化療所致惡心嘔吐CINV的防治

化療所致惡心嘔吐CINV的防治第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三化療所致惡心嘔吐的防治勒流醫(yī)院內(nèi)三科

伍秉翔第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三化療所致惡心嘔吐(CINV)化療所致惡心嘔吐(chemotherapyinducednauseaandvomitingCINV)的危害:情感方面：使患者產(chǎn)生對治療的恐懼感、抑郁焦慮等,降低患者對治療的依從性；體力功能：造成代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕，社會功能：增加家屬心理負擔、增加護理工作量以及加重患者家庭經(jīng)濟負擔。國外一項研究顯示：19%的患者因嘔吐終止進一步治療第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三化療所致惡心嘔吐(CINV)遵循指南則患者的CINV的完全緩解率為60%，而未遵循指南則降至50.7%，兩組間差別明顯（P=0.008）。指南：

ASCO指南（JClinOncol.2011，31：4189）

NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis）

ONS指南（OncolgyNursingSociety，2009：63）

MASCC/ESMO指南（Antiemesis

Guideline2013）中國指南（腫瘤治療相關嘔吐防治指南2014）第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三嘔吐的機制致吐性刺激嘔吐中樞胃腸道興奮腹部，呼吸肌肉啟動嘔吐膈肌收縮肋間肌收縮胃收縮腹腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加腹肌收縮張口張聲門胃內(nèi)容物噴出第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的可能機制化療大腦皮層延髓小腸化學受體感受區(qū)（CTZ）嘔吐中樞（VC）神經(jīng)沖動傳入至化學感受器觸發(fā)區(qū)和嘔吐中樞細胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的可能機制CTZ中存在多種不同的神經(jīng)受體，主要有：多巴胺（D2）受體、毒蕈堿型膽堿能（M）受體、5－羥色胺（5－HT3）受體、組織胺（H1、H2）受體阿片（O）受體等。第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三止吐藥通過阻斷介導嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護。NavariRM.ExpertOpiniononPharmacotherapy.2009;10(4):629-644.NCCNClinicalpracticeguidelinesinoncology;v.2.2006:Antiemesis.NCCN,2006.

多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類丁酰苯類昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊—第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代止吐藥物的機理和分類第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014）.ChineseClinicalOncology，2014，3：263第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014）.ChineseClinicalOncology，2014，3：263給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥后5-6小時達到高峰，多在24小時內(nèi)緩解。是由抗癌藥物直接刺激CTZ或消化道的感受器而產(chǎn)生，臨床上有關止吐劑的研究幾乎都是針對這種類型。第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014）.ChineseClinicalOncology，2014，3：263化療24小時后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、CTX(環(huán)磷酰胺

)、阿霉素等，可持續(xù)5~7天。其機理不詳，且治療效果亦欠佳。第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014）.ChineseClinicalOncology，2014，3：263在前一次化療是經(jīng)歷了難以控制的CINV后，患者在下一次化療之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，往往伴有焦慮、抑郁，發(fā)生率24%~65%,惡心比嘔吐常見。年輕女性易發(fā)生。是臨床上最難控制的一種。第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014）.ChineseClinicalOncology，2014，3：263即使進行了預防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐腫瘤治療相關嘔吐防治指南（2014）.ChineseClinicalOncology，2014，3：263以往的化療周期中使用預防性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV影響因素評估飲酒史：大量飲酒者，惡心嘔吐發(fā)生率較高，但較易控制。一項隨機研究表明，大量飲酒者93%有化療反應，不飲酒或少量飲酒者僅61%有化療反應。年齡：低齡及高齡者使用多巴胺受體阻滯劑時更易發(fā)生錐體外系反應，從而影響止吐效果。化療史：既往化療時有難治性嘔吐者，較難控制，屬個體差異。同時，隨著用藥次數(shù)增多，惡心嘔吐程度亦加重。第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三性別：女性胃腸道反應發(fā)生率明顯高于男性，尤其更年期女性?；熕幬飫┝浚簞┝吭酱?，嘔吐越重。其中化療類型、年輕、女性是CINV的獨立風險因素第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三2004年意大利佩魯賈會議達成共識

確立4個致吐風險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險High(高度致吐風險)>90%Moderate(中度致吐風險)30-90%Low(低度致吐風險)10-30%Minimal(輕微致吐風險)<10%第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三各類化療藥物致吐程度分度

分度藥物名稱（按嘔吐反應程度）

順鉑

環(huán)磷酰胺（≥1.2/m2）重度卡氮芥（60%~100%）甲氨喋呤（>1.5/m2）環(huán)已亞硝脲氮芥氮烯嘧胺第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

環(huán)磷酰胺（0.5-1.2/m2）

阿霉素

柔紅霉素

表阿霉素中度卡鉑（30%~60%）放線霉素D

絲裂霉素米爾法蘭

5－氟脲嘧啶阿糖胞苷第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

依托泊苷（VP-16）

環(huán)磷酰胺（<0.5/m2）甲氨喋呤（<15/m2）羥基脲輕度長春新堿博萊霉素（0~30%）苯丁胺酸氮芥白消安長春花堿酰胺

6－巰基嘌呤第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三常用的止吐藥物種類根據(jù)抗嘔吐藥物的發(fā)展歷史和作用機制不同，可分為兩大類：傳統(tǒng)抗嘔吐藥（非5—HT3受體拮抗劑）5—HT3受體拮抗劑。第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三1．多巴胺（DA）受體拮抗劑：如吩噻嗪類（甲哌氯丙嗪）、普魯卡因酰胺類（胃復安）在70年代及80年代，DA受體拮抗劑一直占據(jù)著止吐領域的重要地位，尤其是胃復安，其小-中劑量（10-20mg）可阻滯D2受體，大劑量(>20mg但≤0.5mg/kg

