苯妥英鋅的合成

本文格式為Word版，下載可任意編輯——苯妥英鋅的合成苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成

一、藥物概述簡(jiǎn)介

苯妥英鋅化學(xué)名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

HNONO2Zn

苯妥英鋅為白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。

適應(yīng)癥

苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。藥理作用

苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅腹腔注射的ED50和LD50分別為9.74mg/kg和138.1mg/kg,治療指數(shù)與苯妥英鈉接近，刺激性比苯妥英鈉小。在亞急性毒性試驗(yàn)中，白細(xì)胞總數(shù)和血小板數(shù)似有減少趨勢(shì)，血紅蛋白含量和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力無較大改變。1.動(dòng)物試驗(yàn)證明，本品對(duì)超強(qiáng)電休克、驚厥的強(qiáng)直相有選擇性對(duì)抗作用，而對(duì)陣攣相無效或反而加劇，故其對(duì)癲癎大發(fā)作有良效，而對(duì)失神性發(fā)作無效。2.另外本品縮短動(dòng)作電位間期及有效不應(yīng)期，還可抑制鈣離子內(nèi)流，降低心肌自律性，抑制交感中樞，對(duì)心房、心室的異位節(jié)律點(diǎn)有抑制作用。3.其穩(wěn)定細(xì)胞膜作用及降低突觸傳遞作用，而具抗神經(jīng)痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮膚成纖維細(xì)胞合成（或）分泌膠原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治療癲癇大發(fā)作，對(duì)大發(fā)作有明顯的對(duì)抗作用，增加劑量對(duì)小發(fā)作也具有一定的作用，但不如大發(fā)作明顯.該藥呈強(qiáng)堿性，口服對(duì)胃腸道刺激性大，而且長(zhǎng)期服用可致眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、機(jī)體鋅缺乏等副作用.

二、目的要求

1.學(xué)習(xí)二苯羥乙酸重排反應(yīng)機(jī)理。

2.把握用三氯化鐵氧化的試驗(yàn)方法。三、試驗(yàn)原理

合成路線如下：

CCHOOH[O]CCOOHNONaNOCCOO+NH2NH2CONaOHHClOHNOHNNH3.H2OZnSO4OHNON2Zn

四、試驗(yàn)主要儀器和試劑及物理常數(shù)

理化常數(shù)及性質(zhì)

藥品分子量熔點(diǎn)/℃沸點(diǎn)/℃性質(zhì)

二苯乙醇酮212.25137344不溶于冷水，微溶于熱水和乙

醚，溶于熱丙酮和熱乙醇。

六水合氯化鐵270.537易潮解，溶于水時(shí)會(huì)釋放大量

熱，并產(chǎn)生一個(gè)啡色的酸性溶液。

冰醋酸60.516.6117.9易揮發(fā)。是一種具有猛烈刺激

性氣味的無色液體

尿素60132.7

氫氧化鈉40.01318.41390極易溶水,堿離解常數(shù)（Kb）

=3.0堿離解常數(shù)倒數(shù)對(duì)數(shù)（pKb）=-0.48

乙醇46.07-117.378.5無色液體，有特別香味。鹽酸36.46與水混溶，溶于堿液。氨水35.045-77電離常數(shù)：K=1.8×10-5（25℃）

穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性

七水合硫酸鋅287.54

試劑：氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安眠香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O

儀器：熔點(diǎn)測(cè)定儀、球形冷凝管（標(biāo)準(zhǔn)口）、沸石、100ml圓底燒瓶（標(biāo)準(zhǔn)口）、250ml圓底燒瓶（標(biāo)準(zhǔn)口）、減壓過濾裝置(水泵、吸濾瓶、布氏漏斗、濾紙、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml燒杯、100ml燒杯、200ml燒杯、石棉網(wǎng)、滴管、pH試紙、天平、稱量紙

五、試驗(yàn)方法1、原料規(guī)格及配比

原料規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比安眠香CP2.5g0.012六水合氯化鐵CP14g0.067冰醋酸CP15ml尿素CP0.7g0.012氫氧化鈉20%6mL乙醇50%10ml鹽酸10%適量氨水CP七水合硫酸鋅CP0.3g0.0012.操作

