HER陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗

使HER2陽性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化療放療3000BC1500’s1800’s手術(shù)激素治療193719501997HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療HER-2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.時(shí)間（月）總生存概率無疾病生存概率HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2無擴(kuò)增（n=52）HER-2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（>5個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）HER-2擴(kuò)增（>2個(gè)拷貝）HER-2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān)HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，

同時(shí)也是靶向HER-2藥物的預(yù)測指標(biāo)預(yù)后因素（所有患者）TNM分期組織學(xué)分級組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER-2表達(dá)淋巴結(jié)和脈管浸潤霍臨明等,乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2006;10:631-633顯色原位雜交(FISH）

操作和判讀方法與IHC相似同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評估與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高國內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行檢測成本約1500RMB/例

準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好需置備熒光顯微鏡等設(shè)備操作者需非常有經(jīng)驗(yàn)檢測費(fèi)用較高3000RMB/例國內(nèi)可此項(xiàng)檢測單位少HER-2檢測方法比較

成熟的技術(shù)

快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果

讀片較為簡單成本80~120RMB/例免疫組織化學(xué)（IHC）

檢測HER2受體蛋白過度表達(dá)熒光原位雜交(CISH）乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.檢測HER2基因擴(kuò)增的水平HER-2檢測現(xiàn)狀國際多中心研究(B-31)也有18-26%的誤差國內(nèi)陽性率報(bào)道6–50%(實(shí)際上20%左右)普遍存在假陽性(過去)假陰性(現(xiàn)在)

病理醫(yī)生的”保守心理”樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要首次檢測采用IHC4實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開展IHC方法檢測HER-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合IHC檢測IHC0,+IHC++IHC+++將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室HER-2（－）交界性結(jié)果5HER-2（+）FISH檢測首次檢測采用FISH4實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開展FISH方法檢測HER-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合FISH檢測將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室FISH（－）交界性結(jié)果6FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC檢測再次FISH檢測計(jì)數(shù)更多細(xì)胞HER-2（－）交界性結(jié)果美國

ASCO——乳腺癌HER2檢測病理學(xué)指南

我國中華病理學(xué)會——2009乳腺癌HER2檢測指南WolffAC.etal.JClinOncol.2007;25:118-147乳腺癌HER2檢測指南,中華病理學(xué)雜志，2009;38(12):1-4.HER-2檢測原則1,2,3浸潤性乳腺癌HER2檢測的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定（1）

1、HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向HER-2藥

物的預(yù)測指標(biāo)2、靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽性乳腺癌HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定（2）如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機(jī)會建議進(jìn)行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2陽性再進(jìn)行FISH檢測以明確HER-2陰性比值>2.2HER-2陽性結(jié)合免疫組化結(jié)果確HER-2陰性FISH檢測臨界值：1.8-2.2比值<1.8HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的首選治療

——含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療HER-2陽性根據(jù)激素受體狀況分類ER和/或PR陽性HER-2陽性接受過內(nèi)分泌治療※未接受過內(nèi)分泌治療※卵巢切除/抑制，再按絕經(jīng)后予內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前絕經(jīng)后內(nèi)臟危象考慮開始化療（曲妥珠單抗±化療）絕經(jīng)前絕經(jīng)后內(nèi)臟危象卵巢切除/抑制，再按絕經(jīng)后予內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療芳香化酶抑制劑或抗雌激素治療考慮初始化療（曲妥珠單抗±化療）ER和PR陰性；或ER和/或PR陽性及內(nèi)分泌治療耐藥；HER-2陽性僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如果沒有內(nèi)分泌治療耐藥，考慮嚴(yán)格遵循GCP原則試用一次內(nèi)分泌治療是曲妥珠單抗±化療之前接受過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗治療者；卡培他濱+拉帕替尼否曲妥珠單抗單藥——化療失敗晚期病人新希望周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過的轉(zhuǎn)移性化療(中位數(shù))是(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時(shí)間(月)8.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71.曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療

進(jìn)一步延長MBC生存中位生存（月）IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxel

H,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carboplatinH0648g(IHC3+)M77001BCIRG007USOncology(IHC3+)Smithetal2001;Martyetal2005

Robertetal2006;Pegrametal2007時(shí)間(月)H0648g:曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著1.00.20時(shí)間(月) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率+40%曲妥珠單抗+紫杉醇紫杉醇7個(gè)月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–92M77001:

曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長患者總生存期

Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.1.0生存概率36P=0.0325+8.5個(gè)月22.7月31.2月曲妥珠單抗+多西紫杉醇多西紫杉醇0.20.033302724211815129630時(shí)間(月)紫杉類治療失敗的HER-2陽性乳腺癌，

曲妥珠單抗可以聯(lián)合其他化療藥物曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療:長春瑞濱:68%RR(BursteinH,JCO2003)

吉西他濱:64%RR(BrufskyA,SABC2004)

卡培他濱:77%RR(Xu,SABC2004)TanDEM：

曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長PFS103483117141311941100A+HNo.atrisk10436229542100000A概率1.00.2051015202530354045505560月95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS4.8月2.4月事件8799CI,可信區(qū)間

Kaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.*Wilcoxon檢驗(yàn)較log-rank檢驗(yàn)更注重早期時(shí)點(diǎn)總生存率月11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2發(fā)生事件5820An+H(n=103)An(n=31)TanDEM：

曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長OSKaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（1）HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益紫杉類治療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物HER-2與激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療蒽環(huán)類化療失敗的HER-2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后

繼續(xù)曲妥珠單抗還是停藥?可能的幾種選擇：繼續(xù)曲妥珠單抗，換用化療藥物同時(shí)停用曲妥珠單抗和化療曲妥珠單抗聯(lián)合其他非細(xì)胞毒藥物的方案HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（2）

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后第一選擇繼續(xù)用曲妥珠單抗，聯(lián)合其他化療HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可繼續(xù)保留曲妥珠單抗，而換用其他聯(lián)合化療方案治療2,0001,5001,0005000 0 10 20 30 40 50 60 70對照組曲妥珠單抗治療天數(shù)腫瘤體積(mm3)PietrasR,etal.Oncogene1998;17:2235–49曲妥珠單抗停藥

會導(dǎo)致HER2陽性腫瘤細(xì)胞重新快速生長

體外研究：持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制HER-2表達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長KPL-4細(xì)胞株：曲妥珠單抗單藥耐藥Hermine隊(duì)列研究：

疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長總生存期Extraetal200616.840350515250.00.21.0月102030概率疾病進(jìn)展后繼續(xù)停用曲妥珠單抗16.812.5,19.4中位隨訪:24.1月CI,可信區(qū)間;

NR,未及疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗<0.0001-30.4,NR中位OS,

月p值95%CIOS從初始治療開始觀察Hermine隊(duì)列研究：

疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長總生存期300515250.00.21.01020概率4.6中位OS,

月p值4.695%CI2.8,10.4Extraetal200621.3<0.000121.317.8,29.3OS從疾病進(jìn)展開始觀察中位隨訪:24.1月月疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后繼續(xù)停用曲妥珠單抗GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗方案

無進(jìn)展生存時(shí)間更具優(yōu)勢vonMinckwitzetal2007曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110時(shí)間(周)a中位隨訪時(shí)間:11.8月1.00.20GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(雙側(cè)檢驗(yàn)p=0.26;

單側(cè)檢驗(yàn)p=0.13)25.5aa中位生存月vonMinckwitzGetal.JClinOncol(2008;26:abs1025.曲妥珠單抗+卡培他濱卡培他濱01.00.2010203040自第一次進(jìn)展起時(shí)間(月)OS概率HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則（3）

曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后第二選擇改用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱第三選擇還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的非細(xì)胞毒藥物的方案曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長至疾病進(jìn)展時(shí)間卡培他濱拉帕替尼+卡培他濱0.00004P值(log-rank,單側(cè)檢驗(yàn))7249進(jìn)展或死亡19.136.7中位TTP,周161163患者例數(shù)0.49(0.34,0.71)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0.80.01.00PFS概率102030405060時(shí)間(周)70CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長總生存0.72P

值(log-rank,雙側(cè)檢驗(yàn))3536死亡0.92(0.58,1.46)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)NR58.9周中位OS161163患者例數(shù)時(shí)間（周）0102030405070生存概率00.81.0卡培他濱拉帕替尼+卡培他濱6080患者為接受過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗*CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–543106050曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長PFS

