～98%

Hb

A2

222～3%胎兒Hb：HbF22

（α2Gγ2α2Aγ2）胚胎Hb：HbGowerⅠ22

（

ζ2Gγ2ζ2Aγ2）

(妊娠12周內(nèi))HbGowerⅡ22

HbPortland22

三第9頁/共99頁第二節(jié)血紅蛋白基因

排列緊密，有共同起源，含有假基因

7個基因，定位于——16p13

5′-ζ2

–ψζ1-ψα2-ψα1-α2-α1-θ1-3`

7個基因，定位——11p15

5`-ψβ2-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3`-δ-β-3`珠蛋白基因特點α珠蛋白Gene簇

β珠蛋白Gene簇第10頁/共99頁珠蛋白基因簇16p13.33-p13.11第11頁/共99頁11ｐ15.5珠蛋白基因簇:第12頁/共99頁

二、Hb發(fā)育演變與遺傳控制⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（

22

）

同時或稍后合成和→HbGowerⅡ（2

2

）

HbPortland

（2

2

）⑵12周時和逐漸消失，鏈迅速增加，開始合成，HbF為主（22

）。⑶妊娠末期和出生不久，鏈迅速降低，鏈迅速增加，HbA為主（22

）。Hb發(fā)育演變第13頁/共99頁第14頁/共99頁血紅蛋白類型第15頁/共99頁三、α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)

α珠蛋白基因：

IVS1由117bp組成，位于31和32密碼子之間，

IVS2由149(1)或142bp(2)組成，位于99和100密碼子之間。β珠蛋白基因：

IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，

IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。

基因結(jié)構(gòu):

非常相似，均為3個外顯子，2個內(nèi)含子(IVS1、IVS2）第16頁/共99頁131329910014113031104105146α珠蛋白基因結(jié)構(gòu)β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)第17頁/共99頁珠蛋白基因表達(dá)

E1E2E35`——------3`

Transcription

Processing

5`-Cap------polyAAAAAmRNATranslation

第18頁/共99頁珠蛋白基因表達(dá)特點發(fā)育階段特異性

5’——3’順次表達(dá)、關(guān)閉合成場所特異性

卵黃囊、胎肝、骨髓表達(dá)數(shù)量協(xié)調(diào)性類α、類β鏈維持1：1的比例

總之，珠蛋白基因的表達(dá)具有時空特異性、精確的協(xié)調(diào)性第19頁/共99頁第三節(jié)Hb病的類型和分子基礎(chǔ)

人類珠蛋白基因的組織特異性強，僅在RBC及前體中才有大量表達(dá)。由珠蛋白基因突變引起珠蛋白質(zhì)量畸變（異常Hb?。┖蛿?shù)量畸變（地中海貧血）

所致的疾病統(tǒng)稱血紅蛋白病第20頁/共99頁血紅蛋白病分類異常Hb病：基因突變導(dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變

例如：鐮狀細(xì)胞貧血地中海貧血：基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常如α、β地貧第21頁/共99頁異常血紅蛋白病由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。主要類型：（1）鐮狀細(xì)胞?。?）不穩(wěn)定血紅蛋白?。?）血紅蛋白M?。?）氧親和力改變的血紅蛋白病第22頁/共99頁一、鐮狀細(xì)胞病

遺傳方式：AR

形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長棒狀聚合物，使細(xì)胞鐮變,變形能力低引起血粘度增高，導(dǎo)致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀。HbSHbS

鐮狀細(xì)胞病

HbAHbS

鐮形細(xì)胞性狀

HbAHbA

正常人第23頁/共99頁鐮狀細(xì)胞病第24頁/共99頁臨床癥狀：血管阻塞的繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（腹痛、關(guān)節(jié)痛）,腦血管意外急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血

患者多在成年以前死亡

診斷：①血涂片亞硫酸鈉“鐮變試驗”陽性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶S

A

第25頁/共99頁第26頁/共99頁AD（不完全顯性）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90余種。分子機(jī)制：肽鏈上與血紅素緊密結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，損傷了肽鏈的立體結(jié)構(gòu)，使其與血紅素的結(jié)合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白,易氧化在紅細(xì)胞內(nèi)聚集沉淀，形成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力降低，通過微循環(huán)時容易被脾竇滯留破壞，從而導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血。代表疾?。篐bBristol

形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大二、不穩(wěn)定血紅蛋白病第27頁/共99頁三、血紅蛋白病M?。ㄟz傳性高鐵血紅蛋白病）

