神經(jīng)保護(hù)藥物在創(chuàng)傷性腦損傷中應(yīng)用

中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)損傷與修復(fù)分會(huì).腦損傷神經(jīng)功能損害與修復(fù)專家共識(shí).中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志2016,2(2):100-104

創(chuàng)傷可導(dǎo)致神經(jīng)組織的機(jī)械性損傷(原發(fā)性損傷)或缺血缺氧性損害(繼發(fā)性損傷)，神經(jīng)保護(hù)的目的是干預(yù)創(chuàng)傷灶周圍組織或缺血“半暗帶”發(fā)生的“瀑布式”級(jí)聯(lián)損害反應(yīng)，它強(qiáng)調(diào)的是“早期”與“保護(hù)”，故應(yīng)在3~6h的神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗內(nèi)使用，防止神經(jīng)細(xì)胞發(fā)展為不可逆性損害。第一頁(yè)，共41頁(yè)。content

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子神經(jīng)節(jié)苷酯鈣通道阻斷劑腦活素胞磷膽堿受體激動(dòng)劑及抑制性遞質(zhì)自由基清除劑吡拉西坦、奧拉西坦其它第二頁(yè)，共41頁(yè)。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：

腦創(chuàng)傷后可誘導(dǎo)多種內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophicfactor，NTF)的表達(dá)增加，如NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)等都對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)作用。這些內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子短暫且微量增加，不足以有效發(fā)揮神經(jīng)再生與修復(fù)的作用，需要給予外源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。第三頁(yè)，共41頁(yè)。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，NGF對(duì)中樞和周圍部位的神經(jīng)組織都能起到修復(fù)作用：在保護(hù)受損神經(jīng)元免遭繼續(xù)損害的基礎(chǔ)上，加快損傷神經(jīng)組織的修復(fù)．迅速改善神經(jīng)功能連接，這種神經(jīng)元修復(fù)作用的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)為促進(jìn)軸突定向再生和修復(fù)髓鞘、防止脫髓鞘的發(fā)生。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(恩經(jīng)復(fù))臨床應(yīng)用專家共識(shí).中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11（4）：416-420臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第四頁(yè)，共41頁(yè)。第五頁(yè)，共41頁(yè)。第六頁(yè)，共41頁(yè)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是否能改善顱腦外傷患者癥狀、認(rèn)知、預(yù)后至今尚無(wú)定論第七頁(yè)，共41頁(yè)。

神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)

神經(jīng)節(jié)苷酯是一種復(fù)合糖脂，存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞，特別是神經(jīng)元細(xì)胞的胞膜中，是神經(jīng)細(xì)胞膜的天然組成部分。

臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第八頁(yè)，共41頁(yè)。具有保護(hù)細(xì)胞生物膜，阻斷“損傷循環(huán)”的作用。目前應(yīng)用的藥物有神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialotetrahexosylganglioside，GM-1)、胞二磷膽堿等。GM-1可以促進(jìn)創(chuàng)傷等引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能修復(fù)，其作用機(jī)制是促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)”，包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突再生和突觸生長(zhǎng)。第九頁(yè)，共41頁(yè)。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯說(shuō)明書本品主要成份為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉，系自豬腦中提取制得的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能損傷具有作用的物質(zhì)?；瘜W(xué)名稱：?jiǎn)瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C73H130N3NaO31orC75H134N3NaO31分子量輔料為氯化鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。性狀：本品為無(wú)色澄明的液體，有時(shí)顯輕微的乳光。適應(yīng)癥：用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森病。第十頁(yè)，共41頁(yè)。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯說(shuō)明書規(guī)格：2ml:20mg用法用量：每日20～40mg，遵醫(yī)囑一次或分次肌注或緩慢靜脈滴注。在病變急性期（尤急性創(chuàng)傷）：每日100mg，靜脈滴注；2～3周后改為維持量，每日20～40mg，一般6周。對(duì)治療帕金森病，首劑量500～1000mg，靜脈滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或靜脈滴注，一般用至18周。不良反應(yīng)：少數(shù)病人用本品后出現(xiàn)皮疹反應(yīng)，應(yīng)建議停用。禁忌：已證實(shí)對(duì)本品過(guò)敏、遺傳性糖脂代謝異常（神經(jīng)節(jié)苷脂累積病，如：家族性黑蒙性癡呆、視網(wǎng)膜變性?。?。第十一頁(yè)，共41頁(yè)。單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷酯說(shuō)明書

