新藥臨床研究與設(shè)計(jì)

第1節(jié)新藥臨床研究的概念和實(shí)施GCP意義

藥品的臨床研究是藥品開發(fā)的后期臨床評(píng)價(jià),是指藥物在人體(健康或患者)進(jìn)行藥品系統(tǒng)研究,目的在于認(rèn)識(shí)新藥臨床使用的安全性和有效性,其結(jié)論將構(gòu)成國(guó)家藥政部門批準(zhǔn)該藥生產(chǎn)上市的重要依據(jù),因此是新藥后期開發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟.根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)和生物等效性試驗(yàn)(bioequivalenttest)。

1第一頁(yè)，共47頁(yè)?！彼幤放R床試驗(yàn)管理規(guī)范”GOODCLINICALPRACTICE(GCP)第一條：為保證藥品臨床過(guò)程規(guī)范,結(jié)果科學(xué)可信,保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全,根據(jù)”中華人民共和國(guó)藥品管理法”參照國(guó)際公認(rèn)的原則,制定本規(guī)范(GCP)第二條藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告第三條凡藥品進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行2第二頁(yè)，共47頁(yè)。新藥臨床試驗(yàn)的基本步驟

臨床前研究↓試驗(yàn)方案↓CRF制定↓

向SFDA申請(qǐng)、批準(zhǔn)↓中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者↓PIMeeting↓

試驗(yàn)方案等通過(guò)倫理委員會(huì)審查

3第三頁(yè)，共47頁(yè)。臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)）

↓（隨機(jī)安排表）良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）↓（數(shù)據(jù)管理計(jì)劃）數(shù)據(jù)管理（保證數(shù)據(jù)的正確完整）↓（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）統(tǒng)計(jì)分析（描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)）↓統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告↓臨床試驗(yàn)報(bào)告↓結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表4第四頁(yè)，共47頁(yè)。模式一：方案設(shè)計(jì)研究實(shí)施分析與報(bào)告5第五頁(yè)，共47頁(yè)。模式二：6第六頁(yè)，共47頁(yè)。模式三：7第七頁(yè)，共47頁(yè)。第2節(jié)新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì)一、臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備1、必須獲得SFDA的臨床批件2、必須有充分的科學(xué)依據(jù)3、必須周密考慮試驗(yàn)?zāi)康?要解決的問(wèn)題,預(yù)期的治療效果和可能產(chǎn)生的危害,預(yù)期的受益應(yīng)大于可能發(fā)生的危害8第八頁(yè)，共47頁(yè)。4、申辦者準(zhǔn)備：計(jì)劃、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)察負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)或組織），臨床試驗(yàn)所需受試品，對(duì)照品。研究者手冊(cè)5、臨床試驗(yàn)接受單位的選擇確定有資質(zhì)和能確保試驗(yàn)質(zhì)量的單位，組長(zhǎng)單位6、商談和合同簽定9第九頁(yè)，共47頁(yè)。二、保障受試者的權(quán)益?zhèn)惱砦瘑T會(huì)的批準(zhǔn)獲取知情同意書的時(shí)間、程序受試者權(quán)益保護(hù)、個(gè)人資料保密傷害賠償10第十頁(yè)，共47頁(yè)。三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性11第十一頁(yè)，共47頁(yè)。臨床試驗(yàn)方案（Protocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明遵守《赫爾辛基宣言》原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)符合專業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論符合倫理道德12第十二頁(yè)，共47頁(yè)。病例報(bào)告表(CaseReportForm,CRF)記錄對(duì)病人的處理、基本情況、反應(yīng)結(jié)果等信息，以供分析內(nèi)容包括：病人基本情況病史和臨床情況反應(yīng)的評(píng)定其他方面的監(jiān)察13第十三頁(yè)，共47頁(yè)。設(shè)計(jì)：內(nèi)容應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求編寫：一般有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者參與內(nèi)容：只包括與研究目的有關(guān)的信息,減少重復(fù)，交互檢查病人的隱私：病例報(bào)告表上不得出現(xiàn)病人的姓名病例報(bào)告表(CaseReportForm,CRF)14第十四頁(yè)，共47頁(yè)。15第十五頁(yè)，共47頁(yè)。試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證監(jiān)查和稽查文件的管理和保存試驗(yàn)方案的同意程序、變更程序CRF的完成、修改、記錄等規(guī)定16第十六頁(yè)，共47頁(yè)。第3節(jié)新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì)

