抗癲癇藥物的重癥副作用

關(guān)于抗癲癇藥物的重癥副作用第一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

研究背景

抗癲癇藥物是癲癇患者的首選治療手段，但是長(zhǎng)期應(yīng)用AEDs常常產(chǎn)生副作用，有些副作用是已知的可以預(yù)防的，有些副作用則是難以預(yù)測(cè)的甚至是嚴(yán)重的致死性的[1]第二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)癲癇患者的死亡率是普通人群的2-5倍,而用AED的患者死亡率是沒用AEDs患者的5倍;在加拿大薩克其萬對(duì)163例死亡的癲癇患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)多種AEDs是患者死亡的主要危險(xiǎn)因素.第三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

1964－2000年英國(guó)有331例重癥藥源性損傷死亡的患者中,由抗癲癇藥引起的死亡最多（65例）。因此,Clarkson(2003)AEDs的致死性副作用是癲癇患者的死亡率遠(yuǎn)高于正常人群的重要原因之一[2]。了解AEDs引起的致死性副作用和發(fā)生與用藥的時(shí)間對(duì)于安全應(yīng)用AEDs有重要臨床意義。

ClarksonA,ChoonaraI,SurveillanceforfatalsuspectedadversedrugreactionsintheUK.

ArchDisChild.2003Apr;88(4):366.

第四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一能引起重癥副作用的抗癲癇藥國(guó)外發(fā)表過有關(guān)抗癲癇藥引起死亡的論文有229篇。其中涉及到的藥物包括：1丙戊酸5非氨酯9噻咖賓2苯妥英鈉6苯巴比妥10奧卡西平3卡馬西平7加巴噴丁4拉莫三嗪8唑尼沙胺

第五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

抗癲癇藥物引起死亡的原因１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4、急性胰腺炎5、高敏綜合征6、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷

第六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一一藥物引起的肝功能損傷1肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官。2目前已知肝臟的功能有1500多種，藥物代謝是其主要功能之一。3

3689種藥物主要在肝臟中進(jìn)行代謝4

1600多種藥物在肝功能有損傷時(shí)需慎用或忌用。5

890多種藥物能引起藥源性肝功能損傷第七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一二引起肝損傷的主要藥物1非類固醇抗炎藥2抗高血壓藥物3治療糖尿病藥4抗癲癇病藥5抗精神病藥物6麻醉劑7抗生素．8細(xì)胞毒性藥物

ChitturiS,GeorgeJ.

SeminLiverDis.2002;22(2):169-83.第八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一三抗癲癇藥物引起的肝功能損傷抗癲癇藥物代謝綜合征：2000年,英國(guó)重癥藥源性損傷（＞16歲）339例中有331例死亡（不含藥物過量和疫苗接種）抗癲癇藥最多（65例）細(xì)胞素毒性藥物（54例）麻醉劑（50例）抗生素（49例）ChitturiS,GeorgeJ.

SeminLiverDis.2002;22(2):169-83第九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一四引起肝損傷的主要抗癲癇藥國(guó)外發(fā)表過有關(guān)抗癲癇藥引起肝功能損傷的論文有239篇。其中涉及到的藥物包括：1丙戊酸5非氨酯9噻咖賓2苯妥英鈉6苯巴比妥10左乙拉西坦3卡馬西平

(奧卡西平)

7加巴噴丁4拉莫三嗪8唑尼沙胺威脅生命的副作用：皮膚反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常，肝功損傷,心律紊亂

第十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一四抗癲癇藥引起肝損傷的機(jī)制1毒性代謝產(chǎn)物中毒：2免疫機(jī)制：3

