中國(guó)高泌乳素血癥治療共識(shí)

高泌乳素血癥

臨床診療共識(shí)1提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用2泌乳素泌乳素（PRL）垂體前葉分泌多肽蛋白激素其基因在人類(lèi)第6號(hào)染色體上3PRL的分子結(jié)構(gòu)“小”P(pán)RL：分子量為22000：?jiǎn)喂?jié)型激素，具有高親和性與高生物活性“大”P(pán)RL：分子量為50000：為二節(jié)或三節(jié)型結(jié)構(gòu)，低親和性、低生物活性轉(zhuǎn)化成單節(jié)型“小”P(pán)RL“大大”P(pán)RL：分子量更大，為100000，與受體結(jié)合力差，屬低親和性異型PRL：分子量為25000：比“小”P(pán)RL的免疫反應(yīng)差，但是大量存在于血漿中4PRL的生理作用（1）對(duì)乳腺的作用：促進(jìn)乳腺發(fā)育、乳汁生成、泌乳的啟動(dòng)和維持女性青春期：促進(jìn)乳腺的發(fā)育妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進(jìn)一步發(fā)育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時(shí)血中雌激素與孕激素濃度過(guò)高，抑制PRL的泌乳作用。分娩后：血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能發(fā)揮始動(dòng)和維持泌乳的作用。

注：這些作用必須有雌激素（estrogenE)、孕激素（progesteroneP)、生長(zhǎng)激素（growthhormoneGH)、胰島素等的協(xié)同作用5PRL的生理作用（2）對(duì)下丘腦－垂體－性腺軸的作用中樞作用（短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)）PRL↑→下丘腦→DA↑PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營(yíng)養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。男性在睪酮存在的條件下，PRL促進(jìn)前列腺及精囊腺的生長(zhǎng)，還可以增強(qiáng)LH對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的影響，使睪酮的合成增加。6PRL的生理作用（3）參與應(yīng)激反應(yīng)在應(yīng)激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應(yīng)激反應(yīng)中腺垂體分泌的三大激素之一其他調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)節(jié)羊水成分和量調(diào)節(jié)免疫7PRL調(diào)節(jié)多巴胺DAγ-胺基丁酸GABA+TRH,組織胺,5－羥色胺,去甲腎上腺素,雌激素,前列腺素,血管活性腸多肽血管緊張素II-PRL刺激因子抑制因子下丘腦垂體神經(jīng)元合成并釋放垂體后葉激素垂體柄垂體前葉垂體后葉8調(diào)節(jié)－PIF中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)：雙向調(diào)節(jié)催乳素抑制因子（PIF）多巴胺（DA）下丘腦結(jié)節(jié)漏斗DA神經(jīng)原產(chǎn)生→垂體門(mén)脈系統(tǒng)→垂體→與催乳素細(xì)胞上的D2受體結(jié)合→張力性抑制PRL分泌（抑制催乳素mRNA表達(dá)、PRL合成及分泌）→保持生理性PRL低水平γ-胺基丁酸（GABA）正中隆起→GABA→垂體門(mén)脈系統(tǒng)→垂體→抑制垂體對(duì)某些釋放因子的反應(yīng)→抑制PRL分泌9調(diào)節(jié)－PRF催乳素刺激因子（PRF）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）TRH刺激PRL轉(zhuǎn)錄TRH刺激PRL分泌組織胺5－羥色胺：刺激PRL分泌血管緊張素II→PRL↑血管活性腸多肽：干擾DA的抑制作用去甲腎上腺素10調(diào)節(jié)－3激素調(diào)節(jié)PRL：短路負(fù)反饋調(diào)節(jié)PRL↑→下丘腦PRL受體→促進(jìn)DA釋放GnRH：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)LH）雌激素：促進(jìn)垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）孕激素：促進(jìn)PRL分泌（通過(guò)GnRH）甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）糖皮質(zhì)激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）11PRL正常值一般低于1.14～1.37nmol/L

（25～30ng/ml）有的實(shí)驗(yàn)室正常值設(shè)為＜500mIU/L月經(jīng)周期各期變化不大12PRL隨年齡的變化13泌乳素的24小時(shí)節(jié)律變化14

