妊娠期肝內膽汁淤積癥

高危因素具有ICP高危因素的人群其發(fā)生率明顯升高，因此，認識高危因素對提高該病的識別具有臨床價值。一、孕婦因素能從常規(guī)產前保健中獲得，為相對有效、可靠的因素。包括：(1)孕婦年齡＞35歲；(2)具有慢性肝膽疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬變、膽結石和膽囊炎、非酒精性胰腺炎、有口服避孕藥誘導的肝內膽汁淤積病史；(3)家族中有ICP者；(4)前次妊娠有ICP史，據(jù)報道再次妊娠ICP復發(fā)率在40%～70%。二、本次妊娠因素(1)雙胎妊娠孕婦ICP發(fā)病率較單胎顯著升高，而ICP發(fā)病與多胎妊娠的關系仍需進一步積累；(2)人工受精后孕婦ICP發(fā)病相對危險度增加。第一頁，共24頁。臨床表現(xiàn)一、皮膚瘙癢為主要首發(fā)癥狀，初起為手掌、腳掌或臍周瘙癢，可逐漸加劇而延及四肢、軀干、顏面部。瘙癢程度各有不同，夜間加重，嚴重者甚至引起失眠。70%以上發(fā)生在妊娠晚期，平均發(fā)病孕周為30周，也有少數(shù)在孕中期出現(xiàn)瘙癢的病例。瘙癢大多在分娩后24～48h緩解，少數(shù)在1周或l周以上緩解。二、黃疸瘙癢發(fā)生后2～4周內部分患者可出現(xiàn)黃疸，發(fā)生率為．20%～50%，多數(shù)僅輕度黃疸，于分娩后1～2周內消退。三、皮膚抓痕ICP不存在原發(fā)皮損，而是因瘙癢抓撓皮膚出現(xiàn)條狀抓痕，皮膚活檢無異常表現(xiàn)。盡管ICP不存在原發(fā)皮損，但由于該病的特殊性和對胎兒造成的風險，有學者提出將ICP的皮膚表現(xiàn)歸屬于妊娠期皮膚病的一種。四、其他表現(xiàn)少數(shù)孕婦可有惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、輕微脂肪痢等非特異性癥狀。極少數(shù)孕婦出現(xiàn)體質量下降及維生素K相關凝血因子缺乏，而后者可能增加產后出血的風險。第二頁，共24頁。輔助檢查一、膽汁酸系列膽汁酸改變是ICP最主要的實驗室證據(jù)。目前，血清膽汁酸的測定主要包括總膽汁酸和甘膽酸。近年文獻報道中對膽汁酸系列比較一致的評價是：(1)ICP孕婦總膽汁酸水平較健康孕婦顯著上升，可用于評估ICP嚴重程度。(2)甘膽酸敏感性強，可作為篩查和隨訪ICP的指標。二、肝酶系列1．丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶：丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶水平正?；蜉p度升高，與膽汁酸水平升高無明顯先后順序，其變化與血清總膽汁酸、膽紅素變化不平行。升高波動在正常值的2～10倍，分娩后10d左右轉為正常，不遺留肝臟損害。2.α-谷胱甘肽轉移酶：血清α-谷胱甘肽轉移酶水平上升是反映肝細胞損害快速而特異的指標。其在ICP診斷中的敏感度及特異度可能優(yōu)于膽汁酸和肝酶。3.α-羥丁酸脫氫酶：研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦血清α-羥丁酸脫氫酶水平較健康孕婦有顯著升高，且其升高水平與總膽紅素、直接膽紅素及堿性磷酸酶呈正相關，但能否作為評估ICP嚴重程度的指標未見支持性的證據(jù)。第三頁，共24頁。三、膽紅素系列有關膽紅素升高的研究報道結果相差頗大。一般而言，血清總膽紅素水平正?；蜉p度升高，平均30～40μmol/L，最高不超過170μmol/L，以直接膽紅素升高為主。四、肝炎病毒學系列檢查單純ICP者，其肝炎病毒學系列檢查結果為陰性。五、肝臟B超檢查ICP肝臟無特征性改變，因此，肝臟B超檢查對于ICP診斷意義不大，僅對排除孕婦有無肝膽系統(tǒng)基礎疾病有重要意義。六、肝臟病理檢查肝組織活檢是有創(chuàng)性操作，臨床少用，僅在診斷不明，而病情嚴重時進行。