膽汁淤積：第十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

抗癲癇藥引起肝損傷的三種機(jī)制：1毒性代謝產(chǎn)物中毒：藥物進(jìn)入肝臟后，經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系作用，代謝轉(zhuǎn)化成為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、氧自由基和氮自由基等，它們與大分子蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合或直接將肝細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸過氧化，破壞膜的完整性,引起肝細(xì)胞死亡?？拱d癇藥的毒性代謝物需與肝內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合解毒，如毒性代謝物的產(chǎn)生超過了肝內(nèi)谷胱甘肽進(jìn)行代謝的量，就會(huì)引起肝損傷（HelmutSies1997）。第十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一2免疫機(jī)制

多數(shù)藥物分子量較小，本身并不具有抗原性，但在特異質(zhì)個(gè)體或代謝異常情況下，藥物及其代謝物與肝內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后可形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)免疫機(jī)制，導(dǎo)致過敏性變態(tài)反應(yīng)。免疫介導(dǎo)的肝損傷既可通過產(chǎn)生特異性抗體，經(jīng)巨嗜細(xì)胞誘發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴性細(xì)胞毒作用，誘發(fā)細(xì)胞免疫，或經(jīng)以上兩條途徑共同作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性肝細(xì)胞損傷。第十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一過量的免疫復(fù)合物在肝內(nèi)沉積，可引起重癥肝炎。有的患者還可因循環(huán)免疫復(fù)合物在局部沉積引起關(guān)節(jié)炎、腎炎等肝外過敏反應(yīng)，此時(shí)，外周血中γ-球蛋白或IgG增高,并可測(cè)到多種自身抗體，而引發(fā)這種特異質(zhì)反應(yīng)的主要因素與遺傳基因使個(gè)體肝藥酶系統(tǒng)呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性，即藥物代謝的個(gè)體差異有關(guān)。第十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一五肝損傷的病理類型按照病理改變不同，抗癲癇藥引起肝損傷可分成肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、過敏反應(yīng)型及混合型四種。第十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一肝細(xì)胞型的病理改變與病毒性肝炎的肝損傷相似，為彌漫性肝實(shí)質(zhì)損傷，光鏡下可見點(diǎn)狀壞死、橋接壞死、小葉中心性壞死或多小葉壞死，嚴(yán)重者有帶狀或塊狀肝壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，小葉及匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，淤膽伴Kupffer細(xì)胞增生和肥大；第十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一膽汁淤積型的主要病理改變?yōu)楦蚊?xì)膽管淤膽，伴肝細(xì)胞輕度損傷。光鏡下肝細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞內(nèi)膽色素沉著，毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成，肝細(xì)胞呈氣球樣變、灶狀壞死或脂肪變性，嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞在匯管區(qū)浸潤(rùn)，可伴小膽管增生及假小膽管的形成第十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一過敏反應(yīng)型的病理改變以肝實(shí)質(zhì)損傷為主，如點(diǎn)狀壞死、灶狀壞死、橋接壞死及大塊狀壞死，可伴有不同程度的淤膽、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，及肝內(nèi)肉芽腫的形成;混合型：病理改變多以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷為主，伴輕度淤膽，病變程度變化不一。第十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一六丙戊酸引起肝損傷的特征第十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

1流行病學(xué)

239篇有關(guān)抗癲癇藥物引起的肝損傷中丙戊酸是最多的。在英國(guó)對(duì)16歲以上，排除藥物過量和疫苗接種外的重癥藥物副作用死亡的331例病人進(jìn)行的調(diào)查顯示抗癲癇藥是引起死亡的最常見原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴發(fā)性肝壞死。第二十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一2

VPA致肝壞死的年齡特征

傳統(tǒng)認(rèn)為VPA引起HI主要見于兒童，但實(shí)際上病人的年齡分布非常廣泛。Antoniuk(1996)報(bào)道的3例VPA引起重癥HI病人的年齡為2-5歲；而Konig[13]復(fù)習(xí)的26例VPA引起的暴發(fā)性肝壞死病人年齡為17-62歲;Darrue[12]報(bào)道VPA引起血氨升高和昏迷病人的年齡為41歲。表明VPA引起HI年齡的選擇性并不強(qiáng)，不同年齡段服用VPA的病人都可能出現(xiàn)HI。第二十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一3危險(xiǎn)因素Dreifuss(1989)及其助手總結(jié)了1978～1984年間與VPA治療有關(guān)的致死性肝壞死的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)2歲以下兒童、多種AEDs合用、伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或發(fā)育遲緩者，尤其是有遺傳疾病者最易發(fā)生藥源性HI。也有報(bào)道干擾線粒體代謝的藥物（如四環(huán)素類）可加重VPA的肝毒性。第二十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一4肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間