新藥的臨床試驗(yàn)分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn),I臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，提供給藥方案。II臨床試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，確定劑量；

17第十七頁(yè)，共47頁(yè)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是新藥上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應(yīng)。

18第十八頁(yè)，共47頁(yè)。一、I期臨床試驗(yàn)

I期臨床試驗(yàn)(phaseIclinicaltria1)的內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。其目的是在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度并通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。

19第十九頁(yè)，共47頁(yè)。I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。(一)I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃的制定新藥在人體內(nèi)初試，試驗(yàn)者對(duì)受試者負(fù)有重要醫(yī)學(xué)責(zé)任，因此，I期臨床試驗(yàn)前必須事先制定項(xiàng)目研究計(jì)劃。(二)受試者簽署知情同意書I期臨床試驗(yàn)前，每名志愿受試者對(duì)所參加的試驗(yàn)在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。20第二十頁(yè)，共47頁(yè)。(三)耐受性試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)(tolerancetest)一般在健康志愿者中進(jìn)行。(1)耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組6—8人，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。

21第二十一頁(yè)，共47頁(yè)。(2)確定最小初試劑量：初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量的1／10開始。(3)確定最大試驗(yàn)劑量：最大劑量可采用同類藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個(gè)輕微不良反應(yīng)時(shí)。雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。22第二十二頁(yè)，共47頁(yè)。（四）藥代動(dòng)力學(xué)研究1．研究計(jì)劃2.研究方法質(zhì)控要求應(yīng)建立靈敏度高、專屬性強(qiáng)、誤差小、重現(xiàn)性好的檢測(cè)方法。（1）靈敏度（2）專屬性（3）回收率（4）重現(xiàn)性3.藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)要求

23第二十三頁(yè)，共47頁(yè)。

二、Ⅱ期臨床試驗(yàn)

(一)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要目的確定試驗(yàn)藥品是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值，通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等，對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)并提供防治方法。

24第二十四頁(yè)，共47頁(yè)。(二)Ⅱ期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作1．選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者。2．必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文件。

3．制定臨床試驗(yàn)方案。4．備齊試驗(yàn)藥品，對(duì)照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以及試驗(yàn)所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗(yàn)品需標(biāo)明批號(hào)、有效期，并提供該批號(hào)樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗(yàn)合格書。5．試驗(yàn)方案需獲本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

25第二十五頁(yè)，共47頁(yè)。6．按試驗(yàn)方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗(yàn)前向受試者介紹本項(xiàng)試驗(yàn)并獲得受試者書面或口頭知情同意書。7．熟悉試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。8．復(fù)習(xí)藥政部門對(duì)本類新藥臨床試驗(yàn)的要求及有關(guān)規(guī)定。9．檢查臨床試驗(yàn)中有關(guān)有效性與安全性各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評(píng)要求。10．對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項(xiàng)檢查、觀察與治療流程表。

26第二十六頁(yè)，共47頁(yè)。(四)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性原則”，即：代表性(representativeness)，重復(fù)性(replication)，隨機(jī)性(randomization)和合理性(rationality)。

27第二十七頁(yè)，共47頁(yè)。代表性是指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性是指試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。隨機(jī)性是試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。28第二十八頁(yè)，共47頁(yè)。(五)Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1．對(duì)照試驗(yàn)

新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組。對(duì)照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗(yàn)藥品，即研究中新藥(investigationalnewdrug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥物(standarddrug)作為陽(yáng)性對(duì)照，或用無(wú)藥理效應(yīng)的安慰劑(placebo)作為陰性對(duì)照，兩組病人條件相似。

平行對(duì)照試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)29第二十九頁(yè)，共47頁(yè)。

2．隨機(jī)化設(shè)計(jì)

