藥物性肝損傷指南解讀修改后詳解

藥物性肝損傷指南解讀修改后詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共31頁。（優(yōu)選）藥物性肝損傷指南解讀修改后當(dāng)前2頁，總共31頁。概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。3當(dāng)前3頁，總共31頁。流行病學(xué)4發(fā)達國家介于1/100000——20/100000法國2012年DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島2013年DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%當(dāng)前4頁，總共31頁。引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨報道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。當(dāng)前5頁，總共31頁。

NSAIDs肝毒性對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很??；

＞10g引起肝功能衰竭；當(dāng)前6頁，總共31頁。引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；當(dāng)前7頁，總共31頁。危險因素8藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白、人類白細胞抗原系統(tǒng)等的基因多形態(tài)年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病飲酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、異煙肼等引起的DILI風(fēng)險。吸煙對DILI易感性影響尚不清楚當(dāng)前8頁，總共31頁。DILI的耐受性、適應(yīng)性及易感性的定義耐受性：是指個體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)；適應(yīng)性：是指個體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常；易感性：是指個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。準(zhǔn)確區(qū)分上述概念對DILI的治療決策有重要意義。當(dāng)前9頁，總共31頁。發(fā)病機制固有型肝毒性特點：短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個體敏感性無關(guān)復(fù)制成動物模型10當(dāng)前10頁，總共31頁。發(fā)病機制11特異質(zhì)型肝毒性特點：劑量無關(guān)個體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷當(dāng)前11頁，總共31頁。發(fā)病機制指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產(chǎn)物增多而導(dǎo)致毒性增加的傳統(tǒng)觀念并不準(zhǔn)確，目前觀點認為，肝組織修復(fù)狀態(tài)可能是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定性因素。指南新引進「恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）」的概念，RTR以肝細胞再生和肝組織修復(fù)為特征。當(dāng)前12頁，總共31頁。DILI的病理根據(jù)靶細胞分為肝細胞損傷、膽管上皮細胞損傷和肝血管內(nèi)皮細胞損傷；根據(jù)臨床分型分為肝細胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據(jù)病程分為急性和慢性，急性DILI包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD）;慢性根據(jù)其發(fā)展過程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）。不同分類之間均有其對應(yīng)關(guān)系?？偨Y(jié)而言，DILI的特點為損傷靶點多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無特異性。當(dāng)前13頁，總共31頁。DILI的病理分類當(dāng)前14頁，總共31頁。DILI的病理分類當(dāng)前15頁，總共31頁。

DILI的臨床分型和表現(xiàn)16病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機制：固有型和特異質(zhì)型受損靶細胞類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細胞型僅有ALT>正常上限2倍或R≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和R2~5肝血管損傷型肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）、紫癜性肝?。≒H）、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等R=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）當(dāng)前16頁，總共31頁。臨床表現(xiàn)急性DILI

臨床表現(xiàn)通常無特異性潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長達數(shù)月多數(shù)患者可無明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF17當(dāng)前17頁，總共31頁。慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。18臨床表現(xiàn)當(dāng)前18頁，總共31頁。實驗室、影像和病理檢查實驗室檢查

ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標(biāo)志物細胞凋亡相關(guān)的BM、細胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等19當(dāng)前19頁，總共31頁。診斷和鑒別診斷20診斷難點：發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時具備以下三點：

1.用藥史；

2.肝損傷；

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。當(dāng)前20頁，總共31頁。診斷要點需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的DILI易被誤認為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷DIL21當(dāng)前21頁，總共31頁。當(dāng)前22頁，總共31頁。嚴(yán)重分級DILI嚴(yán)重程度分級：國際上將急性DILI嚴(yán)重程度分為0-5級，結(jié)合我國肝衰竭指南，分級如下：當(dāng)前23頁，總共31頁。DILI的規(guī)范診斷格式規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級。如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級當(dāng)前24頁，總共31頁。鑒別診斷應(yīng)與各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃?、?-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各種疾病鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性。（1）、在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）、藥物誘導(dǎo)的AIH；（3）、自身免疫性肝炎樣的DILI鑒別需行肝穿：AIH：組織學(xué)表現(xiàn)漿細胞浸潤、干細胞呈玫瑰花環(huán)樣改變，以及淋巴細胞穿入現(xiàn)象AL-DILI：匯管區(qū)中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤及肝細胞膽汁淤積當(dāng)前25頁，總共31頁。治療基本治療原則：

1.及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

2.應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；

3.根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/p>

4.ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。26當(dāng)前26頁，總共31頁。停藥最為重要的治療措施(1A)

約95%患者可自行改善甚至痊愈少數(shù)發(fā)展為慢性極少數(shù)進展為ALF/SALF27當(dāng)前27頁，總共31頁。停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）28當(dāng)前28頁，總共31頁。藥物治療29治療藥物作用機制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基成人藥物性ALF/SALF早期建議盡早使用50-100mg/(kg.d)雙環(huán)醇誘導(dǎo)細胞色素P450酶活性甘草酸制劑控制肝臟炎癥異甘草酸鎂抗炎、保護肝細胞膜ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合性熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉(zhuǎn)運，促進膽石溶解和排出水飛薊素解毒，保護和穩(wěn)定肝細胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促進膽汁分泌糖皮質(zhì)激素抗過敏、免疫抑制十分謹(jǐn)慎，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，權(quán)衡利弊低分子肝素抗凝對SOS/VOD有一定效果不推薦2中保肝抗炎藥物聯(lián)運用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)現(xiàn)（2B）當(dāng)前29頁，總共31頁。DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良