VPA致肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間在不同病人間有很大的不同:Fayad(2000)報(bào)道1例8歲男孩用VPA1月后出現(xiàn)黃疸，數(shù)日后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。Konig(1999)報(bào)道VPA引起致死性肝壞死死亡的26例病人中都是在用藥6－7年后才發(fā)生肝壞死。發(fā)病時(shí)間不同可能與VPA引起肝壞死的機(jī)制不同有關(guān)第二十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

5

VPA致肝功能障礙的臨床表現(xiàn)1)暴發(fā)性肝功能損傷2)普通型肝功損傷3)亞臨床型肝功能損傷第二十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一（1）暴發(fā)性肝壞死的臨床表現(xiàn)暴發(fā)性HI易發(fā)生在用藥開始的前3個(gè)月①首發(fā)癥狀：乏力，食欲下降，嘔吐，繼之有黃疸，發(fā)熱。②以后可出現(xiàn)全身廣泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多數(shù)病人有浮腫，后期有意識(shí)障礙③出現(xiàn)上述癥狀后，常在數(shù)天內(nèi)死亡第二十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一（2）普通型肝HI多出現(xiàn)在用藥開始的前6個(gè)月，約有15%～30%的患者出現(xiàn)輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常，伴或不伴臨床癥狀，其產(chǎn)生可能與用藥劑量有關(guān)，并且大多同時(shí)服用其它酶誘導(dǎo)藥物，如與PB合用時(shí)更易出現(xiàn)。第二十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一6輔助檢查1肝功能檢查：常規(guī)的肝功能檢查不能發(fā)現(xiàn)全部的肝壞死，但有肝功能正常者的預(yù)后明顯好于異常者。由于許多丙戊酸引起的肝壞死在早期肝功能變化不明顯，而肝活檢則有顯著的肝壞死表現(xiàn)，因而Konig（1998）等人提出常規(guī)的肝功能檢查不能作為判別有無肝壞死的指標(biāo)。2肝活檢是判別VPA致肝壞死較為理想的指標(biāo)。第二十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一典型病例患者16歲，男，3年前因行為異常和四肢抽動(dòng)到當(dāng)?shù)貎和t(yī)院就診，按腦炎治療3周好轉(zhuǎn)出院。出院后3月，出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失，跌倒，四肢抽動(dòng)，擬診繼發(fā)性癲癇，用VPA治療，3周后出現(xiàn)低熱，按感冒處理，沒有明顯效果，1周后出現(xiàn)食欲下降，入院診治，入院次日常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶108單位，谷丙56單位。入院6天病情加重，出現(xiàn)意識(shí)障礙，9天后無效死亡。尸體解剖提示肝壞死（肝小葉中心壞死）。診斷為藥源性肝功能衰竭。第二十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一國(guó)內(nèi)AEDs代謝綜合征的特點(diǎn)23例肝功能損傷的特征：19例，4例。男12例，女11例，14例與VPA有關(guān)，8例與CBZ、PB有關(guān)，1例與PHT有關(guān)。年齡2－56歲。早期癥狀：持續(xù)的食欲下降，乏力。發(fā)展速度：1－3周。肝功能損傷特點(diǎn)：谷草轉(zhuǎn)氨酶在早期升高。第二十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一8預(yù)后VPA引起普通型HI的預(yù)后較好，通過保肝，減少藥物劑量常能使肝功能恢復(fù)。暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。文獻(xiàn)報(bào)道療效最好的是Antoniuk(1996)報(bào)道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；預(yù)后最差的是DecellMK(1994)研究的3個(gè)病例，全部死亡。