形成原因：

肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響Hb正常帶氧功能

臨床表現(xiàn)：

紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多

遺傳方式：AD第28頁/共99頁四、氧親和力改變的血紅蛋白病

形成原因：

由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運輸氧功能改變。

臨床表現(xiàn)：

紅細(xì)胞增多癥和紫紺第29頁/共99頁異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)

——珠蛋白基因突變

主要類型：（1）單個堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子的缺失和插入（4）融合基因第30頁/共99頁一）單個堿基的替代（占90%）

1、錯義突變

是由于單個核苷酸的改變導(dǎo)致由特定三聯(lián)體密碼子編碼的氨基酸的改變。

例：HbS第31頁/共99頁2、無義突變

原密碼子→終止密碼→肽鏈合成提前終止

例：HbMckees-Rock

145

DNA144145146147HbAAAGUAUUCGUAAHbMcKees-Rock

AAGUAA

PROTEIN144145146147HbA

Lys

Tyr

His（終止）

HbMcKees-Rock

Lys（終止）第32頁/共99頁3、終止密碼突變

終止密碼→編碼氨基酸的密碼，導(dǎo)致肽鏈異常延長。

例：HbConstantSpring

142

DNA139

140141

142143HbAAAAUACCGUUAAGCUHbConstant-SpringAAAUACCGU

CAA

GCU

PROTEIN

139

140141

142143HbA

Lys

TyrArg（終止）HbConstant-Spring

Lys

TyrArg

Gln

Ala---172第33頁/共99頁二）移碼突變在正常密碼子中插入或缺失一個或幾個堿基,導(dǎo)致該位點后面編碼的氨基酸種類順序改變.例：正常Hb

137-ACCUCCAAAUACCGUUAA

蘇---絲----賴----酪-----精---終—HbWayneACCUCAAAUACCGUUAAG

蘇---絲----冬胺---蘇----纈---賴第34頁/共99頁第35頁/共99頁三）整碼突變密碼子的三個堿基同時缺失或插入例：HbGunHill

89AGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG98----絲—谷—亮—組—半胱—門冬—賴—亮—組—纈---

AGUGAGCUGCACGUG8990969798----絲—谷—亮—組—纈----(91-95缺失，后面氨基酸順序不變）第36頁/共99頁四）融合基因

由兩種不同的肽鏈聯(lián)接而成的異常血紅蛋白肽鏈.產(chǎn)生原因：減數(shù)分裂時同源染色錯誤配對使不同珠蛋白基因之間發(fā)生不等交換。下圖中的HbLepore是由δ、β鏈連接而成，稱δβ；而反Lepore是由β、δ鏈連接而成，稱βδ鏈GAδ含重復(fù)片段的染色體Anti-Lepore缺失染色體HbLepore第37頁/共99頁二、地中海貧血

——珠蛋白鏈合成數(shù)量不平衡最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙造成α鏈和β鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。

第38頁/共99頁β地中海貧血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。特點：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血α地中海貧血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。地中海貧血第39頁/共99頁地中海貧血第40頁/共99頁α地中海貧血

每條16號染色體上有兩個αGene——缺失程度不同，α鏈合成部分或完全受到抑制，導(dǎo)致不同類型的地貧。

若一條染色體上缺失一個α基因（／α－）為α+地貧，α鏈合成減少。若一條染色體上兩個α基因均缺失（／－－）為α0地貧，α鏈不能合成。第41頁/共99頁臨床類型類型癥狀正常人靜止型+地貧雜合子無癥狀輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫第42頁/共99頁胎兒水腫第43頁/共99頁α地貧的分子基礎(chǔ)

依α基因缺陷程度分為：Gene缺失型（缺失1～４個α基因）非Gene缺失型（點突變）：無義突變、移碼突變、終止密碼突變、剪接突變等結(jié)果1

生成無功能或穩(wěn)定性降低的mRNA

無義突變移碼突變終止密碼突變起始密碼突變

2

RNA加工突變

3

產(chǎn)生不穩(wěn)定Hb第44頁/共99頁β地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0

地貧：β鏈完全不能合成

β+地貧：β鏈可部分合成第45頁/共99頁β-地中海貧血臨床分類臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型地貧+/+、0/00/0、+/0鏈幾乎不能合成鏈合成相對增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間（不需輸血）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加成人HbF持續(xù)增加，無癥狀第46頁/共99頁患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。第47頁/共99頁X線顱骨照片可見顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺第48頁/共99頁-地中海貧血的分子基礎(chǔ)

