藥品生產技術《5 片劑的包衣》

第五節(jié)片劑的包衣

典型工藝-片劑生產工藝在固體制劑外包衣，是制劑生產最常用的方法?，F(xiàn)代包衣技術是由包糖衣技術經多年的開展而來的。片劑壓制成型后，在壓制片外表上均勻地包上以糖漿為主要材料的衣層，使片心與外界隔離，這一包裹層的材料稱為“衣料〃，被包的壓制片稱“片心“或“素片“，包成的片劑稱“包衣片“。雖然糖衣產品夕卜形美觀，但由于片劑包糖衣的生產周期長、勞動保護差、要求操作者技術相當熟練等因素，使糖衣片劑的開展受到了很大的限制。即使在包衣工藝中應用流化床的空氣懸浮技術、包衣糖漿的霧化系統(tǒng)、鋁色淀以及高效的枯燥系統(tǒng)取得了提高生產效率、改善顏色的均勻度、減少片重增重幅度等進展，然而,包糖衣仍然主要依靠經驗操作。目前固體劑型包衣的目的除到達美觀、可口、改善藥物穩(wěn)定性外，更重要的是用于改善藥物的生物藥劑學性質及彌補藥物本身存在的物理化學缺陷?！惨弧嘲碌姆N類根據(jù)包衣材料不同，片劑的包衣通常分糖衣、薄膜衣兩類，其中薄膜衣又可分為胃溶性、腸溶性及不溶性三類㈡包衣的目的1、掩蓋片劑的不良氣味;2、防潮、避光、隔絕空氣以增加藥物的穩(wěn)定性；3、控制藥物的釋放部位，在胃液中易因酸性或胃酶而破壞的藥物，可包腸溶衣；有些對胃有刺激性的藥物如某些強電解質，以及可弓I起嘔吐如吐根堿等的藥物都應包以腸溶衣；4、控制藥物的釋放速度，如到達長效等；5、將有配伍禁忌的藥物分開，可將一種藥物壓成片心，片心外包隔離層后，再將另一種藥物加于包衣材料中包于隔離層外，也可將兩種發(fā)生反響的藥物分別制成顆粒，包衣后混合壓片，以減少接觸時機；6、改善片劑的外觀。〔三〕對包衣片心的要求用于包衣的壓制片片心，在弧度、硬度和崩解度等方面應與一般壓制片有不同的要求。1、弧度；在外形上必須具有適宜的弧度，一般選用深弧度，盡可能減小棱角，以利于減少片重增重幅度，防止衣層包后在邊緣處斷裂；2、硬度；片心的硬度應較一般壓制片高，不低于5g/cm2,脆碎度也應較一般壓制片低，不得超過％。必須能承受包衣過程的滾動、碰撞和摩擦。3、崩解度；為到達包衣片的崩解要求，壓制片心時一般宜選用崩解效果好而量少的崩解劑，如羧甲基淀粉鈉等。使片心又硬，孔隙率又低，在衣層旦溶散后，片心仍然能較快崩解，利于藥物溶出。〔四〕片劑包衣的質量要求衣層應均勻、牢固，與主藥不起作用，崩解時限應符合藥典規(guī)定，經較長時間貯存，仍能保持光潔、美觀、色澤一致，并無裂片現(xiàn)象，且不影響藥物的溶出與吸收。二包衣方法與設備㈠滾轉包衣法這是一種經典而又最常用的包衣方法也稱為鍋包衣法，其中包括普通滾轉包衣法、高效包衣法及埋管包衣法。普通滾轉包衣法如圖6-18所示，這種包衣法的設備主要包括蓮蓬形或荸薺形的包衣鍋、動力局部和加熱鼓風及吸粉裝置等三大局部。包衣鍋的中軸與水平面一般呈300-450，根據(jù)需要角度也可以更小一些，以便于片劑在鍋內能與包衣材料充分混合。片劑在鍋內借助于離心力和摩擦力的作用，隨鍋內壁向上移動，一直上升到藥片的重力克服了離心力和摩擦力的作用，然后沿弧線滾落而下。此過程連續(xù)不斷地進行，在包衣鍋口附近形成旋渦狀的運動。可見，在包衣鍋的不同部位，片劑具有不同的運動速度，其中在底部和旋渦部時的速度較慢。因此，在實際操作中，要在參加包衣材料后加以攪動，否那么可能使包衣衣層的重量和厚薄不一。改良型的包衣鍋采用加擋板的方法來改善藥片的運動狀態(tài)，以到達最正確的包衣效果。如圖6-19所示，在鍋的底部裝有不同形狀、不同角度的擋板，一般為三塊，對稱分布互成12021，可以消除片劑的滯流現(xiàn)象，使藥片具有均衡的翻轉運動，到達較佳的混合狀態(tài)，即使硬度稍差的片劑也可以操作。動力局部主要由電機及調速裝置組成，通過皮帶輪驅動包衣鍋的轉動。加熱鼓風及吸粉裝置中的加熱方式有兩種，一種是使空氣經過電熱絲預熱后由鍋口處吹入鍋內，另一種是采用電熱直接對鍋體加熱，后一種方式升溫快，但鍋體受熱不均勻，可能對包衣質量產生不利影響，故一般采用鼓熱風與直接加熱的聯(lián)合方式進行加熱。必要時，也可由鼓風機吹入冷風，以調節(jié)鍋內物料的枯燥速度。吸粉裝置在鍋的上方，用于防止粉塵飛揚，保持車間衛(wèi)生。對于荸薺形包衣鍋來說，一般在原鍋內打光即可。專門用于打光的打光機一般為鼓形的圓筒，筒內襯以白帆布，以增大摩擦力。參加藥片重的％的川蠟粉及硅油，攪拌均勻，經滾轉摩擦即可出現(xiàn)光澤。