O’Shaughnessy,etal.ASCO2008Blackwell,etal.JClinOncoldoi:10.1200/JCO.2008.21.4437100806040200無進(jìn)展生存率（%）6個(gè)月PFS死亡或進(jìn)展，例數(shù)中位數(shù)，月風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=1451288.10.73(0.57,0.93)0.008拉帕替尼+曲妥珠單抗（L+T)N=14612712.0隨機(jī)化后時(shí)間（月）風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)LL+T53732142132758020203040148148曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長OSBlackwellKL,etalSABCS2009;Abstract61.10080604020050101520253035生存率（%）隨機(jī)化后時(shí)間（月）6個(gè)月OS12個(gè)月OS死亡，例數(shù)（%）中位數(shù)，月風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=145113(78)9.50.74(0.57,0.97)0.026拉帕替尼+曲妥珠單抗（L+T)N=146105(72)14風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)L+TL1211028865644743282512170%

41%HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療34超過13,000例病例，4項(xiàng)早期輔助治療NCCTG98311年曲妥珠單抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允許的化療AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴結(jié)陽性和高危淋巴結(jié)陰性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他賽100mg/m26x多西他賽和鉑類75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

2年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

1年曲妥珠單抗

超過13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)

曲妥珠單抗在輔助治療具有DFS優(yōu)勢343中位隨訪時(shí)間,年DFS獲益B-31/N9831

ACPHHERA

化療曲妥珠單抗

1年BCIRG006

ACTH012傾向曲妥珠單抗治療傾向非曲妥珠單抗治療HRGiannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005012B-31/N9831

ACPH

3HERACTxH1年4OS獲益BCIRG006

ACTH3傾向曲妥珠單抗治療傾向非曲妥珠單抗治療HR中位隨訪時(shí)間,年Giannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005超過13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有OS優(yōu)勢選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后)HERA研究設(shè)計(jì)HER2-陽性可手術(shù)乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手術(shù)+(新)輔助化療

+

放療赫賽汀

q3wx1年觀察組Herceptinq3wx2years2005年5月16日時(shí)觀察組患者情況1698例患者初始分配至觀察組1354例患者無病生存

5月16日2005344例患者出現(xiàn)DFS事件或失訪198例出現(xiàn)DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)885例交叉接受曲妥珠單抗治療469繼續(xù)留在觀察組Giannietal2009HERA：1年的曲妥珠單抗治療顯著延長DFS1008060402000612182430483642隨機(jī)化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠單抗觀察6.4%患者(%)Giannietal20091008060402000無病生存患者

(%)612182430364248觀察組:2005年5月16日時(shí)無病生存患者隨機(jī)分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Giannietal2009HERA：交叉治療的患者也可獲益，延長DFSHER-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)機(jī)推薦AC-TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用TCH也可以完成化療后開始H輔助治療已經(jīng)結(jié)束,處于無病狀態(tài)的患者可以使用H(HERA)

曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案AC-TH阿霉素(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1/21天×4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療2mg/kg（首劑4mg/kg）或三周一次6mg/kg（首劑8mg/kg），共1年TCH（多西紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗）方案多西紫杉醇75mg/m2，卡鉑AUC6，每21天一療程共6周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療,化療結(jié)束后曲妥珠單抗6mg/kg，三周一次，至1年標(biāo)準(zhǔn)化療后單用曲妥珠單抗治療1年曲妥珠單抗治療方案為6mg/kg,（首劑8mg/kg）每3周方案，治療時(shí)間為1年HERA2008中期分析:

曲妥珠單抗2年vs1年治療組目前無結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)<0.80DFS絕對值減少4.9%5-年DFS

1-年組:70%5-年DFS

2-年組:74.9%p值<0.014對于早期復(fù)發(fā)事件達(dá)到725事件數(shù)時(shí)進(jìn)行終期分析

(~2011)研究按計(jì)劃進(jìn)行2008中期分析觀察到500例事件數(shù)2008年6月2008年10月

IDMC專家顧問委員會審核數(shù)據(jù)在圣安東年會議發(fā)表中期結(jié)果陽性數(shù)據(jù)清理不發(fā)表數(shù)據(jù)IDMC,獨(dú)立評審委員會Giannietal2009FINHER：未證明短程的9周曲妥珠單抗

治療能改善預(yù)后中位隨訪RFS*

HR

p值OS

HR

p值3年

0.42

0.01

0.41

0.07Joensuu20065年

0.65

0.12

0.55

0.09Joensuu2009aJoensuu.StGallen2009HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

曲妥珠單抗輔助治療用藥療程目前認(rèn)為HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療合適的用藥周期為1年不推薦曲妥珠單抗輔助治療用9周方案2年曲妥珠單抗不一定更好試驗(yàn)HERA