地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點突變和基因缺失。絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點突變所致，突變涉及基因內(nèi)及旁側(cè)序列。（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動子區(qū)突變（4）RNA裂解信號突變（5）加帽位點單個堿基突變第49頁/共99頁☆編碼區(qū)突變

——mRNA穩(wěn)定性降低或形成無功能mRNA（1）無義突變密碼子17：A→C

密碼子43：G→Tβ0地貧（2）移碼突變密碼子71/72：+A

密碼子41/42：－TCTTβ0地貧（3）起始密碼突變

ATG→AGGβ0地貧第50頁/共99頁⑴內(nèi)含子IGT→AT喪失一個剪切信號。⑵新的切點產(chǎn)生同義突變→激活→I和Exon隱蔽裂解位點如：GGT→AGT產(chǎn)生新的剪切點☆非編碼區(qū)突變

——影響mRNA剪切、加工過程第51頁/共99頁GT→ATGGT→AGT，激活隱蔽剪切位點第52頁/共99頁☆啟動子區(qū)突變

——降低mRNA的轉(zhuǎn)錄效率-28位A→G突變破壞了TATABox。第53頁/共99頁☆RNA裂解信號突變

——不能準(zhǔn)確裂解和加polyAβ珠蛋白基因3’側(cè)翼序列中AATAAA→AACAAA☆加帽位點單個堿基突變

——不能準(zhǔn)確裂解和加polyA加帽位點發(fā)生A→C顛換，影響轉(zhuǎn)錄效率。通常是mRNA的第一個核苷酸。第54頁/共99頁

總結(jié)※

異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ)

——突變、缺失※

基因缺失是引起地中海貧血的主要原因※

基因突變是引起地中海貧血的主要原因第55頁/共99頁人類疾病的生化和分子遺傳學(xué)

先天性代謝病第56頁/共99頁本章內(nèi)容提示先天代謝病的類型幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式

氨基酸代謝?。喊谆KU

糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥

嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征

受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y第57頁/共99頁1908年，GarrodA在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為“先天性代謝缺陷”的著名報告，他公布了四種人類罕見疾?。?/p>

尿黑酸尿癥戊糖尿癥胱氨酸尿癥白化病Garrod對尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、“先天代謝缺陷”概念提出第58頁/共99頁

尿黑酸尿癥臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤退行性關(guān)節(jié)炎——褐黃病。上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）第59頁/共99頁臨床癥狀新生兒和兒童期：尿黑酸尿是唯一的特點；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃?。╫chronosis），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronoticarthritis）。第60頁/共99頁推測病因

代謝轉(zhuǎn)化正常人：苯丙Aa、酪Aa→尿黑酸→另一代謝產(chǎn)物→不蓄積尿黑酸患者：苯丙Aa、酪Aa↓尿黑酸↑—//→另一代謝產(chǎn)物↓大量貯積，尿中排出第61頁/共99頁實驗分析

尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出高蛋白飲食（含苯丙Aa、酪Aa）→內(nèi)源性尿黑酸↑受試者正常人→服食尿黑酸→不排出高蛋白飲食（含苯Aa、酪Aa）→無尿黑酸檢出第62頁/共99頁證實病因——尿黑酸氧化酶缺乏

假設(shè)50年后被證實：患者的肝臟中檢測不到尿黑酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。苯丙Aa↓苯丙Aa羥化酶

酪Aa↓酪Aa氨基轉(zhuǎn)移酶p-羥基苯丙酮酸↓p-羥基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸第63頁/共99頁尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分布：17個尿黑酸尿癥家庭中有8個父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。正常等位基因是未受累個體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過編碼的酶施加其影響最初的線索。所以Garrod的工作預(yù)言了“一個基因一種酶”的假說。第64頁/共99頁二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制

1、

酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)1）結(jié)構(gòu)基因突變——酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動力學(xué)改變。2）調(diào)節(jié)基因突變——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻譯后修飾加工障礙——酶催化中心不完善，活性下降。第65頁/共99頁代謝異常機(jī)理

Gene

ABBC

C/D

transcribtionmRNA

translatin

EnzymeS(底物）

A↑B↑C↑D↓

EF代謝旁路開放第66頁/共99頁二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。?/p>

PKU白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y第67頁/共99頁苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位：PAH基因12q24.1全長90Kb，13個外顯子，12個內(nèi)含子。

