第26章腫瘤免疫與其免疫檢測(cè)

第二十六章

腫瘤免疫及其免疫檢測(cè)王傳新第一頁(yè)，共34頁(yè)。目錄第一節(jié)概述一、腫瘤抗原分類二、機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制第二節(jié)常見(jiàn)惡性腫瘤疾病與相關(guān)腫瘤標(biāo)志物一、腫瘤標(biāo)志物概述二、腫瘤標(biāo)志物的分類三、常見(jiàn)惡性腫瘤與相關(guān)腫瘤標(biāo)志物第三節(jié)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)與臨床應(yīng)用一、常用腫瘤標(biāo)志物檢驗(yàn)項(xiàng)目二、腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)方法三、腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用原則第四節(jié)腫瘤患者免疫功能檢測(cè)及其臨床意義第二頁(yè)，共34頁(yè)。第一節(jié)概述第三頁(yè)，共34頁(yè)。重點(diǎn)提示腫瘤免疫學(xué)和腫瘤免疫學(xué)檢驗(yàn)?zāi)[瘤抗原及其分類機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的機(jī)制第四頁(yè)，共34頁(yè)。腫瘤免疫學(xué)（tumorimmunology）是研究腫瘤抗原性質(zhì)、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。腫瘤免疫學(xué)檢驗(yàn)是通過(guò)免疫學(xué)方法進(jìn)行腫瘤的輔助診斷、療效觀察和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)以及對(duì)患者免疫功能狀態(tài)的評(píng)估。在腫瘤診治的各種方法和手段中，腫瘤標(biāo)志物（tumormarker,TM）檢測(cè)是通過(guò)實(shí)驗(yàn)室方法發(fā)現(xiàn)腫瘤異常存在的一種手段。第五頁(yè)，共34頁(yè)。一、腫瘤抗原腫瘤抗原（tumourantigens)指細(xì)胞癌變過(guò)程中新出現(xiàn)的或異常表達(dá)的抗原物質(zhì)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答中具有重要作用，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎(chǔ)。第六頁(yè)，共34頁(yè)。

腫瘤抗原的分類

（一）根據(jù)腫瘤抗原的特異性分類：腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA）腫瘤特異性移植抗原（tumorspecifictransplantationantigen,TSTA）或腫瘤排斥抗原（tumorrejectionantigen,TRA）腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associatedantigen,TAA）第七頁(yè)，共34頁(yè)。1.腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA）表達(dá)于腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的抗原。最初通過(guò)動(dòng)物腫瘤移植排斥實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，故曾被稱為腫瘤特異性移植抗原（tumorspecifictransplantationantigen,TSTA）或腫瘤排斥抗原（tumorrejectionantigen,TRA）。如黑色素瘤相關(guān)排斥抗原（melanoma-associatedrejectionantigen,MARA）可見(jiàn)于不同個(gè)體的黑色素瘤細(xì)胞，但不存在于正常黑色素細(xì)胞。第八頁(yè)，共34頁(yè)。2.腫瘤相關(guān)性抗原（tumorspecificantigen,TSA）非腫瘤細(xì)胞所特有，正常組織或細(xì)胞也可表達(dá)的抗原物質(zhì)，但此類抗原在癌變細(xì)胞的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常細(xì)胞。換言之，腫瘤細(xì)胞表達(dá)TAA僅表現(xiàn)為量的變化，而無(wú)嚴(yán)格腫瘤特異性，如胚胎抗原、分化抗原和過(guò)度表達(dá)的癌基因產(chǎn)物等均屬此類。第九頁(yè)，共34頁(yè)。（二）根據(jù)腫瘤抗原產(chǎn)生的機(jī)制分類：1.理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原3.自發(fā)性腫瘤抗原4.正常細(xì)胞成分的異常表達(dá)第十頁(yè)，共34頁(yè)。二、機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫：主要效應(yīng)細(xì)胞：T細(xì)胞

NK細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞體液免疫：遞呈腫瘤抗原分泌抗體介導(dǎo)腫瘤殺傷效應(yīng)第十一頁(yè)，共34頁(yè)。第二節(jié)常見(jiàn)惡性腫瘤疾病與相關(guān)腫瘤標(biāo)志物第十二頁(yè)，共34頁(yè)。重點(diǎn)提示腫瘤標(biāo)志物概念及發(fā)展史腫瘤標(biāo)志物的分類常見(jiàn)惡性腫瘤的相關(guān)腫瘤標(biāo)志物第十三頁(yè)，共34頁(yè)。一、腫瘤標(biāo)志物概述

腫瘤標(biāo)志物（tumourmarker)定義：指在腫瘤發(fā)生和增殖過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或者宿主對(duì)癌類反應(yīng)性的一類物質(zhì)。作用：診斷、治療監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷。第十四頁(yè)，共34頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物的發(fā)展第十五頁(yè)，共34頁(yè)。二、腫瘤標(biāo)志物分類按腫瘤標(biāo)志物本身的化學(xué)性質(zhì)：（一）胚胎抗原標(biāo)志物（AFP）（二）糖類標(biāo)志物（CA125）（三）酶類標(biāo)志物（PSA）（四）激素類標(biāo)志物（HCG）（五）蛋白類標(biāo)志物（鐵蛋白）（六）基因類標(biāo)志物（癌基因）第十六頁(yè)，共34頁(yè)。三、常見(jiàn)惡性腫瘤與相關(guān)腫瘤標(biāo)志物我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率排名：發(fā)病率排名死亡率排名TheincidencesandmortalitiesofmajorcancersinChina,2009.ChinJCancer.2013Mar;32(3):106-12.第十七頁(yè)，共34頁(yè)。1.肺癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物肺癌：我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高。