VPA引起的血氨升高者預(yù)后相對(duì)較好VPA致暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。

第三十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一9

VPA致肝壞死的治療1

VPA過量引起的普通型HI可通過減少藥物劑量和保肝使患者的肝功能改善，聯(lián)苯雙脂在降低患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶上有效。左旋康胃素可能對(duì)VPA引起的急性肝壞死有效。2

VPA致肝壞死者行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。第三十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（1）慎用于少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并癲癇發(fā)作者，此類病人更易發(fā)生肝壞死。Koaig(1999)報(bào)道1例少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并部分性癲癇發(fā)作者，2月后出現(xiàn)肝功能損傷，停藥10天后出現(xiàn)肝性腦病和全身出血，支持治療4周后死于多器官衰竭。在此之前還有26例類似的報(bào)道.第三十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（2）不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：肝性腦病是由肝功能損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可逆性損傷，其中癲癇的發(fā)生率為2－33％，VPA和安定類藥物的應(yīng)用可誘導(dǎo)致死性肝壞死。PHT和卡巴噴丁是相對(duì)安全的藥。第三十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（3）不能用于線粒體肌病和腦病病人的癲癇發(fā)作：

Krahenbuhl(2000)報(bào)道3例有慢性線粒體肌病病人出現(xiàn)癲癇和癲癇狀態(tài)，用VPA治療5月后死于暴發(fā)性肝壞死，發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸引起的肝壞死與線粒體的功能狀態(tài)有關(guān)。作者認(rèn)為在用丙戊酸治療前一定要排除線粒體腦肌病的可能。第三十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（4）遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)報(bào)道1例有精神發(fā)育遲緩，注意力不集中和耐藥性癲癇的男孩用丙戊酸治療4個(gè)月后死于暴發(fā)性肝壞死，尸解和細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)缺乏?；瑿oA脫氫酶，病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)，作者認(rèn)為對(duì)這類病人使用VPA一定要進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。第三十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一Chabrol(1994)報(bào)道1例用丙戊酸3月后死于暴發(fā)性肝壞死的3歲女孩，淋巴細(xì)胞檢查，肝細(xì)胞培養(yǎng)和皮膚纖維細(xì)胞的培養(yǎng)都發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)缺乏細(xì)胞色素C氧化酶，作者認(rèn)為是丙戊酸的應(yīng)用是引起病人死亡的主要原因。第三十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（5）肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：肝移植病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)選用丙戊酸可能因急性肝壞死引起病人死亡；因丙戊酸致肝壞死病人進(jìn)行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。第三十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（6）Alpers病不能用VPA本病表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，難治性癲癇，病理上表現(xiàn)為灰質(zhì)變性。Schuabe(1997)報(bào)道2例病人用VPA治療病人，1例5歲發(fā)病，用VPA后，8歲死于肝功能衰竭，另1例5歲發(fā)病，用VPA6個(gè)月后死于肝壞死。作者認(rèn)為本病的癲癇發(fā)作不能用VPA。第三十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一10丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用（7）肝硬化，乙肝，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)報(bào)道因VPA致肝壞死死亡的26例病人中，14例有各種不同的肝病。Fayad報(bào)道1例復(fù)雜部分性發(fā)作病人用VPA治療死亡的病人尸解發(fā)現(xiàn)有甲型肝炎，認(rèn)為甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。第三十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一不同抗癲癇肝功能損傷的特征藥物年齡時(shí)間預(yù)后表現(xiàn)VPA

2-62歲1月-7y差Ⅰ－ⅢCBZ

1－81歲4天－50天較好Ⅰ－ⅡLTG各種年齡不等不定Ⅰ－ⅡFBM＜5歲1年內(nèi)差Ⅰ－ⅡPHT不定不定較好Ⅰ－ⅢPB兒童不定較好Ⅰ－Ⅱ

第四十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

抗癲癇藥物引起死亡的原因１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4、急性胰腺炎5、高敏綜合征6、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷

第四十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一(二)致死性心律紊亂AEDS引起的致死性心律紊亂是癲癇患者藥源性死亡的另一個(gè)重要的原因.Jacome(1987年)首次報(bào)道卡馬西平可引起癲癇患者的暈厥和死亡。

Kwon(2004年）在對(duì)178例兒童死亡的病例研究是也提出心律紊亂是兒童死亡的重要原因，其表現(xiàn)為Q-T間期的延長(zhǎng)。第四十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

實(shí)驗(yàn)研究AEDs引起致死性心律紊亂受到實(shí)驗(yàn)研究的支持。Danielsson[7]等人用細(xì)胞學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪能使心肌細(xì)胞的鉀離子電流分別減少40%，卡馬西平（CBZ）能使心肌細(xì)胞的鉀離子電流減少20%；另有研究顯示苯妥英鈉（PHT）、苯巴比妥（PB）也能通過阻滯K離子通道回返電流（RectifyingKcurrent,Ikr）導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，去極化時(shí)限提前[8-9]，認(rèn)為AEDs對(duì)心肌細(xì)胞鉀離子電流的影響是導(dǎo)致致死性心律失常和患者突然死亡的重要原因[7-9]。第四十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一2藥物心律異常是癲癇患者致死性因素之一。致死性心律異常主要見于作用機(jī)制為離子通道阻滯的AEDs。該類AEDs通過阻滯鈉離子或鈣離子通道而穩(wěn)定突觸前、后膜發(fā)揮其抗癲癇作用，但其同時(shí)對(duì)心臟Ikr亦有阻滯作用。Ikr延遲在心肌復(fù)極化和病理狀態(tài)下心交感活動(dòng)增強(qiáng)中有重要作用，是長(zhǎng)QT綜合征的病理基礎(chǔ)，阻滯IKr離子流可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)而致死[9-10]。第四十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一AEDs引起致死性心律紊亂主要發(fā)生在CBZ。CBZ有致心律失常的副作用。Jacome(1987年)首次報(bào)道CBZ引起癲癇患者的暈厥和死亡；Checchinim(1995)報(bào)道1例用CBZ的患者在血藥濃度正常范圍內(nèi)出現(xiàn)了持續(xù)性竇性心動(dòng)過速;Johnson(1997)也報(bào)道1例40歲女性，用CBZ后出現(xiàn)竇房結(jié)功能紊亂。第四十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一Tmmings[11]

研究了14例猝死的病人，其中11例是用CBZ，認(rèn)為CBZ所致的致死性心律紊亂是引起癲癇患者死亡的主要原因；Persson[12]等人研究了15例新診斷的癲癇病人用CBZ前后的心律變化，發(fā)現(xiàn)用藥以后，癲癇患者RR間期明顯延長(zhǎng)，證實(shí)CBZ能通過影響患者的交感和副交感神經(jīng)改變睡眠中的心律，引起患者的突然死亡。近期一項(xiàng)臨床調(diào)查顯示，經(jīng)CBZ治療的患者發(fā)生猝死者占猝死患者中的85%，死亡原因與心肌功能異常有關(guān)[13]。發(fā)生機(jī)制可能是CBZ減慢房室間傳導(dǎo)，增加自主神經(jīng)的交感節(jié)律而抑制副交感有關(guān)[14]。第四十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

卡馬西平引起致死性心律紊亂的原因1Druschky(2001)用間碘苯甲胍單相CT(MIBG-spect)研究了11例用CBZ,11例不用CBZ的顳葉癲癇患者,16例志愿者的HRV,發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者的時(shí)間頻譜變異很大,副交感占優(yōu)勢(shì),調(diào)節(jié)功能差,這種心功能的特征容易產(chǎn)生心律異常.2癲癇發(fā)作后腦干功能抑制導(dǎo)致了低氧血癥,這種心功能的不穩(wěn)定易產(chǎn)生致死性的心律失常.第四十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