目前已發(fā)現(xiàn)近200種錯義突變☆第68頁/共99頁臨床癥狀：本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全為主要特征。旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下。

治療：低苯丙氨酸飲食早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少智力損害

生化手段可作新生兒篩查第69頁/共99頁苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝第70頁/共99頁白化病Albinism發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因OCA1定位：11q14-q21

☆第71頁/共99頁臨床癥狀：

皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無色素視物模糊，眼球震顫，羞明易患皮膚癌第72頁/共99頁白化病Albinism第73頁/共99頁半乳糖血癥（Galactosemia）

#發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排出#遺傳方式：AR#臨床表現(xiàn)：嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、白內(nèi)障、智力低下等癥狀第74頁/共99頁半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖2-磷酸尿苷半乳糖葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶第75頁/共99頁半乳糖血癥分類分型缺陷酶基因定位臨床表現(xiàn)Ⅰ型（經(jīng)典型）半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶9q13低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。Ⅱ型半乳糖激酶17q21-q22主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正常或遲緩。Ⅲ型半乳糖尿苷-2-磷酸-4-異構(gòu)酶1p36-p35可無臨床癥狀或類似經(jīng)典型第76頁/共99頁

1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。

2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。

3.幾個月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。第77頁/共99頁糖原貯積癥Ⅰ（vonGierke?。┤狈Φ拿福浩咸烟?6-磷酸酶遺傳方式：AR基因定位：17q21糖原葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶第78頁/共99頁臨床表現(xiàn)：⑴肝糖原合成過多，引起患兒肝腫大⑵G-6-Pase缺乏，葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血糖，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮?、莿佑弥竟┠芸梢猿霈F(xiàn)酮血癥。⑷G-6-P無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒。第79頁/共99頁第80頁/共99頁嘌呤代謝病自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhansyndrome,LNS)

缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)遺傳方式：X連鎖隱性遺傳?；蚨ㄎ唬篨q26-q27。主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可在DNA水平上作產(chǎn)前診斷。第81頁/共99頁代謝途徑第82頁/共99頁發(fā)病機(jī)理

HGPRT催化5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體5-磷酸核糖-1-胺的生成。此酶如缺乏，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。第83頁/共99頁臨床表現(xiàn)：

1、高尿酸血癥和高

尿酸尿癥

2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

3、智力遲鈍，大

腦癱瘓

4、舞蹈樣動作，

自殘行為第84頁/共99頁

家族性高膽固醇血癥（FH）

遺傳方式：常染色體（不完全）顯性遺傳病發(fā)病率：1/500臨床特點：血清膽固醇增高（300~600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（＞200mg/dl）。大約50%的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷第85頁/共99頁1、膽固醇調(diào)節(jié)正常人——LDL受體與LDL顆粒結(jié)合→內(nèi)在化→LDL顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇→細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動調(diào)節(jié)過程：1）HMG-CoA還原酶↓↓，膽固醇合成↓2）膽固醇酯化和儲存增加3）LDL受體合成減少，對外源膽固醇攝取減少第86頁/共99頁患者：LDL受體合成減少引起細(xì)胞對外源性膽固醇的攝取減少第87頁/共99頁2、LDL受體

◎基因定位：19chr上，長約45kb，18個外顯子，mRNA5.3kb◎?qū)虻姆治霰砻鳎号潴w結(jié)合區(qū)，由5個Exon編碼（2~6個外顯子）EGF前體同源區(qū)，由8個Exon編碼。糖基化部分，由1個Exon編碼?？缒^(qū)，由第16個Exon和17Exon的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由Exon17剩于的部分和E18的一部分編碼?！騆DL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時糖基化，分子量為160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。

第88頁/共99頁LDL

受體結(jié)構(gòu)第89頁/共99頁3、LDL受體的突變

在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了150種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子---既復(fù)合雜合子。第90頁/共99頁LDL受體基因突變可分為5個功能類型：

1、突變發(fā)生在啟動子區(qū)，不產(chǎn)生mRNA和蛋白；2、突變阻斷新生的LDL受體蛋白從ER轉(zhuǎn)運到GO；3、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，但不能與正常地結(jié)合配體；4、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，也能與正常地結(jié)合LDL，但不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化LDL。但不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到C的表面?；谏鲜龅难芯?，從DNA水平對FH進(jìn)行篩查和產(chǎn)前診斷已成為可能。第91頁/共99頁第92頁/共99頁葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥朝鮮戰(zhàn)爭期間，美國士兵使用伯氨基喹啉來預(yù)防瘧