從指南到實踐社區(qū)高危患者血脂規(guī)范管理

從指南到實踐社區(qū)高?；颊哐?guī)范管理PPT現(xiàn)在是1頁\一共有39頁\編輯于星期四針對特定的高?；颊撸?yīng)用范圍更廣

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥物對照

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS，LIPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀18年循證探索奠定了抗動脈粥樣硬化的基石地位2008JUPITER他汀心血管疾病一級預(yù)防、非心臟手術(shù)圍手術(shù)期2009ARMYDA系列研究NAPLES系列研究為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)docin/sundae_meng現(xiàn)在是2頁\一共有39頁\編輯于星期四阿托伐他汀循證證據(jù)豐富

對推動指南更新意義重大臨床終點研究推動指南制定及更新ASCOTCARDSTNTIDEALPROVEITSPARCLARMYDA系列研究NAPLES系列研究NCEPATPIII（2004更新）ACC/AHA冠心病二級預(yù)防指南（2006）ADA糖尿病指南（2007）ASA卒中二級預(yù)防指南（2008）ESO卒中指南（2008）ESC/EAS血脂指南（2011）ACCF/AHA/SCAIPCI指南（2011）阿托伐他汀八項研究影響了指南的更新docin/sundae_meng現(xiàn)在是3頁\一共有39頁\編輯于星期四ASCOT、CARDS為特定危險人群的

他汀治療提供了證據(jù)ASCOT→高血壓CARDS→糖尿病docin/sundae_meng現(xiàn)在是4頁\一共有39頁\編輯于星期四ASCOT：阿托伐他汀顯著降低膽固醇水平無顯著升高的高血壓患者的心血管事件SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58年安慰劑阿托伐他汀10mg36%P=0.0005LDL-C：130(3.4)→88(2.3)mg/dl(mmol/L)主要終點：非致死性心梗和致死性冠心病docin/sundae_meng現(xiàn)在是5頁\一共有39頁\編輯于星期四基于ASCOT研究，NCEPATPIII（2004）推薦中等高?；颊週DL-C目標(biāo)更低NCEPATPIII（2001）中?；颊撸ā?個心血管危險因素）LDL-C目標(biāo)降至<130mg/dlNCEPATPIII（2004）中等高?；颊撸ā?個心血管危險因素，10年風(fēng)險10%-20%）LDL-C目標(biāo)降至<130mg/dl，<100mg/dl是可選擇的目標(biāo)1.NCEPATPIII,NIHPublicationNo.01-3670May20012.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.ASCOTdocin/sundae_meng現(xiàn)在是6頁\一共有39頁\編輯于星期四2型糖尿病無MI和CHD40

-75歲至少1個其它冠心病危險因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL),TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)阿托伐他汀10mg/天安慰劑304個主要終點事件隨機(jī)主要終點：首次發(fā)生主要終點事件的時間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）、CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.CARDS：唯一專門針對糖尿病患者的他汀研究入選患者(n=2,838)docin/sundae_meng現(xiàn)在是7頁\一共有39頁\編輯于星期四隨訪時間（年）安慰劑（n=1410)阿托伐他汀10mg/日（n=1428)累積危險(%)051015012344.75ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-696.37％P=0.001CARDS:LDL-C:118(3.1)→71(1.8)mg/dL(mmol/L)

糖尿病患者心血管事件風(fēng)險顯著降低docin/sundae_meng現(xiàn)在是8頁\一共有39頁\編輯于星期四CARDS：推動了ADA指南的更新DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63ADA糖尿病血脂異常管理指南---2003無CVD的糖尿病患者，當(dāng)LDL-C

≥130mg/dl(3.35mmol/L)時應(yīng)啟動藥物治療ADA糖尿病血脂異常管理指南--2007無CVD的糖尿病患者：年齡>40歲者，無論基線LDL-C水平，使用他汀治療使LDL-C降低30-40%年齡<40歲者，如果LDL-C>100mg/dl或合并多個RF，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)給予他汀治療DiabetesCare.2003;26(Suppl1):S83-86RF：心血管危險因素，包括高血壓，吸煙，蛋白尿，CVD家族史CARDSdocin/sundae_meng現(xiàn)在是9頁\一共有39頁\編輯于星期四PROVEIT、TNT、IDEAL：

為高危患者強(qiáng)化他汀治療提供了證據(jù)PROVEIT→ACSTNTIDEAL→冠心病docin/sundae_meng現(xiàn)在是10頁\一共有39頁\編輯于星期四031821242730691215隨訪時間(月)302520151050發(fā)生事件的患者比例%NEnglJMed.2004;350:1495-504普伐他汀40mgLDL-C降至95mg/dL阿托伐他汀80mgLDL-C降至62mg/dL16%P=0.005主要終點事件：全因死亡，心梗，需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血運重建（隨機(jī)分組后至少30天）和腦卒中PROVEIT：阿托伐他汀80mg/日使ACS患者LDL-C降至62mg/dl顯著獲益docin/sundae_meng現(xiàn)在是11頁\一共有39頁\編輯于星期四主要心血管事件累積發(fā)生率%主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，致死或非致死性腦卒中時間(年)NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)012345600.020.040.060.0422%P<0.001TNT：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患者LDL-C降至77mg/dl顯著獲益docin/sundae_meng現(xiàn)在是12頁\一共有39頁\編輯于星期四0123450481216辛伐他汀20-40mg/日LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）IDEAL：阿托伐他汀80mg/日使冠心病患LDL-C降至80mg/dl顯著獲益13%