七、胎盤病理檢查ICP孕婦的胎盤組織光鏡及電鏡檢查：胎盤絨毛板及羊膜均有膽鹽沉積，合體滋養(yǎng)細胞腫脹、增生、合體芽增多，血管合體膜減少，絨毛間質水腫、絨毛間隙狹窄、新生絨毛較多，有的絨毛內無血管生長，絨毛小葉間新絨毛互相粘連，占據(jù)了絨毛間腔的有限空間，使絨毛間腔更加狹窄。第四頁，共24頁。診斷一、妊娠期篩查由于ICP發(fā)病率較高，臨床無特征性表現(xiàn)，一旦疾病進展，又已對胎兒造成嚴重影響，因此，在ICP高發(fā)地區(qū)有篩查的必要。(1)產前檢查應常規(guī)詢問有無瘙癢，有瘙癢者即測定并跟蹤血清甘膽酸或總膽汁酸水平變化；(2)發(fā)現(xiàn)妊娠合并黃疸、肝酶和膽紅素水平升高者，即測定血清甘膽酸和總膽汁酸水平；(3)有ICP高危因素者，孕28周時測定血清甘膽酸水平，測定結果正常者3～4周后重復；(4)一般孕婦孕32～34周常規(guī)測定血清甘膽酸或總膽汁酸水平。第五頁，共24頁。二、診斷的基本要點(1)起病大多數(shù)在妊娠晚期，少數(shù)在妊娠中期；(2)以皮膚瘙癢為主要癥狀，以手掌、腳掌及四肢為主，程度輕重不等，無皮疹，少數(shù)孕婦可出現(xiàn)輕度黃疸；(3)患者全身情況良好，無明顯消化道癥狀；(4)可伴肝功能異常，主要是血清丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶水平輕、中度升高；(5)可伴血清膽紅素水平升高，以直接膽紅素為主；(6)分娩后瘙癢及黃疸迅速消退，肝功能也迅速恢復正常。三、確診要點鑒于甘膽酸敏感度強而特異度弱，總膽汁酸特異度強而敏感度弱這—特點，在確診ICP時可根據(jù)臨床表現(xiàn)并結合這2個指標綜合評估。一般空腹檢測血清甘膽酸水平升高≥10.75μmol/L(正常值5.61μmol/L)或總膽汁酸水平升高≥10μmol/L可診斷為ICP。第六頁，共24頁。四、疾病嚴重程度判斷制定ICP疾病分度有助于臨床監(jiān)護和管理，常用的分度指標包括瘙癢程度和時間、血清甘膽酸、總膽汁酸、肝酶、膽紅素水平，但沒有一項指標能單獨預測與不良圍產兒結局間的確切關系。比較一致的觀點認為，總膽汁酸水平與疾病程度的關系最為相關。1．輕度：(1)生化指標：血清總膽汁酸10～39μmol/L，甘膽酸10.75～43μmol/L，總膽紅素＜21μmol/L，直接膽紅素＜6μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶＜200U/L，天冬氨酸氨基轉移酶＜200U/L。(2)臨床癥狀：瘙癢為主，無明顯其他癥狀。第七頁，共24頁。2．重度：(1)生化指標：血清總膽汁酸≥40μmol/L，血清甘膽酸≥43μmol/L，總膽紅素≥21μmol/L，直接膽紅素≥6μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶≥200U/L，天冬氨酸氨基轉移酶≥200U/L。(2)臨床癥狀：瘙癢嚴重，伴有其他癥狀；＜34孕周發(fā)生ICP、合并多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產兒死亡者。第八頁，共24頁。治療一、治療的目標治療的目標是緩解瘙癢癥狀，降低血清總膽汁酸水平，改善肝功能；最終達到延長孕周，改善妊娠結局的目的。二、病情監(jiān)測（一）孕婦生化指標監(jiān)測1．血清甘膽酸10.75～21.5μmol/L、總膽汁酸10～20μmol/L或丙氨酸氨基轉移酶＜100U/L且無宮縮者，若孕周＜32周，1～2周復查；若孕周＞32周，1周復查。2．血清甘膽酸＞21.5μmol/L、總膽汁酸＞20μmol/L或丙氨酸氨基轉移酶＞100U/L者，無論孕周大小，需l周復查。第九頁，共24頁。（二）胎兒宮內狀況監(jiān)測強調發(fā)現(xiàn)胎兒宮內缺氧并采取措施與治療同樣重要。1．胎動：評估胎兒宮內狀態(tài)最簡便及時的方法。胎動減少、消失、頻繁或無間歇的躁動是胎兒宮內缺氧的危險信號，應立即就診。