藥理毒理藥理作用：?jiǎn)瓮僖核崴募禾巧窠?jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的功能恢復(fù)。作用機(jī)理是促進(jìn)“神經(jīng)重構(gòu)neuroplasticity”（包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長(zhǎng)和突觸生長(zhǎng)）。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及因損傷后導(dǎo)致腦水腫有積極的作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂通過(guò)改善細(xì)胞膜酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可改善帕金森病所致的行為障礙。毒理學(xué)：文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂的LD50為872mg/kg（i.v.）至]8g/kg（s.c.），取決于動(dòng)物種類和給藥途徑。各種動(dòng)物進(jìn)行的亞急性和慢性毒性試驗(yàn)、致畸試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)以及誘變性試驗(yàn)均未顯示本品的任何毒性作用。第十二頁(yè)，共41頁(yè)。第十三頁(yè)，共41頁(yè)。1993年,文獻(xiàn)中報(bào)道了數(shù)例應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂后出現(xiàn)GBS患者,最終導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)苷脂于1993年12月在意大利撤市。但是神經(jīng)節(jié)苷脂與GBS發(fā)病的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。第十四頁(yè)，共41頁(yè)。ComparisonsofclinicalfeaturesbetweenAIDPandAMANpatientsintheganglioside?group.ComparisonsofclinicalfeaturesofAMANpatientsbetweentheganglioside+groupandtheganglioside?group.第十五頁(yè)，共41頁(yè)。

鈣通道阻滯劑

主要藥物是尼莫地平，主要作用是阻斷細(xì)胞內(nèi)鈣超載，解除血管痙攣。除此外，研究表明尼莫地平還有神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)除珠網(wǎng)膜下腔出血外的其他顱內(nèi)疾病可能有效。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第十六頁(yè)，共41頁(yè)。尼莫地平的神經(jīng)保護(hù)作用KayaBork1,*,FranziskaWurm1,HannesHaller1,etal.Molecules2015,20,1003-1013第十七頁(yè)，共41頁(yè)。第十八頁(yè)，共41頁(yè)。尼莫地平作為臨床廣泛使用的神經(jīng)保護(hù)及擴(kuò)張腦血管藥物，在顱腦損傷／tSAH中的應(yīng)用一直受到國(guó)際研究者的關(guān)注，但因四期臨床研究[顱腦損傷試驗(yàn)(headinjurytrim，HIT)Ⅳ]發(fā)現(xiàn)尼莫地平無(wú)效而引起極大爭(zhēng)議。HITⅠ研究尼莫地平對(duì)重型顱腦損傷患者的預(yù)后并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯作用，但HITI研究提示尼莫地平對(duì)這些患者有一定效果，需要更大樣本的進(jìn)一步研究HITⅡ研究HITⅢ研究HITⅣ研究尼莫地平對(duì)于顱腦創(chuàng)傷患者無(wú)效，但對(duì)于tSAH患者有效，應(yīng)該開展尼莫地平治療tSAH患者的前瞻性循證醫(yī)學(xué)研究。尼莫地平能顯著改善tSAH患者的預(yù)后，降低病死率和病殘率，而且不增加顱內(nèi)壓英國(guó)和芬蘭的6個(gè)醫(yī)學(xué)中心，16-70歲351例患者，損傷24h內(nèi)歐洲13個(gè)國(guó)家的21個(gè)中心，16-70歲852例患者，損傷24h內(nèi)德國(guó)21個(gè)中心，16-17歲tSAH的123例患者，損傷12h內(nèi)13個(gè)國(guó)家35家醫(yī)院的592例tSAH患者尼莫地平未能改善tSAH患者的預(yù)后。第十九頁(yè)，共41頁(yè)。

2009年科克倫循證醫(yī)學(xué)中心發(fā)表《鈣拮抗劑與急性顱腦損傷》的系統(tǒng)性綜述，納入6項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共包括1862名受試者。對(duì)尼莫地平4項(xiàng)HIT研究的薈萃分析結(jié)果顯示，在tSAH亞組患者中尼莫地平組死亡率顯著降低(26．9％：38．9％，OR

0．59，95％C10．37～0．94)，總死亡率和重度病殘率也顯著降低(48．2％：57．9％，OR0．67，95％C10．46～0．98)。說(shuō)明尼莫地平能夠改善tSAH患者的預(yù)后。第二十頁(yè)，共41頁(yè)。專家建議

