依據(jù)時辰藥理學(xué)指導(dǎo)臨床合理用藥

目錄（1）時辰藥理學(xué)定義（2）生物節(jié)律與病理節(jié)律（3）時辰藥理學(xué)對藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響（4）時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥

第一頁，共34頁。

時辰藥理學(xué)（chronopharmacology)：（簡稱Chp）又稱時間藥理學(xué)，研究與時間相關(guān)的機體對藥物的生理反應(yīng)，包括藥理效應(yīng)與毒性、藥動學(xué)和生物利用度等隨給藥時間不同而發(fā)生變化的規(guī)律。主要是根據(jù)生物節(jié)律與病理節(jié)律來設(shè)計給藥時間。定義第二頁，共34頁。

生物節(jié)律（biologicalrhythm)：機體內(nèi)各種不同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)律長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期）中時程節(jié)律（24小時晝夜節(jié)律）短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律）近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙第三頁，共34頁。

人類常見的晝夜節(jié)律體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律，人體體溫4:00前后最低，8:00后迅速上升，16:00左右達最大值；健康成年人白天的收縮壓和舒張壓都明顯高于夜間，平均動脈壓也有相同的節(jié)律；高血壓患者的收縮壓和舒張壓晝高夜低；心率的晝夜節(jié)律和睡眠—覺醒節(jié)律以及體溫節(jié)律同步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，心率較慢；

第四頁，共34頁。單胺類遞質(zhì)和血液，尿液成分的晝夜節(jié)律：腦內(nèi)5-HT含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-HT正好相反；血糖的特點是晝低夜高、胰島素濃度在晝期較低而胰高血糖素濃度在晝期較高；游離脂肪酸含量在晝期較高；另外血紅蛋白、血細胞比容具有晨高夜低的特點；總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點，尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點；尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:00—8:00，而峰值在正午到傍晚。第五頁，共34頁。人體生命活動的節(jié)律性：

呼吸晝快夜慢體溫早2～6點偏低，下午5～6點偏高高血壓白天活動時高，夜間睡眠時低尿液量晝多夜少胃酸分泌晝多夜少物質(zhì)代謝晝快夜慢促甲狀腺素分泌凌晨2～4點最高，下午6～8點最低促腎上腺皮質(zhì)激素分泌凌晨六點最高，午夜2～4點最低腎上腺皮質(zhì)激素上午八時為峰值，晚上10～12點為低潮期雌激素分泌排卵開始最高峰，排卵后7～8天形成第二高峰，以后逐漸降。孕激素分泌排卵開始逐漸增加，排卵后7～8天黃體成熟時達最高峰，以后逐漸下降。第六頁，共34頁。人體病理變化節(jié)律性：咯血多發(fā)生在6～9點或18～24點心肌梗死早上6點～9點腦血栓凌晨1點～5點哮喘較常發(fā)生在夜間或清晨腫瘤細胞增殖細胞周期：G1期數(shù)小時～數(shù)天，S期8小時，M期0.5～2.5小時第七頁，共34頁。時辰藥理學(xué)研究內(nèi)容：

（臨床用藥考慮到時間因素，即選擇最佳的給藥時間，以期把藥物的療效和毒副作用分開，使療效最好而毒副作用最低。

）第八頁，共34頁。機體節(jié)律性對藥動學(xué)的影響

1.藥物吸收的時間性差異

人體對多數(shù)脂溶性藥物以早晨服用較傍晚服用吸收快。因此服用這些藥物，尤其是一天服用一次時，盡量選在晚上給藥。

硝酸異山梨醇酯：早晨給藥其達峰時間顯著短于傍晚給藥。

第九頁，共34頁。2.血漿蛋白結(jié)合和藥物分布的時間性差異

（1）苯妥英鈉或丙戊酸在人體內(nèi)2AM～6AM血漿游離藥物最高。

（2）安定和卡馬西平在早晨游離藥物含量最低；順鉑與血漿蛋白結(jié)合最高值在下午，最低值在早晨。

第十頁，共34頁。3.藥物代謝的時間性差異

動物研究表明，肝、腎、腦等器官中很多酶活性呈晝夜節(jié)律性，與藥物反應(yīng)方面的差異有關(guān)。

（1）大鼠肝中氧化酶活性最大時間為晚上十點，此時用巴比妥其睡眠時間最短。

（2）咪噠唑侖人體血漿清除率在早晨最高。

（3）吲哚美辛在3個不同時間（早8點，中午12點，晚8點）服藥，代謝產(chǎn)物甲基吲哚美辛在8PM服后含量最高。表明肝中吲哚美辛去甲基反應(yīng)存在節(jié)律性。（4）有人試驗不同時間飲用威士忌酒，一小時后測其血液中乙醇濃度，早上9點比下午2點飲酒時高20%，說明乙醇代謝速度具有明顯的時間差異。第十一頁，共34頁。4.藥物排泄的時間性差異