)又可阻滯5－羥色胺（5－HT3）受體，但其對D2的作用比對5－HT3作用強50倍，在很長一段時間內(nèi)做為控制化療嘔吐的首選藥物。第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三但D2受體阻滯劑最大的副作用是產(chǎn)生錐體外系反應（大劑量發(fā)生率達50%）。這是因為當D2受體阻滯后，中樞內(nèi)（黑質(zhì)和紋狀體）與多巴胺維持平衡的膽堿能（M）受體作用增強，產(chǎn)生肌張力增強的反應。【錐體外系反應】：出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；急性肌張力障礙，出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現(xiàn)坐立不安、反復徘徊；遲發(fā)性運動障礙，出現(xiàn)口—舌—頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三如非那根、咳必清、阿托品、胃復安、甲硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奮乃靜等。這些藥物都可在一定程度上產(chǎn)生錐體外系興奮作用。急性張力障礙反應可用苯海拉明20～40mg肌注或安定10～20mg+10%GS250-500ml靜脈注射第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三2.作用于嘔吐中樞的藥物：抗組織胺類，如苯海拉明和非那根，其受體為組織胺（H1）受體；甲氰咪呱其受體為H2受體3．作用于大腦皮層藥物：如大麻類（可能作用于O受體或內(nèi)啡肽受體或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓類（地西泮）、吩噻嗪類(氯丙嗪、異丙嗪、奮乃靜、苯海拉明）等，可抑制大腦皮層的興奮性第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三4．5－HT3拮抗劑：對α、β腎上腺能受體及組織胺H1、H2受體作用極??；對膽堿能M受體亦無作用。因此其副作用發(fā)生率很低，幾乎不能發(fā)生錐體外系反應。第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三5－HT3拮抗劑能抑制小腸和結(jié)腸蠕動，故其最大副作用是便秘和腹賬，發(fā)生率高達20%－30%，其次副作用有頭痛、面潮紅、肝功不良等，均為一過性。第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV治療策略的發(fā)展單一藥物(a5-HT3RA)雙藥療法

(聯(lián)合地塞米松)三藥方案

(聯(lián)合地米&NK1RA)more第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三為什么可以加用激素原因是激素類藥物可增強其它止吐劑與相應受體的結(jié)合能力，此外，其又能改善一般狀況并改善食欲。在無激素用藥禁忌的情況下，該藥可成為止吐治療的常規(guī)用藥。第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤患者止吐原則目的是預防惡心嘔吐的發(fā)生

具有高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)4天中度致吐則持續(xù)3天口服和靜脈給予止吐藥效果一樣考慮止吐藥的毒性止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤治療的催吐潛能以及患者本身的因素腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤病人可能導致嘔吐的其他因素部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)紊亂:高鈣血癥,高血糖癥,低鈉血癥第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三尿毒癥其他伴隨治療，如阿片類化療藥物（如長春新堿）導致胃肌輕癱精神生理學的因素，如:預期性惡心/嘔吐第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三CINV處理步驟評估

—化療方案致吐風險評估

—患者個體因素評估

—病史評估預防方案選擇第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三

幾種常用聯(lián)合方案：（1）胃復安＋苯海拉明＋地塞米松±安定該聯(lián)合方案的特點：①價格低廉，適用于經(jīng)濟困難者。②用藥方便。③藥源豐富。④療效不亞于單用5－HT3受體拮抗劑，為75%~88%。第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三⑤止吐作用互相協(xié)同，而副作用又相互抵消。比如苯海拉明本身是止吐劑，因其作用于H1和M受體，因而可防治胃復安的錐體外系反應。安定可對胃復安、地塞米松的興奮失眠起到的鎮(zhèn)靜作用，提高化療的耐受性。⑥用法：可靜脈，可肌注，可口服（通常多用于口服化療藥）第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三劑量：胃復安：一次10~20mg，因療效與血藥濃度成正相關，可選擇q2~4h給藥（胃復安半衰期4小時）。苯海拉明：一般與胃復安同步，一次40~60mg。地塞米松：一次10~20mg，1~2次/天安定：一次10~20mg，1~2次/天在臨床中，止吐藥劑量可根據(jù)化療藥物劑量及病人反應程度相應更改和靈活運用。第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三瑞士東部腫瘤中心止吐藥物聯(lián)合用藥方案

藥物名稱用法及用量胃復安10mg~20mgim化療前30分鐘及化療后90分鐘地塞米松8mg~16mgiv化療前30分鐘，化療后90分鐘或3小時舒樂安定0.5mg~1mg，每日2~3次，舌下含化二線藥物嘔吐劇烈時，氟哌啶醇1mg~2mgiv，可與胃復安配伍化療后3~5天胃復安20mg~30mgPo,每日1~2次第42頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三（2）5－HT3拮抗劑＋胃復安＋地塞米松。此聯(lián)合方案已成為首選的止吐方案，其特點①5－HT3受體拮抗劑高效低毒應用簡便且價格越來越低，該方案可首選。②療效比不用5－HT3拮抗劑的聯(lián)合效果更好，為83%~98%。③適用于急性反應較重，且單用5－HT3受體拮抗劑不能完全控制者。④對遲發(fā)性反應者更優(yōu)。第43頁，共47頁，2023年，2月20日，星期三⑤胃復安可用嗎丁啉或甲氰咪呱等普通藥物替換或與之同用。⑥5－HT3受體拮抗劑可僅在有化療藥物的當天應用，其它止吐藥物當天或第2天時用。⑦胃復安中小劑量即可（10mg~20mg）,毒副作用發(fā)生率更低、更安全。5－HT3受