2.1、聯(lián)苯甲酰的制備

在裝有球形冷凝器的250mL圓底燒瓶中，依次參與FeCl3.6H2O14g，冰醋酸15mL，水6mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰

5min。稍冷，參與安眠香2.5g及沸石一粒，加熱回流50min。稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得粗品，測(cè)熔點(diǎn)，mp.88～90℃，計(jì)算收率。2.2、苯妥英的制備

在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次參與聯(lián)苯甲酰2g，尿素0.7g，20%氫氧化鈉6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng)30min，然后參與沸水60mL，活性碳0.3g，煮沸脫色10min，放冷過濾。濾液用10%鹽酸調(diào)pH6，析出結(jié)晶，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得粗品，計(jì)算收率。2.3、苯妥英鋅的制備

將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，參與氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英銨水溶液中，析出白色沉淀，抽濾，結(jié)晶用少量水洗，枯燥，得苯妥英鋅，稱重，測(cè)分解點(diǎn)，計(jì)算收率。3、附注

1.制備聯(lián)苯甲酰時(shí)，直火加熱至中沸，通過測(cè)其熔點(diǎn)控制質(zhì)量。

2.苯妥英鋅的分解點(diǎn)較高，測(cè)時(shí)應(yīng)注意觀測(cè)。4、流程圖

4.1、聯(lián)苯甲酰的制備

于250ml圓底燒瓶加FeCl3·H2O14g冰醋酸15ml水6ml、沸石一粒加熱沸騰5min加安眠香2.5g沸石一粒回流50min稍冷，加50ml水沸石一粒加熱至沸騰傾入250ml燒杯攪拌、放冷析晶、抽濾少量水洗，枯燥，得粗品，測(cè)熔點(diǎn)

4.2、苯妥英的制備

于100ml圓底燒瓶加直火加熱聯(lián)苯甲酰2g尿素0.7gl回流30minNaOH6ml、50%乙醇10ml沸石一粒加沸水60ml活性炭0.3g煮沸脫色10min放冷過濾取濾液用10%鹽酸調(diào)pH6析晶抽濾少量水洗，枯燥，得粗品·

4.3苯妥英鋅的制備

將苯妥英放入溶解50ml燒杯抽濾除去不溶物加氨水析晶抽濾取0.3gZnSO4·7H2O溶解加3ml水水洗，枯燥得苯妥英鋅

六、試驗(yàn)改進(jìn)

在制作聯(lián)苯甲酰時(shí)，在原基礎(chǔ)上參與2ml2%的Cu(OAc)2溶液作氧化劑，再參與NH4NO3助劑可提高聯(lián)苯甲酰的產(chǎn)率。原因是體系中氧化劑的濃度太低，氧化能力較差，效果不理想．因此，若將Fe3+與Cu2+混合物作氧化劑，可縮短反應(yīng)時(shí)間，而苯偶酰的收率反而略有提高．應(yīng)選用以2mL2％的Cu(OAc)2溶液作氧化劑，NH4NO3為助劑，在反應(yīng)體系中添加1gFeCl3·6H2O．七、藥物鑒別及結(jié)構(gòu)確證

1.紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物TLC對(duì)照法。2.核磁共振光譜法。

八、問題及探討

1.試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機(jī)理。

答：反應(yīng)歷程是：第一步是氫氧根進(jìn)攻其中的一個(gè)羰基碳原子（快步驟），然后

芳基帶電子遷移并對(duì)臨位羰基原子進(jìn)行親核加成（慢步驟），接著分子內(nèi)酸堿中和即完成整個(gè)反應(yīng)。

二苯羥乙酸二苯羥乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂環(huán)族及雜環(huán)的a'酮，也可以發(fā)畢這類雷排。如：

2.為何不利用其次步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？

答：制備苯妥英鈉時(shí)，用了過量的NaOH,必需用HCL將它除掉，再用