從妊娠至產(chǎn)后的PRL的變化足月孕8周15提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用16HPRL診斷時(shí)要注意的問(wèn)題實(shí)驗(yàn)室的檢查變異性很大，應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室測(cè)定大“大”P(pán)RL的存在PRL過(guò)高超過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定范圍重復(fù)測(cè)定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測(cè)定要求患者早晨進(jìn)食糖水化合物10點(diǎn)來(lái)醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時(shí)，避免入睡11點(diǎn)前后取血17HPRL的流行病學(xué)在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個(gè)家族為單位的流行病學(xué)調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％18診斷首先確定存在高泌乳素血癥確定病因生理性藥理性病理性特發(fā)性19高泌乳素血癥病因藥理性：任何影響DA代謝的藥物，<100ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細(xì)胞單克隆株傳入神經(jīng)通過(guò)增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長(zhǎng)，但可恢復(fù)正常20發(fā)病原因Ref:OmarSerrietal.Diagnosisandmanagementofhyperprolactinemia.CMAJ2003;169(6):575-8121診斷流程是否確實(shí)存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn)復(fù)查是否確實(shí)存在PRL升高病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素其他實(shí)驗(yàn)室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷隨訪監(jiān)控癥狀，定期復(fù)查PRL水平停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）48－72小時(shí)后PRL↓生理因素不存在時(shí)PRL↓存在明確原因，進(jìn)行相應(yīng)處理特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察不明確不明確是，反證確定是陽(yáng)性可疑患者陰性PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變22HPRL者影像學(xué)檢查流程高PRL患者M(jìn)RI平掃M(jìn)RI表現(xiàn)正常隨診或動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查除外微腺瘤可疑征象常規(guī)增強(qiáng)懷疑微腺瘤做動(dòng)態(tài)增強(qiáng)異常征象診斷明確診斷明確了解鈣化和骨質(zhì)情況做鞍區(qū)CT23臨床表現(xiàn)溢乳影響卵巢功能各種程度閉經(jīng)不育性欲減低和性欲高漲的失調(diào)絕經(jīng)期癥狀第二性征缺如壓迫癥狀頭痛、頭脹視野缺損：腫瘤壓迫視交叉神經(jīng)，可以出現(xiàn)視野缺損的癥狀24證實(shí)HPRL的存在詳細(xì)采集病史血液檢查鞍區(qū)MRI/CT會(huì)診和咨詢(xún)25提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用26下丘腦泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH神經(jīng)元GnRH的分泌27垂體促性腺激素的排卵峰及基礎(chǔ)分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎(chǔ)分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復(fù)流產(chǎn)無(wú)排卵28卵巢泌乳素可抑制卵泡細(xì)胞對(duì)促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對(duì)外源性促性腺激素反應(yīng)性降低或不反應(yīng)血泌乳素過(guò)高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細(xì)胞合成孕酮29腎上腺PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高30HPRL對(duì)自然排卵的影響HPRL使LH分泌的頻率的下降顆粒細(xì)胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LuF）可能引起卵泡發(fā)育延遲31HPRL對(duì)促排卵的影響HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應(yīng)首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長(zhǎng)及排卵情況若PRL恢復(fù)正常后仍無(wú)排卵，再考慮促排卵32在控制性卵巢刺激（COH）中高E2