尼莫地平對(duì)于無(wú)tSAH的顱腦創(chuàng)傷患者無(wú)效，但能降低tSAH患者的死殘率、減少外傷性腦梗死和癲癇的發(fā)生，且安全性良好，不會(huì)增加顱內(nèi)壓和再出血的風(fēng)險(xiǎn)。但應(yīng)該防治可能出現(xiàn)的低血壓。尼莫地平治療外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血專家共識(shí).中華創(chuàng)傷雜志，2011,27(1):8-10第二十一頁(yè)，共41頁(yè)。

腦活素（cerebrolysin）

【別名】元活蘇；賽若素；腦復(fù)素；麗珠賽樂(lè)；腦組織注射液；腦酶水解片；腦多肽；施普善；氨基酸/低分子肽；奧利達(dá)；畢奧星；必瑞克；腦蛋白水解物；活血素；CerebroteinHydrolysate；Cerebrolysintides；AminoAcid/LOW-molecularPep臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第二十二頁(yè)，共41頁(yè)。【

成分】腦活素是由動(dòng)物腦組織蛋白通過(guò)酶水解獲得的多種氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，內(nèi)含游離氨基酸及低分子肽，包括各種必需氨基酸（異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸）及非必需氨基酸（丙氨酸、精氨酸、門冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸），此外還有谷酰胺、門冬酰胺、鳥氨酸、西瓜氨酸、γ-氨基丁酸和γ-氨基β-羥丁酸等。【藥理作用】腦活素通過(guò)血腦屏障，能促進(jìn)腦細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，并影響呼吸鏈，增強(qiáng)抗缺氧能力，改善腦內(nèi)能量代謝，激活腺苷酸環(huán)化酶和催化其他激素系統(tǒng)；提供神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素及輔酶的前體。【腦活素的適應(yīng)證】1.用于原發(fā)性癡呆（如絕經(jīng)與阿爾茨海默病綜合綜合征）、血管性癡呆（如多發(fā)梗死性癡呆）和混合性癡呆。2.曾用于器質(zhì)性腦性精神綜合征、腦外傷和顱腦手術(shù)后的腦功能障礙、大腦發(fā)育不全、記憶力減退等。【腦活素的禁忌證】1.對(duì)腦活素過(guò)敏者；2.妊娠頭三個(gè)月及哺乳婦女；3.癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)；4.嚴(yán)重腎功能障礙?！灸X活素的不良反應(yīng)】1.注射過(guò)快可有中度灼熱感。2.偶可引起過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、低熱、有時(shí)可見胸悶不適、頭痛、氣促、嘔吐及便意。3.偶可誘發(fā)癲癇發(fā)作，使血尿素氮升高。第二十三頁(yè)，共41頁(yè)。Theliteraturesearchyielded13studies.Patientstreatedwithcerebrolysin(n?=?112)hadfavorableGOSthreetimesmorethancontrols(OR3.019;95%CI1.76to5.16;p?=?0.003*).Theoddsofcognitionimprovementinthetreatmentgroupwas3.4timesmorethancontrols(OR3.4;95%CI1.82to5.21;p?<?0.001*).Survivalofcerebrolysin-treatedpatientsdidnotdifferfromcontrols(103patients;OR?=?2.81;95%CI0.905to8.76).CiticolinedidnotimproveGOS(1355patients;OR0.96;95%CI0.830to1.129;p?=?0.676),cognitiveperformance(4studies;1291patients;OR1.35;95%CI0.58to3.16;p?=?0.478),andsurvival(1037patients;OR?=?1.38;95%CI0.855to2.239).Onestudyshowedapositiveeffectofpiracetamoncognition.腦活素（Cerebrolysin）胞磷膽堿（Cytidinediphosphatecholine）吡拉西坦（piracitam）第二十四頁(yè)，共41頁(yè)。ImpactofneuroprotectivedrugsonGlasgowOutcomeScore;Impactofneuroprotectivedrugsoncognitiveperformance;

Impactofdifferentneuroprotectivedrugsonsurvivalstratifiedbyseverityofinjury第二十五頁(yè)，共41頁(yè)。腦活素組GCS、認(rèn)知改善均優(yōu)于對(duì)照組，但生存率無(wú)差別胞磷膽堿組對(duì)改善GCS、認(rèn)知、生存率方面與對(duì)照組無(wú)差異。尚無(wú)足夠證據(jù)支持吡拉西坦的治療作用。第二十六頁(yè)，共41頁(yè)。