對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化(randomization)。隨機(jī)分組的目的是使試驗(yàn)對(duì)象被均勻地分配到各試驗(yàn)組去，不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。30第三十頁(yè)，共47頁(yè)。

3．盲法試驗(yàn)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，普遍采用盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)，目的為排除試驗(yàn)者與受試者主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。凡是醫(yī)生與病人同時(shí)接受盲法的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)稱為雙盲法(doubleblindtechnique)試驗(yàn)，如果醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱為單盲法(singleblindtechnique)試驗(yàn)。

31第三十一頁(yè)，共47頁(yè)。緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲32第三十二頁(yè)，共47頁(yè)。XXXX隨機(jī)雙盲病人編號(hào)：對(duì)照研究應(yīng)急信封發(fā)生嚴(yán)重不良事件、意外破盲等情況時(shí)負(fù)責(zé)醫(yī)生同意后打開信封并記錄：打開時(shí)間：__________年_____月_____日打開理由：___________________________醫(yī)生簽名：_____________________負(fù)責(zé)人簽名:_____________________應(yīng)急信封的前面應(yīng)急信封33第三十三頁(yè)，共47頁(yè)。應(yīng)急信封打開時(shí)請(qǐng)報(bào)告：

XX醫(yī)院XX科XXX教授（主要研究者）地址：郵編：電話：傳真：

監(jiān)查員姓名：上海XX制藥有限公司：XXX地址：郵編；電話：傳真：應(yīng)急信封的背面應(yīng)急信封34第三十四頁(yè)，共47頁(yè)。雙盲的問(wèn)題---外形難以一致雙盲模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。即將部分新藥作成對(duì)照藥的形狀，而部分對(duì)照藥作成新藥的形狀。受試者輪流服用兩種藥物。試驗(yàn)組：新藥，對(duì)照藥樣的安慰劑對(duì)照組：對(duì)照藥，新藥樣的安慰劑35第三十五頁(yè)，共47頁(yè)。

4．安慰劑

安慰劑是指沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來(lái)作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須用安慰劑對(duì)照，很多情況下都選用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽(yáng)性對(duì)照。但有些作用微弱的藥物為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其有效性應(yīng)設(shè)立安慰劑對(duì)照。36第三十六頁(yè)，共47頁(yè)。

5．病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)前，應(yīng)規(guī)定病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusioncriteria)在試驗(yàn)過(guò)程中不得任意取舍病例。

37第三十七頁(yè)，共47頁(yè)。

6．藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)臨床療效評(píng)價(jià)(assessmentofresponse)一般采用四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈(cure)或臨床緩解(clinicalrelief)、顯效(excellence)、進(jìn)步或好轉(zhuǎn)(improvement)、失敗或無(wú)效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計(jì)算有效率(％)。

38第三十八頁(yè)，共47頁(yè)。

7．病人的依從性臨床試驗(yàn)中，病人的依從性最重要的一點(diǎn)是按規(guī)定服藥。實(shí)踐證明，受試者雖然同意參加試驗(yàn)，要真正做到“依從”并不容易。

39第三十九頁(yè)，共47頁(yè)。

8．臨床試驗(yàn)的病例數(shù)估計(jì)(1)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù)(2)按專業(yè)要求估計(jì)病例數(shù)(3)按照新藥審批要求完成病例數(shù)

40第四十頁(yè)，共47頁(yè)。

9．不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應(yīng)是由藥物過(guò)強(qiáng)的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗(yàn)中觀察、檢查和評(píng)價(jià)的主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門報(bào)告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗(yàn)中不易被察覺(jué)，常通過(guò)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。

41第四十一頁(yè)，共47頁(yè)。不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系評(píng)定等級(jí)：安全性評(píng)價(jià)42第四十二頁(yè)，共47頁(yè)。

10．原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計(jì)處理

臨床試驗(yàn)的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗(yàn)及各種功能檢查結(jié)果，以及各種特殊檢測(cè)結(jié)果如血藥濃度測(cè)定結(jié)果等(包括數(shù)據(jù)處理的原始記錄)。事先應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的原始記錄和數(shù)據(jù)處理規(guī)定具體要求，并應(yīng)爭(zhēng)