致死性心律紊亂的誘因1CBZ過量:Nilsson(2001)研究了6880例癲癇患者,對(duì)其中57例猝死,171例對(duì)照進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)多藥治療,CBZ濃度超高,劑量變化太頻是猝死發(fā)生的三大危險(xiǎn)因素.Mise(2005)研究了血濃度與CBZ引起致死性心律失常的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)血濃度達(dá)到170mmol/L時(shí)常有致死性心律失常發(fā)生.2CBZ的突然停用:Hennessy(2001)在用視頻心,腦電圖對(duì)癲癇患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)在停用CBZ前后癲癇患者最高和最低心率發(fā)生了明顯變化(19%),認(rèn)為CBZ的停用可使癲癇患者睡眠中的交感神經(jīng)興奮性增加,引起致死性心律紊亂的發(fā)生.第四十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

抗癲癇藥物引起死亡的原因１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4、急性胰腺炎5、高敏綜合征6、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷

第四十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

癲癇狀態(tài)卡馬西平，苯妥英鈉，丙戊酸，苯巴比妥過量時(shí)都可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。這種癲癇狀態(tài)一般情況是耐藥性癲癇狀態(tài)，安定，苯巴比妥等一線抗癲癇狀態(tài)的藥往往無效。碳血灌注可能是挽救病人生命的最好措施。第五十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一Spiller(2002)報(bào)道2例患者CBZ過量引起癲癇狀態(tài)死亡.1例18歲女性,用CBZ4天后出現(xiàn)癲癇狀態(tài),各種藥治療無效,4小時(shí)后死亡;另1例是18歲的男孩,出現(xiàn)癲癇狀態(tài)2小時(shí)內(nèi)用各種藥物治療無效.死亡,發(fā)病過程中發(fā)現(xiàn)患者都有復(fù)雜的心律失常,且耐藥.第五十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一部分患者停用苯巴比妥2-4天后可能出現(xiàn)焦慮，不安寧，節(jié)律性震顫，如果誤診或確診后沒有進(jìn)行正確的治療，隨之就有高熱，死亡（Sarecchin)第五十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

抗癲癇藥物引起死亡的原因１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4、急性胰腺炎5、高敏綜合征6、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7、不明原因的突然死亡。8、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷

第五十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一高敏綜合征1高敏綜合征(1228);PHT415CBZ356OX13LB1182機(jī)制:基因突變(微粒體環(huán)氧化物水解酶基因突變)

病毒感染第五十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

基因突變Geneticanalysisofmicrosomalepoxidehydrolaseinpatientswithcarbamazepinehypersensitivity.GreenVJ,PirmohamedM

KitteringhamNR,BiochemPharmacol.1995Oct26;50(9):1353-9.第五十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一環(huán)境因素------病毒感染Forabacavir,ithasbeensuggestedthatpreprescriptiongenotypingforHLA-B*5701inwhitesmayreducetheincidenceofhypersensitivity.However,aswesearchforthesegeneticfactors,itisimportantthatwedonotforgetenvironmentalpredispositionGeneticfactorsinthepredispositiontodrug-inducedhypersensitivityreactions.PirmohamedM.AAPSJ.2006Feb3;8(1):E20-6第五十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一病毒感染Casereportsandliteraturereview:theassociationbetweenreactivationofhumanherpesvirus-6andperipheralwhitebloodcellcountinpatientswithcarbamazepine-inducedhypersensitivitysyndrome.·

MatsudaK,OhnumaT,FukutaM,DepartmentofPsychiatry,JuntendoKoshigayaHospital,560Fukuroyama,Koshigaya-shi,Saitama343-0032,Japan.

第五十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期一

病毒感染

CONCLUSIONS:WeproposethatsomecasesofAHSar