原發(fā)性肺癌非小細(xì)胞肺癌（non-small-celllungcancer，NSCLC）小細(xì)胞肺癌（small-celllungcancer，SCLC）

20~25%的支氣管源性腫瘤為SCLC包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌NSCLC常用標(biāo)志物：NSE、proGRP等SCLC常用標(biāo)志物：CYFRA21-1、CEA、SCC等第十八頁(yè)，共34頁(yè)。

2.肝細(xì)胞癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物主要標(biāo)志物：AFP結(jié)合肝臟超聲對(duì)高危人群進(jìn)行篩查連續(xù)多次測(cè)定AFP有助于肝細(xì)胞癌的診斷。AFP濃度升高提示預(yù)后不良AFP-L3與癌細(xì)胞的門(mén)靜脈侵犯及患者預(yù)后相關(guān)去飽和-γ-羧基-凝血酶原（Des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC-3）第十九頁(yè)，共34頁(yè)。3.胃癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物主要標(biāo)志物：CA72-4CA19-9胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）：PGIPGⅡ

第二十頁(yè)，共34頁(yè)。4.結(jié)直腸癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物FOBT用于≥50歲患者的早期CRC篩查。CEA不用于健康人群早期CRC篩查。CEA可用于結(jié)直腸癌患者的療效監(jiān)測(cè)。CA242在患者治療監(jiān)測(cè)中的作用可作為CEA的補(bǔ)充。DNA標(biāo)志物敏感性高于FOBT，但檢測(cè)昂貴且技術(shù)要求較高。

第二十一頁(yè)，共34頁(yè)。

5.前列腺癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物總PSA（t-PSA）游離PSA（freePSA，f-PSA)復(fù)合物形式α1-抗糜蛋白酶（α1-antichymotrypsin，ACT）α2-巨球蛋白（α2-macroglobulin，α2M）

直腸指診異常者或血清PSA水平≥4.0ng/ml者應(yīng)該進(jìn)行前列腺穿刺活檢。當(dāng)t-PSA為4ng/ml～10ng/ml時(shí)，f-PSA/t-PSA比值可用于前列腺癌和良性增生的鑒別診斷。t-PSA、f-PSA升高，且f-PSA/t-PSA比值降低<10％時(shí)，須進(jìn)行前列腺穿刺活檢；約25%的前列腺癌患者PSA水平正常，約50%的良性前列腺疾病患者PSA水平增高；術(shù)后PSA持續(xù)升高提示可能復(fù)發(fā)，但需連續(xù)復(fù)查多次。第二十二頁(yè)，共34頁(yè)。6.乳腺癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物主要標(biāo)志物：CA15-3CA549BRCA1和BRCA2ER和PR第二十三頁(yè)，共34頁(yè)。7.卵巢癌及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物主要標(biāo)志物：HE4CA125ROMA（RiskofOvarianMalignancyAlgorithm）卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法則：由HE4與CA125采用特定公式計(jì)算的值第二十四頁(yè)，共34頁(yè)。第三節(jié)腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)與臨床應(yīng)用第二十五頁(yè)，共34頁(yè)。重點(diǎn)提示常用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目腫瘤標(biāo)志物的免疫學(xué)檢測(cè)方法腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用原則第二十六頁(yè)，共34頁(yè)。常用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目第二十七頁(yè)，共34頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物的免疫學(xué)檢測(cè)方法第二十八頁(yè)，共34頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的影響因素分析前分析中分析后標(biāo)本采集和保存藥物影響被測(cè)者自身狀況生物學(xué)因素測(cè)定方法和試劑“鉤狀效應(yīng)”交叉污染嗜異性抗體參考區(qū)間結(jié)果報(bào)告結(jié)果解釋第二十九頁(yè)，共34頁(yè)。腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用原則輔助診斷鑒別診斷/分期療效監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)不能代替影像學(xué)和病理學(xué)檢查，只能作為輔助診斷指標(biāo)：如：CA125與陰道超聲聯(lián)合可作為高危女性卵巢癌早期診斷指標(biāo)。聯(lián)合檢測(cè)幫助區(qū)分良、惡性腫瘤和腫瘤類型：如CEA和NSE可輔助區(qū)分胃腸道腫瘤病理類型。有助于明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效：如腫瘤完全切除和有效化療后，腫瘤標(biāo)志物即明顯下降。動(dòng)態(tài)測(cè)定血清腫瘤標(biāo)志物是監(jiān)測(cè)病情的重要指標(biāo)：如CEA被推薦作為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、乳腺癌骨和肺轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。某些腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)僅對(duì)特定腫瘤有意義：如HE4和CA125聯(lián)合應(yīng)用（即ROMA值）可更好的區(qū)分卵巢良惡性疾病。第三十頁(yè)，共34頁(yè)。第四節(jié)腫瘤患者免疫功能檢測(cè)及其臨床意義第三十一頁(yè)，共34頁(yè)。腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫功能狀態(tài)，尤其是細(xì)胞免疫的功能狀態(tài)密切相關(guān)。腫瘤患者的免疫功能測(cè)定對(duì)判斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后等有重要價(jià)值。判斷機(jī)體免疫功能狀態(tài)的常用指標(biāo)包括T細(xì)胞及其亞群測(cè)定、T細(xì)胞增殖試驗(yàn)、巨噬細(xì)胞功能測(cè)定、NK細(xì)胞活性測(cè)定、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(LMC)測(cè)定以及血清中抗體、補(bǔ)體和某些細(xì)胞因子如IL-2、T