人和大鼠的腎小球濾過率、腎血流量、尿pH和腎小管重吸收等腎功能具晝夜節(jié)律性，在相應(yīng)活動期腎功能較高。（人的活動期在白天，嚙齒類動物在晚上）

（1）苯丙胺的人體腎排泄在清晨最大。

（2）親水性藥物（如阿替洛爾）的腎排泄活動期較快。酸性藥物（如水楊酸）傍晚給藥較早晨給藥排泄快。

（3）順鉑于6AM給藥，腎排泄增加。第十二頁，共34頁。機體節(jié)律性對藥效學(xué)的影響給藥時間與藥品毒性有密切關(guān)系藥品毒性強弱不是恒定不變的，而是隨時間，晝夜，季節(jié)呈周期性波動，許多藥物作用于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)；激素、抗生素、抗腫瘤藥物等對于機體的毒性作用大小都具有晝夜節(jié)律變化，即時間毒性。

（1）普萘洛爾（心得安）黑夜注射其毒性比白天強；凌晨3點最大，上午11點毒性最低

（2）環(huán)磷酰胺在7AM給藥致畸作用最強，而1AM最弱；

（3）氮芥致畸作用則以7PM最強，7AM為最弱。（4）進一步研究表明，環(huán)磷酰胺與氮芥的平均致畸作用在春夏季節(jié)最高，冬季最低。（5）毒性節(jié)律性的發(fā)現(xiàn)對臨床用藥無疑有重要意義，如果我們選擇毒性較低，療效較高的時間給藥，顯然可以提高療效，降低毒性，進一步保證臨床用藥安全合理有效。第十三頁，共34頁。15嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19：00時給藥則只能維持6～8h給藥時間與療效有密切關(guān)系第十四頁，共34頁。16時辰藥理學(xué)與臨床合理用藥傳統(tǒng)用藥方案：等劑量多次給藥藥動學(xué)、藥效學(xué)都有節(jié)律性藥效最好、毒性最低時間治療學(xué)第十五頁，共34頁。一、腎上腺皮質(zhì)激素第十六頁，共34頁。給藥時間：清晨一次給藥。給藥原理：腎上腺皮質(zhì)分泌腎上腺皮質(zhì)激素有晝夜節(jié)律性，早上6～8點是腎上腺皮質(zhì)分泌激素的高峰期，然后逐漸下降晚上10～12點處于低潮期。在分泌高峰期一次給予全日皮質(zhì)激素總劑量，不但可以增強其療效，而且減少了對機體內(nèi)源性分泌的抑制。第十七頁，共34頁。19胰島素的降血糖作用，不論健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島素最敏感，但是由于時間關(guān)系，凌晨4時注射胰島素幾乎沒有人去做。人體在進食后1h左右體內(nèi)血糖濃度可達高峰,3h后血糖濃度逐漸趨于正常。因此，一般認為餐前15～30分鐘注射胰島素效果較好，但也應(yīng)根據(jù)實際情況有所改變。二、抗糖尿病藥第十八頁，共34頁。20為控制餐后血糖，口服降糖藥常在餐前服用（如格列齊特，伏格列波糖等）一日一次的降糖藥則在早餐前半小時服用（如格列齊特緩釋片，格列吡嗪緩釋膠囊）餐后服用的降糖藥（雙胍類，有利于刺激外周組織利用胰島素，減輕對胃腸道的刺激）α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖與食物中的碳水化合物競爭碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或與第一口主食咀嚼服用。