B31

N9831

BCIRG006

分組Nil

H1年ACP

ACPHACP

ACPH

ACPHACD

ACDH

DCarboH基線

LVEF,%>55

>50

>50

>50心衰

%Piccart-Gebhartetal2005;Perezetal2005;

Slamonetal2005;Tan-Chiuetal2005cum,累計(jì)發(fā)病率0

0.80.8cum

4.1cum0.3cum

2.5cum3.5cum0.3

1.6

0.4曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性NSABPB-31、N9831和HERA三項(xiàng)試驗(yàn)中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的心臟死亡,n1

01

01

0

00

0

0HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

心臟安全性若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應(yīng)更高(如每6-8周一次)，出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF：LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16％。LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10％。4－8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15％，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。LVEF持續(xù)下降（＞8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。

臨床實(shí)踐中建議在對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估后，開始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3個(gè)月監(jiān)測心功能HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測和結(jié)果判定HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解

（pCR）是生存的重要指標(biāo)RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分組n死亡HR0280604020046810121416手術(shù)后時(shí)間（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手術(shù)后時(shí)間（年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36ppCR,病理學(xué)完全緩解率;IBC,炎性乳腺癌;

AC,多柔比星,環(huán)磷酰胺;D多西他賽;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;

V,長春瑞濱;X,卡培他濱;FEC,5-FU,表柔比星,環(huán)磷酰胺;

CMF,環(huán)磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU新輔助治療：多種方案和療效Untchetal2005,n=230Limentanietal2007,n=31D+V+H(含IBC)Cristofanillietal2006,n=30T+L(僅IBC)Binesetal2003,n=32D+HBursteinetal2003,n=40T+H(含IBC)Kellyetal2006,n=37AC→T+H(含IBC)Harrisetal2003,n=40V+H(含IBC)Hurleyetal2002,n=48D+順鉑+H(i含IBC)Griggsetal2005,n=18D+HLybaertetal2006,n=89X+D+HGiannietal2007,n=115AT→T→CMF+HCoudertetal2005,n=33D+HBuzdaretal2007,n=64T→FEC+HPernasetal2006,n=16T→FEC+HAT→T→CMF+H(僅IBC)Baselgaetal2007,n=310102030405060708090100EC→T+H(i含IBC)pCR(%)EC+H→T(TX,T-X)+HUntchetal2008,n=452曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治療隨機(jī)化分組FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH=赫賽汀Herceptin?;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊(duì)列12001年6月——2003年10月隊(duì)列22004年2月——2005年3月實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為II–IIIA乳腺癌;

HER2陽性Hqwx12+FECq3wx4局部治療N=22MDACC新輔助治療：

加入曲妥珠單抗提高PCR

26.3%

n=1965.2%

n=2395%CI

(43–84%)

p=0.016(n=42)pCR(%)P+FECH+(PFEC)BuzdarA,etal.ProcASCO2007曲妥珠單抗新輔助治療：NOAH研究設(shè)計(jì)HER2,人表皮生長因子受體2;LABC,局灶進(jìn)展性乳腺癌;IHC,免疫組織化學(xué);

FISH,熒光素原位雜交;H,赫賽汀(8mg/kg起始劑量后6mg/kg);A,阿霉素(60mg/m2);

T,紫杉醇(150mg/m2);CMF,環(huán)磷酰胺(600mg/m2)/甲氨喋呤(40mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600mg/m2)A激素受體陽性的患者接受內(nèi)分泌治療

GiannietalASCO2007,poster532HER2-陰性LABC

(IHC0/1+)AT

q3wx3T

q3wx4CMF

Days1,8q4wx3手術(shù)n=99T

q3wx4CMF

Days1,8q4wx3手術(shù)HER2-陽性LABC

(IHC3+或FISH+)n=113n=115H+AT

q3wx3H+T

q3wx4Hq3wx4+CMFDays1,8q4wx3手術(shù)Hq3wx7放療aAT

q3wx3放療放療NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高PCR01020304050加入曲妥珠單抗HER2陰性患者（%）HER2陽性43%23%17%p=0.29p=0.002GiannietalSABCS2008abstract:31.無曲妥珠單抗NOAH：加入曲妥珠單抗顯著提高EFS1.000.750.500.250.0006121824303642,EFS概率月H+CT