P=0.02主要心血管事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇＋腦卒中PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445累積危險(%)時間(年)PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445阿托伐他汀80mg/日LDL-C降至80mg/dl（2.1mmol/L）docin/sundae_meng現(xiàn)在是13頁\一共有39頁\編輯于星期四<70mg/dL基于PROVEIT、TNT、IDEAL研究

指南推薦高?；颊週DL-C目標(biāo)應(yīng)降得更低<100mg/dL1.GrundySMetal.Circulation.2004;110:227–239.2.SmithSCJretal.Circulation,2006;113:2363–2372.血脂指南推薦的LDL-C治療目標(biāo)如果不能使LDL-C降至<70mg/dL，應(yīng)使LDL-C降低幅度>50%2006AHA/ACC指南：所有CHD患者：LDL-C<100mg/dLCHD患者：LDL-C<70mg/dL是合理選擇TNTIDEAL2004ATPIII更新：CHD或CHD等危癥：LDL-C<100mg/dL極高?；颊撸篖DL-C<70mg/dLPROVEITdocin/sundae_meng現(xiàn)在是14頁\一共有39頁\編輯于星期四16％12％8％4％0％致死性或非致死性卒中(%)隨機(jī)分組后時間（年）0123456安慰劑LDL-C降至129（3.35）mg/dl（mmo/L）阿托伐他汀80mgLDL-C降至73（1.9）mg/dl（mmol/L）16％RRAmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.P=0.03SPARCL：

為缺血性卒中患者的他汀治療提供了證據(jù)主要終點：首次發(fā)生致死或非致死腦卒中的時間docin/sundae_meng現(xiàn)在是15頁\一共有39頁\編輯于星期四SPARCL使他汀成為卒中二級預(yù)防的基石，

各指南積極推薦缺血性卒中患者使用他汀2008ESO卒中防治指南&2011ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39.CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A2006AHA/ASA指南：卒中合并冠心病或癥狀性動脈粥樣硬化病的患者，他汀降LDL-C的目標(biāo)值為<100mg/dl，對合并多種危險因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dl。2006AHA/ASA指南：基于SPARCL研究證據(jù)，對于動脈粥樣硬化性卒中或TIA患者，即使無冠心病史，也推薦強(qiáng)化降脂治療以降低卒中和心血管事件風(fēng)險。AHA/ASA指南更新：他汀防治卒中脫離了冠心病docin/sundae_meng現(xiàn)在是16頁\一共有39頁\編輯于星期四社區(qū)血脂管理臨床實踐docin/sundae_meng現(xiàn)在是17頁\一共有39頁\編輯于星期四糖尿病/冠心病/腦卒中是社區(qū)常見高危患者Source:2009CHCReport.《心血管病報告》

社區(qū)常見高?；颊撸禾悄虿　⒐谛牟?、腦卒中%docin/sundae_meng現(xiàn)在是18頁\一共有39頁\編輯于星期四除使用“硬終點”評估他汀療效

臨床常用“斑塊”作為“替代終點”事件/死亡

PeterLibby,Circulation2001;104;365-372替代終點硬終點docin/sundae_meng現(xiàn)在是19頁\一共有39頁\編輯于星期四斑塊逆轉(zhuǎn)==事件降低MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832？

2012最新JAPAN-ACS延長期研究提出質(zhì)疑docin/sundae_meng現(xiàn)在是20頁\一共有39頁\編輯于星期四研究設(shè)計他汀治療顯著降低冠脈斑塊體積斑塊體積減少能否預(yù)測事件風(fēng)險更低？MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832N=252N=238docin/sundae_meng現(xiàn)在是21頁\一共有39頁\編輯于星期四延長期研究：

評估冠脈斑塊體積對心血管事件的預(yù)測能力ASCN=252較少冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)（PV逆轉(zhuǎn)<18.03%）N=119較多冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)（PV逆轉(zhuǎn)>18.03%）N=119平均隨訪3.7年主要終點：首次發(fā)生主要心血管事件的時間（包括心血管死亡、非致死性MI、非致死性腦?；蛐杈o急住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832PV：斑塊體積docin/sundae_meng現(xiàn)在是22頁\一共有39頁\編輯于星期四主要終點：

冠脈斑塊體積減少未能預(yù)測事件風(fēng)險降低P=0.4MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832docin/sundae_meng現(xiàn)在是23頁\一共有39頁\編輯于星期四進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：

