cmet在肺小細胞肺癌中應用

cmet在肺小細胞肺癌中應用第1頁/共37頁大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號通路抑制劑在臨床的應用第2頁/共37頁大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號通路抑制劑在臨床的應用第3頁/共37頁結(jié)構(gòu)與功能位于人類7號染色體長臂（7q31）；肝細胞生長因子(HGF)的受體；具有酪氨酸激酶活性；參與細胞信息傳導、細胞骨架重排；細胞增殖、分化和運動相關(guān)；第4頁/共37頁結(jié)構(gòu)與功能α，β亞基組成的異二聚體胞外域，跨膜區(qū)，胞內(nèi)區(qū)三個部位組成第5頁/共37頁原發(fā)性擴增比例第6頁/共37頁EGFR-TKI獲得性耐藥EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014第7頁/共37頁總結(jié)位于人類7號染色體長臂（7q31）；α，β亞基組成的異二聚體；肝細胞生長因子(HGF)的受體；參與細胞信息傳導、細胞骨架重排；細胞增殖、分化和運動相關(guān)；第8頁/共37頁大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號通路抑制劑在臨床的應用第9頁/共37頁HGF/c-Met信號通路第10頁/共37頁HGF/c-Met信號通路基因重排，激活突變，擴增蛋白過表達蛋白的異常持續(xù)活化第11頁/共37頁HGF/c-Met信號通路第12頁/共37頁HGF/c-Met信號通路第13頁/共37頁Abstract：9021攜帶MET外顯子14改變的不同組織學類型的298例肺癌基因組綜合分析Sai-HongIgnatiusOu.etal.ASCO2016Abstract9021.第14頁/共37頁多樣的METex14外顯子改變在非小細胞肺癌患者中發(fā)生率約2.7%，且不論年齡包括老年患者及所有組織類型METex14改變最常見于腺鱗癌（8.2%）和肺肉瘤樣癌（7.7%）METex14改變中約15%患者出現(xiàn)MET擴增Sai-HongIgnatiusOu.etal.ASCO2014Abstract9021.第15頁/共37頁總結(jié)基因重排，激活突變，擴增；蛋白過表達；蛋白的異常持續(xù)活化；在低分化腺癌中表達量升高；與EGFR-TKI獲得性耐藥相關(guān)；第16頁/共37頁大綱結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)信號通路抑制劑在臨床的應用第17頁/共37頁抑制劑在臨床中的應用單克隆抗體小分子酪氨酸激酶抑制劑第18頁/共37頁抑制劑在臨床中的應用第19頁/共37頁抑制劑在臨床中的應用第20頁/共37頁capmatinib(INC280)Abstract9020

capmatinib(INC280)聯(lián)合吉非替尼在EGFR敏感突變/cMET+NSCLC患者中一項單臂Ib/II期研究：II期臨床研究結(jié)果報告第21頁/共37頁capmatinib(INC280)INC280是高選擇性cMET抑制劑，其聯(lián)合EGFR-TKIs在EGFR敏感突變/cMET+NSCLC患者中顯示了臨床前和初步臨床活性。本研究是評估INC280聯(lián)合吉非替尼在經(jīng)吉非替尼/厄羅替尼/阿法替尼治療進展后的EGFR敏感突變合并cMET+NSCLC患者中Ib/II期臨床研究(NCT01610336)。此次報告II期劑量擴展階段臨床研究數(shù)據(jù)。第22頁/共37頁研究設(shè)計Ib/II期、單臂、開放、多中心臨床研究主要入組標準：19/21EGFR突變EGFRTKI治療后PDcMET特異性表達

-FISH：cMETGCN≥5；

或IHC：50%腫瘤細胞2+/3+-50%腫瘤細胞IHC3+

或(IHC2+并cMETGCN≥5),-50%腫瘤細胞IHC3+

或cMETGCN≥4(ECOGPS)≤2主要排除標準：EGFRT790M既往cMET抑制劑治療或HGF靶向治療癥狀性的CNS，或需要增加激素劑量控制癥狀

PhaseIb（N=61）劑量遞增

7cohortscapmatinib100–600mgQD+gefitinib250mgQDorcapmatinib200–600mgBID+gefitinib250mgQD

PhaseII（N=100）劑量擴展

capmatinib400mgBID+gefitinib250mgQD

MTDorRP2Dofcapmatinib

主要終點(II期)：ORR次要終點(II期)

:OS、DoR、PFS、AE、PK第23頁/共37頁capmatinib(INC280)EGFR+（exon19del/L858R，無T790M）曾接受過EGFRTKI治療耐藥后cMET+（免疫組化3+,或免疫組化2+且基因拷貝數(shù)[GCN]≥5）83名患者。Ⅱ期推薦劑量為INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。

第24頁/共37頁研究結(jié)果總?cè)巳篛RR31%；DCR81%；mPFS24周(95%CI16.6–24.1)GCN≥6亞組,ORR50%DCR84%；各亞組mPFS未成熟GCN<4N=35n(%)4≤GCN<6N=17n(%)GCN≥6N=32n(%)AllPatientsN=90*n(%)CR0000PR5(14)4(24)16(50)28(31)SD22(63)11(65)11(34)45(50)PD7(20)2(12)5(16)16(18)不明確1(3)001(1)ORR,[95%CI]5(14)[4.8–30.3]4(24)[6.8–49.9]16(50)[31.9–68.1]28(31)[21.8–41.7]DCR,[95%CI]27(77)[59.9–89.6]15(88)[63.6–98.5]27(84)[67.2–94.7]73(81)[71.5–88.6]第25頁/共37頁研究結(jié)論capmatinib(INC280)聯(lián)合吉非替尼顯示初步臨床療效，尤其是在高水平cMET擴增腫瘤患者中capmatinib聯(lián)合吉非替尼為EGFR突變合并cMET+NSCLC患者提供了新的治療思路第26頁/共37頁

Crizotinib

多靶點藥物；可用于c-MET擴增及c-MET突變；第27頁/共37頁

Crizotinib（c-MET擴增）

2015年ASCO會議入組24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);第28頁/共37頁AntitumorActivityandSafetyofCrizotinib

inPatientswithAdvancedMETExon14-Altered

Non-SmallCellLungCancerClinicalScienceSymposium:ActionableMutationsRedefined;Mon,Jun0610:09AM–10:21AM;Abstract108第29頁/共37頁

Crizotinib

第30頁/共37頁METExon14-AlteredLungCancers

Incidence3-4%ofnonsquamousNSCLCs20-30%ofsarcomatoidlungcarcinomas

ClinicopathologicFeaturesolderpatients↓

proportionofneversmokerspatientsshouldbescreenedregardlessoftheseclinicalfeatures15-20%withconcurrentMETamplification第31頁/共37頁

Crizotinib

Response-EvaluablePopulation(n=18)Bestoverallresponsen(%)Completeresponse(CR)Partialresponse(PR)Stabledisease(SD)UnconfirmedCR/PR?ProgressionofDisease(PD)Indeterminate?08(44%)9(50%)5(28%)01(6%)Overallresponserate(ORR)44%(95%CI:22–69),n=8/18?ofthe5patients:2awaitingconfirmation,3cannotbeconfirmed?

thispatientdiscontinuedtherapyincycle1,responseimagingcouldnotbeperformedbutresponse-evaluableperprotocol第32頁/共37頁

Crizotinib

本研究中93.8%（15/16）患者僅有MET14外顯子突變，與MET擴增不重疊，提示MET14外顯子突變與MET擴增在大部分病例中是兩個相互獨立、可分別使用藥物治療的生物標