CT事件36

52風(fēng)險(xiǎn)比a0.56pa0.006患者115

112中位隨訪3年A未按分層因素調(diào)整:調(diào)整后HR=0.55,p=0.0062

CI,可信區(qū)間;CT,化療95%CI0.36-0.85GiannietalASCO2007,poster53206121824303642總生存概率月事件17

22患者115

112風(fēng)險(xiǎn)比0.65p0.18中位隨訪3年95%CI0.34-1.23H+CT

CT1.000.750.500.250.00NOAH：新輔助化療加入曲妥珠單抗提高OSGiannietalASCO2007,poster532曲妥珠單抗治療期間和結(jié)束后的

LVEF情況HER2陽性對照組20406080HER2陽性曲妥珠單抗CMF治療末曲妥珠單抗結(jié)束18月曲妥珠單抗結(jié)束24月基線20406080LVEF曲妥珠單抗結(jié)束12月

GiannietalASCO2007,poster532CMF治療末曲妥珠單抗結(jié)束18月曲妥珠單抗結(jié)束24月基線曲妥珠單抗結(jié)束12月

曲妥珠單抗治療的累計(jì)心衰發(fā)生率Patientsatrisk845215703913654921隨機(jī)化后月61218243036-1024HER2陽性，曲妥珠單抗HER2陽性，無曲妥珠單抗HER2陰性a2.1%aHER2陰性組的累計(jì)充血性心衰的發(fā)生率仍為0%充血性心衰定義為紐約心臟協(xié)會分級III0%,

0%a531患者,%GiannietalASCO2007,poster532HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

新輔助治療（1）臨床應(yīng)用時(shí),要注意短期的使用可能獲得更高的pCR,但并不一定獲得更長的無病生存,更難以確定OS的改善,也不能代替后續(xù)長期的輔助治療設(shè)計(jì)方案要謹(jǐn)慎考慮科學(xué)性和倫理學(xué)原則HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

新輔助治療（2）HER-2陽性乳腺癌患者如果術(shù)前新輔助治療未用過曲妥珠單抗，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗治療術(shù)前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術(shù)后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程1年Thankyou！附錄資料：不需要的可以自行刪除常見兒童急救常識內(nèi)容發(fā)高燒怎么辦？抽風(fēng)怎么辦？異物吸入怎么辦？骨折燒傷窒息、溺水、摔傷等意外時(shí)怎么辦-心肺復(fù)蘇課在家發(fā)高燒怎么辦？嬰幼兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，容易發(fā)高燒或者出現(xiàn)服藥退燒后體溫又迅速回升的現(xiàn)象。為此，家長應(yīng)該有基本的認(rèn)識。家長除按醫(yī)囑治療并護(hù)理病兒外，還應(yīng)學(xué)習(xí)和掌握一些必要的辨別疾病的知識。

1．注意孩子的精神狀態(tài)。如果孩子發(fā)熱雖高，但精神尚好，服藥退熱后仍能笑能玩，與平時(shí)差不多，說明孩子病情不重，可以放心在家中調(diào)養(yǎng)。若孩子精神萎靡、倦怠、表情淡漠，則提示病重，應(yīng)趕快去醫(yī)院。

2．觀察孩子面色。如果孩子面色如?；蛘叱奔t，可以安心在家中護(hù)理；若面色暗淡、發(fā)黃、發(fā)青、發(fā)紫，眼神發(fā)呆，則說明病情嚴(yán)重，應(yīng)送醫(yī)院。

3．觀察孩子有無劇烈、噴射性嘔吐，如有說明顱腦病變，應(yīng)去醫(yī)院。4．查看皮膚有無出疹，若有則提示傳染病或藥物過敏；查看皮膚是否發(fā)紫、變涼，若存在則提示循環(huán)衰竭。這兩種情況均需再去醫(yī)院。

5．觀察孩子有無腹痛和膿血便，不讓按揉的腹痛提示急腹癥，膿血便提示痢疾等，也必須上醫(yī)院。如果孩子僅有高熱，沒有上述各種合并癥出現(xiàn)，盡管退熱緩慢，或者時(shí)有反復(fù)，也不必?fù)?dān)心，應(yīng)該耐心在家中治療、護(hù)理，可采取如下措施：

1．保持環(huán)境安靜、舒適、濕潤，室內(nèi)定時(shí)通風(fēng)，成人不要吸煙。

2．發(fā)燒是機(jī)體對抗外來微生物入侵的保護(hù)性反應(yīng)，有益于增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，因此，38.5°C以下的體溫不必服退熱藥。只有體溫超過38.5°C以上，才需采取退燒措施。3．病兒的衣服不宜穿得過多，被子不要蓋得太厚，更不要“捂汗”，以免影響散熱，使體溫升得更高。