第十九頁，共34頁。21三、降血壓藥物人的血壓在1天24小時中大多數(shù)呈“兩峰一谷”的狀態(tài)波動，即9~11時、16~18時最高，從18時起開始緩慢下降，至次日凌晨2~3時最低。故出血性中風(fēng)多發(fā)生于白天，而缺血性中風(fēng)多發(fā)生于夜間。

一天服用一次的降壓藥宜在清晨7時左右服用，若一日兩次用藥宜在清晨7時，下午14時服用，不可睡前服用α受體阻滯劑如特拉唑嗪、多沙唑嗪因會引起體位性低血壓，故常在睡前給藥。

第二十頁，共34頁。

四.平喘藥：茶堿緩釋片、孟魯司特等

給藥時間：保證在睡前服用1次（午夜給藥效果最佳），如茶堿緩釋片（舒弗美）、博利康尼、孟魯司特。

給藥原理：哮喘患者的通氣功能具有明顯的晝夜節(jié)律性，白天氣道阻力最小，凌晨0～2時最大，故哮喘患者常在夜間或凌晨發(fā)病或病情惡化。第二十一頁，共34頁。23β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小其他以睡前服用效果最佳第二十二頁，共34頁。24腫瘤細胞的生長高峰是上午10時，第二個生長小高峰是22-23時，正常細胞的生長高峰是下午4時，腫瘤患者的最佳化療時間應(yīng)選擇在上午時或晚上進行，不同的腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時間敏感性人體組織對化療毒性的耐受程度存在時間差異5-FU、MTX、6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠時最佳；阿霉素早晨給藥毒性低而療效好；多西他賽在上午8時給藥較為安全有效五、抗腫瘤藥第二十三頁，共34頁。六、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥給藥時間：早上給藥。吲哚美辛上午七時口服可獲得最高血藥濃度，達峰時間也較其它快阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚上大阿司匹林、吲哚美辛等7AM服藥，血藥濃度高，達峰時間短；而7PM服藥則血藥濃度低，達峰時間長。第二十四頁，共34頁。七、強心苷類心律衰竭患者對西地蘭、地高辛和洋地黃等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效高約40倍。地高辛于上午8-10時服用，血漿峰濃度稍低，但生物利用度和效應(yīng)最大；下午2-4時服用，則血漿峰濃度高而生物利用度低，所以上午服用不僅能增加療效，而且能減低其毒性作用第二十五頁，共34頁。八、利尿藥早晨7點服藥較其他時間副作用要小速尿于上午10點服用，利尿作用最強第二十六頁，共34頁。九、抗抑郁藥因抑郁癥有暮輕晨重的特點，故5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀、帕羅西汀等需在清晨服用?？菇箲]藥黛力欣，治療小兒多動癥的哌甲酯均有輕度興奮作用，亦應(yīng)在早晨服用。第二十七頁，共34頁。十、他汀類調(diào)脂藥該類藥物通過抑制羥甲基戊二酰還原酶，阻礙肝內(nèi)膽固醇合成，同時還可以增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，使血清膽固醇及低密度脂蛋白濃度降低，由于膽固醇主要在夜間合成，所以晚間給藥比白天給藥更有效第二十八頁，共34頁。十一、抗貧血藥葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補血劑，于晚8點服用最佳。因此時的吸收率比早晨8點要高出1倍，且可延長療效達3-4倍，常可獲得滿意的效果。第二十九頁，共34頁。十二，輕瀉劑治療便秘的溫和瀉藥如比沙可啶、酚酞、液體石蠟等，服藥后8~10小時才見效，均需在睡前給藥，次日早晨排便，符合人體的生理習(xí)慣。第三十頁，共34頁。十三、抗結(jié)核藥新的研究證實，結(jié)核桿菌需靠藥物的濃度高峰來“圍殲”殺滅或抑制其繁殖生長，所以如異煙肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗結(jié)核藥物，應(yīng)以早晨一次服用為佳，此即“沖擊療法”第三十一頁，共34頁。常見需早上或上午使用的藥物；糖皮質(zhì)激素，抗高血壓藥（α受體阻滯劑晚上服），抗心絞痛藥，抗抑郁藥，抗組胺藥（駕駛員，高空作業(yè)宜晚上服），利尿劑，抗腫瘤藥?？崭够蝻埱笆褂玫乃幬?；降血糖藥，消化系統(tǒng)藥物，抗菌藥物。宜晚上使用的藥物；平喘