外彈力膜（EEM）體積改變可預(yù)測事件風(fēng)險P=0.021更大的EEM體積逆轉(zhuǎn)（<-6.56%)(負(fù)性重構(gòu)）有著更低的心血管事件發(fā)生率MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832docin/sundae_meng現(xiàn)在是24頁\一共有39頁\編輯于星期四研究結(jié)論強(qiáng)化他汀治療帶來的冠脈斑塊逆轉(zhuǎn)未能預(yù)測ACS患者的未來心血管事件風(fēng)險負(fù)性血管重構(gòu)（穩(wěn)定性增加）或許可以作為心血管事件的預(yù)測因子MiyauchiK,etal.CircJ2012;76:825–832斑塊逆轉(zhuǎn)≠事件降低docin/sundae_meng現(xiàn)在是25頁\一共有39頁\編輯于星期四JAPAN-ACS延長期研究同期述評：冠脈動粥病變量的改變不是ACS患者他汀治療獲益的主要原因，而冠脈動粥病變質(zhì)的改變才是必要的使用IVUS評估斑塊體積只是一個“替代終點”，“硬終點”是降低心血管事件，而這又是另一回事NishigakiK.CircJ2012;76:809–811docin/sundae_meng現(xiàn)在是26頁\一共有39頁\編輯于星期四事實上，由于血管代償性擴(kuò)張，

斑塊體積無法準(zhǔn)確預(yù)測事件風(fēng)險正常血管Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代償：管腔狹窄斑塊體積重度增加斑塊體積輕度增加血管代償性擴(kuò)張，維持血管管腔的直徑斑塊體積中度增加docin/sundae_meng現(xiàn)在是27頁\一共有39頁\編輯于星期四FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.Ambroseetal.1988Nobuyoshietal.1991Giroudetal.1992>70%5070%<50%14%18%68%MI前狹窄情況MI患者例數(shù)(n)心梗患者例數(shù)(n)0102030405060708090100Littleetal.1988AMI通常發(fā)生在不重的狹窄docin/sundae_meng現(xiàn)在是28頁\一共有39頁\編輯于星期四他汀降低事件：

穩(wěn)定斑塊的作用可能更重要LibbyP.&AikawaM.NATUREMEDICINE2001;8(11):1257-1262.docin/sundae_meng現(xiàn)在是29頁\一共有39頁\編輯于星期四立普妥獨特三環(huán)結(jié)構(gòu)

羥基活化，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249docin/sundae_meng現(xiàn)在是30頁\一共有39頁\編輯于星期四阿托伐他汀——羥基化之后活性更強(qiáng)

羥基化產(chǎn)物活性與母體相似，但水溶性增加，因此在循環(huán)血液中含量增加，可以通過血液直接作用于血管內(nèi)壁。由于肝臟血流量較大，該藥物還可通過血液進(jìn)入肝臟發(fā)揮作用。羥基化后得到酚羥基結(jié)構(gòu)，芳環(huán)上羥基可通過供電子效應(yīng)和共振穩(wěn)定性抑制體內(nèi)自由基反應(yīng)，從而實現(xiàn)抗炎、抗氧化作用。肝臟代謝立普妥?血管內(nèi)羥基化活性產(chǎn)物立普妥?母體docin/sundae_meng現(xiàn)在是31頁\一共有39頁\編輯于星期四MIRACL研究者認(rèn)為：

“氧化的LDL-C作為一個標(biāo)志物顯示了立普妥?臨床益處的潛在機(jī)制，可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機(jī)制?！绷⑵胀?TsimikasSetal.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL：

立普妥?顯著降低血漿氧化的LDL-C氧化LDL-C變化(%)安慰劑立普妥?使血漿氧化的LDL-C降低了30%P<0.0001-29.7%-0.2%docin/sundae_meng現(xiàn)在是32頁\一共有39頁\編輯于星期四術(shù)后24小時各參數(shù)自基線變化百分比%PattiG,etal.JAmCollCardiol2006;48:1560–6ICAM-1E-選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs已證實：

大劑量阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)docin/sundae_meng現(xiàn)在是33頁\一共有39頁\編輯于星期四回歸臨床，實現(xiàn)他汀最大獲益，

如何以“事件”為中心評估和選擇他汀能否更早降低事件？能否更多降低事件？docin/sundae_meng現(xiàn)在是34頁\一共有39頁\編輯于星期四開始出現(xiàn)獲益趨勢時間（月）1年后曲線分離，直到研究結(jié)束未顯示顯著差異（ALLHAT，普伐他汀）1個月（ASCOT，立普妥?）4個月（CARDS，立普妥?）1個月（AVERT，立普妥?）6個月（HPS，辛伐他汀）1個月以內(nèi)（PROVEIT，立普妥?）4個月（AtoZ，辛伐他?。└哐獕禾悄虿」谛牟CS阿托伐他汀在多種人群均顯示更早獲益15-18個月（HPS-DM，辛伐他?。?/p>

1.RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–452.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1-73.ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007docin/sundae_meng現(xiàn)在是35頁\一共有39頁\編輯于星期四不同他汀，臨床獲益是否相同？

等效劑量他汀，阿托伐他汀更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)