4．要鼓勵孩子多喝開水，多吃水果。發(fā)熱后孩子食欲減退，可準(zhǔn)備一些可口和易于消化的飯菜，選擇孩子體溫不高，或吃藥退燒的時(shí)機(jī)進(jìn)食，但不要吃得太飽。5．保持大便通常。

孩子抽風(fēng)怎么辦？孩子抽風(fēng)時(shí)，大人不要慌亂，更不要亂搖晃病兒，因?yàn)檫@樣會加重病情。首先，應(yīng)把孩子平放在床上，頭轉(zhuǎn)向一邊，解開衣領(lǐng)，保證呼吸道通暢，然后將包著布的筷子或細(xì)勺柄塞入小兒的上下牙之間，以免咬舌頭。因發(fā)高燒而引起的抽風(fēng)者，可用涼濕毛巾敷在病兒前額部。抽風(fēng)厲害的，可用手指掐或用針刺人中穴（在鼻唇溝上1/3處），一般能暫時(shí)止抽。大人要記清楚小兒抽風(fēng)的時(shí)間和表現(xiàn)，立即送醫(yī)院救治。

孩子燙傷怎么辦如果遇到孩子被燙傷的事情，首先家長應(yīng)該對孩子燙傷的嚴(yán)重程度有一個(gè)基本的判斷，根據(jù)不同的情況，采取恰當(dāng)?shù)拇胧?。一般的小面積輕度燙傷沒起水皰時(shí)，立即用冷水沖或浸泡，一般時(shí)間在15～30分鐘，可用干紗布輕輕外敷，切勿揉搓，以免破皮。已起皰尤其是皮膚已破，不可用水沖，不可把皰弄破，有衣物粘連不可撕拉，可剪去傷口周圍的衣物，及時(shí)以冰袋降溫。大面積和重度燙傷切不可擅自涂抹任何東西，保持創(chuàng)面清潔完整，用清潔的床單或襯衫蓋住傷口，立即送往醫(yī)院作首次處理。傷口表面不可涂抹醬油、牙膏、外用藥膏、紅藥水、紫藥水等，應(yīng)到醫(yī)院處理。吃果凍出現(xiàn)意外的救治要點(diǎn)(組圖)生活中碰到這種情況不在少數(shù)，一般人常會采用拍打后背的方法來幫助傷者清除進(jìn)入氣道的異物。但事實(shí)上，這種方法對清除像果凍、年糕、湯團(tuán)等具有一定粘性的食物所引起的氣道阻塞，往往難以見效。發(fā)生意外后，如果傷者還能講話或咳嗽，表明氣道沒有被完全阻塞，要鼓勵自己把異物咳出來。如果無法自己咳出噎住的食物，這時(shí)可采用哈姆立克急救法。具體的做法是：施救者站在傷者的后面，以拳頭的大拇指側(cè)與食指側(cè)，對準(zhǔn)傷者肚臍與劍突之間的腹部（如圖一），另一手置于拳頭上并緊握，而后快速向上方壓擠。使橫隔膜突然向上，壓迫肺部，以使阻塞氣管的異物噴出。圖片魚刺卡在咽部怎么辦？

有些人在魚刺卡在咽部時(shí)，試圖用吞咽飯團(tuán)、饅頭等把咽部的魚刺帶下去，這種做法不僅難于帶走魚刺，反而會使魚刺越扎越深；還有些人主張喝酸醋將魚刺軟化掉，試想幾口從咽部一走而過的醋怎么可能使魚刺激化掉？正確的方法是：發(fā)生咽部異物后應(yīng)立即停止進(jìn)食并盡量減少吞咽動作，用手指或筷子刺激咽后壁誘發(fā)嘔吐動作，以幫助排除咽部異物。若此法無效，救助者可令患者張大口腔，以手電筒或臺燈照亮口腔內(nèi)部，用筷子或勺柄將舌面稍用力向下壓，同時(shí)讓患者法“啊”聲，即可清析看到咽部的全部情況，若發(fā)現(xiàn)異物，可用長鑷子或筷子夾住異物，輕輕地?fù)艹黾纯?。對于位置較深、探查撥出困難的異物，不要亂捅亂撥，避免發(fā)生