2．胎兒電子監(jiān)護：無應激試驗(NST)在ICP中的價值研究結果不一致，鑒于NST的特點，仍可將其作為ICP胎兒的監(jiān)護方法，推薦孕33～34周，每周1次，34周后每周2次。但更應認識到胎心監(jiān)護的局限性，并強調ICP有無任何預兆胎死宮內的可能，而產程初期縮宮素激惹試驗(OCT)異常對圍產兒預后不良的發(fā)生有良好的預測價值，因此，ICP陰道分娩者必須在產程初期常規(guī)做宮縮負荷試驗。第十頁，共24頁。3．臍動脈血流分析：胎兒臍動脈收縮期最大血流與舒張末期最大血流比值(S/D)對預測圍產兒預后可能有意義，建議孕34周后每周檢測1次。4．產科B超檢查：在胎心監(jiān)護出現(xiàn)不可靠圖形，臨床又難于做出確切判斷時，選用B超進行生物物理評分，但只能作為了解胎兒宮內情況的瞬間指標，其對ICP胎兒在宮內安危的敏感度、特異度有待進一步研究。5．羊膜腔穿刺和羊膜鏡檢查：不建議將羊膜腔穿刺和羊膜鏡檢查作為ICP孕婦的常規(guī)檢查，僅建議在了解羊水性狀、胎兒成熟度甚至宮內注藥時應用。第十一頁，共24頁。三、門診管理1．門診管理患者的標準：無癥狀或癥狀較輕、血清甘膽酸＜21.5μimol/L或總膽汁酸＜20μmol/L、丙氨酸氨基轉移酶＜100U/L，且無規(guī)律宮縮者。2．方法：口服降膽酸藥物，7～10d為1個療程。3．評估：口服藥物治療后根據(jù)癥狀是否緩解及實驗室檢查結果綜合評估，如治療有效，則繼續(xù)服藥治療直至血清甘膽酸或總膽汁酸水平接近正常。4．隨訪：適當縮短產前檢查間隔，重點監(jiān)測血清甘膽酸及總膽汁酸指標，加強胎兒電子監(jiān)護，如病情無好轉，則需住院治療。第十二頁，共24頁。四、住院治療患者的標準(1)血清甘膽酸≥21.5μmol/L或總膽汁酸≥20μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶＞100U/L和（或）出現(xiàn)黃疸；(2)ICP患者出現(xiàn)規(guī)律宮縮；(3)ICP患者瘙癢嚴重者；(4)門診治療無效者；(5)伴其他情況需立即終止妊娠者；(6)孕周在28～32周后的ICP患者。五、一般處理(1)低脂飲食；(2)適當休息，左側臥位為主，增加胎盤血流量，計數(shù)胎心、胎動；(3)每日吸氧3次，每次30min，以改善胎兒胎盤氧供；(4)局部皮膚涂抹含有薄荷醇的潤膚霜、爐甘石制劑，能緩解瘙癢癥狀，無副作用，但其療效不確切；(5)重視其他不良產科因素治療，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的治療第十三頁，共24頁。六、藥物治療（一）基本原則盡可能遵循安全、有效、經濟和簡便的原則。目前，尚無一種藥物能治愈ICP，臨床醫(yī)師應恰當掌握用藥的風險與效益比。鑒于對ICP病理生理過程認識的局限性和環(huán)境、遺傳等所導致的孕婦體質異質性，急切需要大規(guī)模多中心臨床試驗指導循證用藥。無論選用何種治療方案，治療前必須檢查總膽汁酸系列、肝功能、膽紅素及凝血功能，治療中及治療后需及時監(jiān)測治療效果、觀察藥物不良反應，及時調整用藥。第十四頁，共24頁。（二）降膽酸基本藥物1．熊脫氧膽酸：(1)療效評價：熊脫氧膽酸缺乏大樣本量隨機對照試驗，在Cochrane數(shù)據(jù)庫中只有一篇相關的系統(tǒng)評價，認為UDCA在治療ICP中的療效仍不確切，屬于A級證據(jù)。但與其他藥物對照治療相比，在緩解瘙癢、降低血清學指標、延長孕周、改善母兒預后方面具有優(yōu)勢，推薦作為ICP治療的一線藥物，但停藥后可出現(xiàn)反跳情況。(2)劑量：建議按照15mg·kg·d的劑量，分3次口服，常規(guī)劑量療效不佳，而又未出現(xiàn)明顯副作用時，可加大劑量為每日l.5～2.0g。(3)胎兒安全性：動物實驗證明，UDCA在羊水和臍血中的蓄積量很低，對胚胎和出生的幼仔無直接損害。