對(duì)PRL分泌的影響生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：如妊娠及哺乳期在使用常規(guī)長(zhǎng)短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢(shì)，二者顯著正相關(guān)，但<100ng/ml提示PRL的分泌并不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用（在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個(gè)卵泡生長(zhǎng)的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PRL的分泌33提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對(duì)女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應(yīng)用3435藥物高泌乳素血癥手術(shù)（泌乳素腺瘤）放療*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治療方案36垂體腫瘤的分級(jí)分級(jí)特點(diǎn)0級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍正常1級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍區(qū)可發(fā)現(xiàn)局灶突起或其他微小的改變2級(jí)腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑>1cm，蝶鞍擴(kuò)大，無(wú)侵蝕3級(jí)彌漫性腫瘤，直徑>1cm，蝶鞍擴(kuò)大，局灶侵蝕/破壞4級(jí)侵蝕性腺瘤，直徑>1cm，廣泛骨結(jié)構(gòu)破壞，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到整個(gè)第三腦室前部37藥物治療適應(yīng)癥微腺瘤在生長(zhǎng)（7％可生長(zhǎng)為大腺瘤）大腺瘤局部或向周?chē)那治g，或?qū)ο噜徑M織的壓迫高PRL血癥引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、陽(yáng)痿和過(guò)早的骨質(zhì)疏松38溴隱亭為多巴胺受體激動(dòng)劑：對(duì)功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復(fù)副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點(diǎn)為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效39溴隱亭用法用量－1從小劑量開(kāi)始漸次增加，1.25mg/日開(kāi)始，遞增到需要的治療劑量常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用大多數(shù)病例每天7.5mg已顯效達(dá)到療效后可分次減量到維持量：通常每天1.25mg~2.5mg40在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復(fù)后，原劑量可維持不變3~6個(gè)月：微腺瘤患者即可開(kāi)始減量；大腺瘤患者此時(shí)復(fù)查MRI，確認(rèn)PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開(kāi)始減量；減量應(yīng)緩慢分次（2個(gè)月左右一次）進(jìn)行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量；每年隨診至少2次血PRL以確認(rèn)血PRL正常。41溴隱亭用法用量－2溴隱亭的維持和停藥大量的文獻(xiàn)報(bào)道都認(rèn)為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問(wèn)題文獻(xiàn)不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細(xì)胞，需長(zhǎng)期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長(zhǎng)期用藥42藥物治療的副作用常見(jiàn)有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當(dāng)劑量大于每日7.5mg時(shí)，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁43外科治療是藥物治療外的選擇對(duì)于不能耐受或?qū)Χ喟桶芳?dòng)劑沒(méi)有反應(yīng)的患者腫瘤伴有精神病的患者對(duì)于有壓迫癥狀的PRL瘤患者：過(guò)去認(rèn)為應(yīng)考慮手術(shù)治療藥物研究證明，在幾周內(nèi)甚至24-72小時(shí)內(nèi)視野有顯著變化44PRL微腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變作者研究方法研究結(jié)果PRL正?；瘡?fù)發(fā)率術(shù)后患病率術(shù)后死亡率Serri,198350%(5年)Serri,199375％20～40％Gokalp2000550個(gè)PRL瘤術(shù)后患者，81％得到隨訪1－10年（平均7.2年）64.3%（7.2年）Mark2001對(duì)34個(gè)研究的薈萃分析，MIC患者中973/1321腫瘤被有效切除73.7%(1～12周)50～60％（＞1年）21％（＞1年）0.4%（＞1年）0.3%（＞1年）Molitch200274％Robert2002262位MIC患者225位術(shù)后PRL恢復(fù)正常85.8％0LiuJK,200490％45PRL大腺瘤術(shù)后預(yù)后結(jié)果的演變作者研究方法研究結(jié)果PRL正?；瘡?fù)發(fā)率術(shù)后患病率術(shù)后死亡率Serri199326％Gokalp2000550個(gè)PRL瘤術(shù)后患者，81％得到隨訪1～10年（平均7.2年）6.7%（7.2年）Mark2001對(duì)34個(gè)研究的薈萃分析，MAC患者有415/1279的腫瘤被有效切除32.9%(1～12周)25%（＞1年）19.8％（＞1年）6-20%（＞1年）0.9%（＞1年）Robert2002130位MAC患者63位術(shù)后PRL恢復(fù)正常49％046藥物維持手術(shù)治療并發(fā)癥15.78%有效－95％無(wú)效－5％溴隱停維持到74歲微腺瘤PRL正?；?4.62%復(fù)發(fā)－13.64％無(wú)并發(fā)癥84.22%治愈－86.36％藥物維持PRL未正常15.38%手術(shù)治療甲低5.26%癲癇垂閉10.52%并發(fā)癥25%無(wú)并發(fā)癥75%藥物維持并發(fā)癥33.33%無(wú)并發(fā)癥66.67%甲低藥物維持藥物維持47藥物維持手術(shù)治療有效－95％無(wú)效－5％溴隱停維持到74歲大腺瘤PRL正?；?5.2%復(fù)發(fā)－31.58％無(wú)并發(fā)癥治愈－68.42％激素替代PRL未正常54.8%手術(shù)治療并發(fā)癥無(wú)并發(fā)癥手術(shù)治療并發(fā)癥無(wú)并發(fā)癥CB154維持藥物維持放射治療48其他治療放療——藥物和手術(shù)治療無(wú)反應(yīng)的有較大病變的患者的輔助治療立體定向放射治療（γ刀和直線加速器）基因治療——?jiǎng)游镅芯侩A段49促排卵治療克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后