胞磷膽堿（citicoline）

本品為核苷衍生物，可改善頭部外傷后或腦手術(shù)后意識(shí)障礙的意識(shí)狀態(tài)及腦電圖，促進(jìn)腦卒中偏癱病人的上肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，對(duì)促進(jìn)大腦功能恢復(fù)、促進(jìn)蘇醒有一定作用。促進(jìn)卵磷脂生物合成和抗磷脂酶A作用。與蛋白分解酶抑制劑合用，可保護(hù)及修復(fù)胰腺組織【中文別名】:胞二磷膽堿;尼古林;二磷酸胞嘧啶膽堿;胞嘧啶核苷二磷酸膽堿;【適應(yīng)證】用于治療顱腦損傷或腦血管意外所引起的神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥?！局苿竣倏诜海?g/30ml。②注射液：100mg/2ml、250mg/2ml。【用法用量】1.口服：每日2次～3次，成人每次100mg～200mg（1ml～2ml），兒童每次100mg（1ml），加入10ml～20ml溫開水中；2.肌肉注射：每日1次，每次200mg～250mg。3.靜脈給藥：每日1次，每次250mg～1000mg，加入葡萄糖溶液中靜脈注射或靜脈滴注。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第二十七頁(yè)，共41頁(yè)。胞磷膽堿對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者90天功能和認(rèn)知改善和安慰劑組沒(méi)有差別。第二十八頁(yè)，共41頁(yè)。

胞磷膽堿目前只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了神經(jīng)保護(hù)作用，且目前機(jī)制未明，其是否是一種前體藥物還未有定論，關(guān)于在人類研究中陰性結(jié)果的原因，有學(xué)者認(rèn)為可能與給藥劑量有關(guān)。還有學(xué)者認(rèn)為，其發(fā)揮作用是依靠激活蛋白激酶。雖然胞子磷膽堿在人類研究中未得到預(yù)期結(jié)果，但有研究顯示其對(duì)青光眼和血管性認(rèn)知損害有一定療效。第二十九頁(yè)，共41頁(yè)。受體激動(dòng)劑及抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，γ-氨基丁酸為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，腦損傷后早期應(yīng)用可以拮抗谷氨酸引起的興奮性神經(jīng)毒性損害，保護(hù)神經(jīng)元。最新的藥物主要有加巴噴丁和普瑞巴林，二者是新一代的GABA受體激動(dòng)劑，通過(guò)改變GABA能的傳導(dǎo)來(lái)增加GABA的再攝取，適用于癲癇的聯(lián)合治療。加巴噴丁于1994年上市，是GABA的類似物，應(yīng)用譜廣，有鎮(zhèn)痛、抗驚厥和解焦慮作用。普瑞巴林于2006年上市，是全新結(jié)構(gòu)的化合物，用于抗癲癇、神經(jīng)性疼痛以及焦慮、抑郁等疾病。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第三十頁(yè)，共41頁(yè)。第三十一頁(yè)，共41頁(yè)。自由基清除劑依達(dá)拉奉、維生素E等。第三十二頁(yè)，共41頁(yè)。依達(dá)拉奉對(duì)TBI的治療作用尚停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，顱腦創(chuàng)傷患者或自發(fā)性腦出血患者給藥須謹(jǐn)慎！第三十三頁(yè)，共41頁(yè)。

吡拉西坦、奧拉西坦

適用于各種腦血管病、腦外傷、各種腦中毒性腦病等多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙。也可用于兒童智能發(fā)育遲緩。研究顯示，其能透過(guò)血腦屏障，促進(jìn)ATP及膽堿合成，改善腦代謝。臨床常用神經(jīng)保護(hù)藥物第三十四頁(yè)，共41頁(yè)。有研究顯示，吡拉西坦對(duì)青少年外傷后的認(rèn)知、記憶、運(yùn)動(dòng)能力改善有一定療效第三十五頁(yè)，共41頁(yè)。第三十六頁(yè)，共41頁(yè)。RaoMG1,HollaB,VaramballyS,etal.GenHospPsychiatry.2013Jul-Aug;35(4):451.e5-6.

須警惕吡拉西坦的精神副作用！第三十七頁(yè)，共41頁(yè)。其它神經(jīng)保護(hù)藥物激素鎂制劑白蛋白

ATP、CoA、維生素B6和維生素C等超大劑最激素、鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦創(chuàng)傷病人死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)烈不推薦使用。常規(guī)劑量按藥典使用治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏l級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但經(jīng)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用證明無(wú)不良反應(yīng)，且價(jià)格便宜、藥理作用明確，推薦使用中國(guó)顱腦創(chuàng)傷病人腦保護(hù)藥物治療指南，中華神經(jīng)外科雜志，2008，24（10）：723-724第三十八頁(yè)，共41頁(yè)。第三十九頁(yè)，共41頁(yè)。Theevidencefromhighqualitysystematicreviewsshowtha