目前，尚未發(fā)現(xiàn)UDCA造成人類胎兒毒副作用和圍產兒遠期不良影響的報道，妊娠中晚期使用安全性良好。第十五頁，共24頁。2．S-腺苷蛋氨酸：(1)S-腺苷蛋氨酸療效評價：雖有較多的臨床研究，但尚無良好的循證醫(yī)學證據(jù)證明其確切療效和改善圍產結局方面的有效性(I/A級)，國內就其治療ICP療效的薈萃分析顯示，該藥可以改善某些妊娠結局，如降低剖宮產率、延長孕周等，停藥后也存在反跳現(xiàn)象。建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療。(2)劑量：靜脈滴注每日lg，療程12～14d；口服500mg，每日2次。對總膽汁酸和甘膽酸水平較高的患者，推薦使用靜脈滴注每日2g。(3)胎兒安全性：尚未發(fā)現(xiàn)SAMe有對胎兒的毒副作用和對新生兒的遠期不良影響。第十六頁，共24頁。3．地塞米松：(1)療效評價：地塞米松在改善癥狀和生化指標、改善母兒結局方面療效不確切。同時由于激素對母胎的副作用，在距離分娩時間尚遠時使用更應該慎重。主要應用在妊娠34周之前，估計在7d之內可能發(fā)生早產的ICP患者，或疾病嚴重需計劃終止妊娠者的促胎肺成熟（Ⅲ／C級）。(2)劑量：推薦用量為地塞米松6mg，肌內注射，每12小時1次，共4次。(3)胎兒安全性：孕期單療程地塞米松促進胎肺成熟是安全有效的（I/A級），多療程對新生兒近遠期有不良影響（Ⅱ／B級）。第十七頁，共24頁。（三）降膽酸藥物的聯(lián)合治療聯(lián)合治療報道的文章樣本量小或藥物組合復雜，因此，目前尚無統(tǒng)一的聯(lián)合治療方案。（四）輔助治療1．護肝治療：對于血清肝酶水平升高而其他指標未見明顯異常者，在降膽酸治療基礎上使用護肝藥物，不宜同時應用多種抗炎護肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起的不良反應。2．改善瘙癢癥狀：薄荷類、抗組胺藥物、苯二氮卓類藥物對瘙癢有緩解作用，以薄荷類藥物較為安全。3．血漿置換：血漿置換用于治療ICP和其他妊娠合并膽汁淤積性疾病，有良好療效，這為重癥ICP治療開辟了新的思路，但存在醫(yī)療資源昂貴及血制品副作用問題，不列入診療常規(guī)。4．維生素K的應用：支持產前使用維生素K減少出血風險第十八頁，共24頁。產科處理ICP孕婦會發(fā)生臨床上無任何先兆的胎心消失，通過恰當治療順利過渡到妊娠晚期后，選擇最佳的分娩方式和時機，最終獲得良好的圍產結局是對ICP整個孕期管理的最終目的。關于ICP終止妊娠時機，至今沒有很好的評價體系，無良好的循證醫(yī)學證據(jù)，一般認為終止妊娠的時機和方法需結合孕周、病情嚴重程度及治療后變化趨勢等綜合因素，遵循個體化評估的原則而實施。第十九頁，共24頁。一、終止妊娠時需考慮的因素1．孕周：是ICP孕婦終止妊娠時必須考慮的主要指標。尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)證明孕37周前終止妊娠能改善ICP孕婦的不良圍產結局，但可以肯定的是，足月后盡早終止妊娠可以避免繼續(xù)待產可能出現(xiàn)的死胎風險。2．病情嚴重程度：病情程度的判斷應當包括發(fā)病孕周、病程、瘙癢程度、生化指標（特別是血清甘膽酸、總膽汁酸、肝酶、膽紅素）最高值和治療后變化等，但至今無具體標準，更無涉及多個重要參考指標的評分標準，產前總膽汁酸水平＞40μmol/L者是預測圍產結局不良的較好指標。3．胎兒監(jiān)護指標：目前，無證據(jù)證明胎兒宮內死亡與胎兒監(jiān)護指標異常之間有相關性。第二十頁，共24頁。二、ICP孕婦的產科處理1．繼續(xù)妊娠并嚴密觀察：(1)血清甘膽酸＜43μmol/L或總膽汁酸＜30μmol/L，肝酶水平正?；蜉p度升高，無黃疸，孕周＜40周，可等待自然臨產經陰道分娩；(2)孕周＜34周時，盡可能延長孕周。2．盡早終止妊娠：(1)孕周＞37周：血清甘膽酸≥43μmol/L或總膽汁酸＞30μmol/L，伴有黃疸，總膽紅素＞20μmol/L；(2)孕周