但是，片劑包衣工藝采用手工操作一直存在著產品質量不穩(wěn)定，粉塵飛揚嚴重，勞動強度大，個人技術要求高等問題。采用噴霧法包衣工藝進行藥物的包衣能夠克服手工操作的這些缺點。噴霧法包衣工藝可分為〃有氣噴霧“和〃無氣噴霧“兩種。有氣噴霧是包衣溶液隨氣流一起從噴槍口噴出，這種噴霧方法稱為有氣噴霧法；無氣噴霧那么是包衣溶液或具有一定粘性的溶液、懸浮液在受到壓力的情況下從噴槍口噴出，液體噴出時不帶氣體，這種噴霧方法稱為無氣噴霧法。有氣噴霧適用于溶液包衣，當溶液中不含或含有極少的固態(tài)物質，溶液的粘度較小，一般可使用有機溶劑或水溶性的薄膜包衣材料。無氣噴霧由于壓力較大，所以除可用于溶液包衣外，也可用于有一定粘度的液體包衣，這種液體可以含有一定比例的固態(tài)物質例如用于含有不溶性固體材料的薄膜包衣以及粉糖漿、糖漿等的包衣。埋管包衣法是噴霧包衣的一種應用形式，該包衣方法如圖6—2021,在普通包衣鍋的底部裝有通入包衣溶液、壓縮空氣和熱空氣的埋管。包衣時該管插入包衣鍋中翻動著的片床內，包衣材料的漿液由泵打出經氣流式噴頭連續(xù)地霧化、直接噴灑在片劑上，干熱空氣也伴隨著霧化過程同時從埋管吹出，穿透整個片床進行枯燥，濕空氣從排出口引出，經集塵濾過器濾過后排出。由于霧化過程是連續(xù)進行，故包衣時間縮短，且可防止包衣時粉塵飛揚，所以可以大大減輕勞動強度，提高勞動生產率。高效包衣鍋可以進行全封閉的噴霧包衣。高效包衣機的結構、原理與傳統(tǒng)的敞口式包衣機完全不同。敞口式包衣機枯燥時，熱風僅吹在片芯層外表，并被反相吸出。熱交換僅限于外表層，且局部熱量由吸風口，直接吸出而沒有利用，浪費了局部熱源。而高效包衣機枯燥時熱風是穿過片芯間隙，并與外表的水分或有機溶劑進行熱交換。這樣熱源得到充分的利用，片芯外表的濕液充分揮發(fā)，因而枯燥效率很高。其結構原理如圖11-21所示：包衣鍋為短圓柱形并沿水平軸旋轉，四周為多孔壁，熱風由上方引入，由鍋底部的排風裝置排出，具有密閉、防爆、防塵、熱交換效率高的特點，并且可根據(jù)不同類型片劑的不同包衣工藝，將參數(shù)一次性地預先輸入微機也可隨時更改，實現(xiàn)包衣過程的程序化、自動化，特別適用于包制薄膜衣和腸溶衣。包流化床包衣法的根本原理與流化制粒法相類似：快速上升的空氣流進入包衣室內，使流化床上的片劑上下翻騰處于流化沸騰狀態(tài)，懸浮于空氣流中，與此同時，噴入包衣溶液，使之均勻地分布于片劑的外表，通入熱空氣使溶媒迅速揮散，從而在片劑的夕卜表留下；薄膜狀的衣層。按此法包制假設干層，即可制得包有薄膜衣的片劑，其設備示意圖參見圖6—22。具體的操作方法如下：①由進料口裝入一定數(shù)量的片劑，關閉進料口，開啟鼓風機，調節(jié)風量，使片劑在包衣室內呈現(xiàn)有規(guī)律的懸浮運動狀態(tài)；②開啟包衣溶液桶的活塞，使包衣溶液流入噴嘴，同時通入噴嘴的壓縮空氣將包衣溶液呈霧狀噴入包衣室，附著于片劑外表；⑧關閉包衣溶液的進口，開啟空氣預熱管，吹入加熱的空氣，使包衣室內到達50~60^,片劑被迅速枯燥，然后再包第二層、第三層，直到合格為止。在實際工作中，由進氣和排氣的溫差就可以判斷和控制溶劑的蒸發(fā)速度，從而合理地調節(jié)包衣溶液的噴入量：如果排氣溫度過低，說明包衣室內溶劑量過大，應減少包衣溶液的噴入量；反之，表示噴入量缺乏。與滾轉包衣法相比，流化包衣法具有如下一些優(yōu)點：①自動化程度高，不像糖衣鍋包衣那樣，必須具有特別熟練的操作技藝，當噴入包衣溶液的速度恒定時，那么噴入時間與衣層增重將有線性關系，即衣層厚度與衣層增重量的立方根值成正比，這對于自動控制具有特別重要的意義；②包衣速度快、時間短、工序少，包制一般的薄膜衣只需30min即可完成，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產；③整個過程在密閉的容器中進行，無粉塵，環(huán)境污染小，并且節(jié)約原輔料，生產本錢低。當然，采用這種方法包衣時，要求片芯的硬度稍大—些，以免在沸騰狀態(tài)時撞碎或缺損，但應注意片芯過硬會造成崩解緩慢?！踩硥褐瓢路ㄒ话悴捎脙膳_壓片機聯(lián)合起來壓制包衣片，兩臺壓片機以特制的傳動器連接配套使用。一臺壓片機專門用于壓制片芯，然后由傳動器將壓成的片芯輸送

至包衣轉臺的?？字写四？變纫烟钊氚虏牧献鳛榈讓?，隨著轉臺的轉動，片芯的上面又被參加約等量的包衣材料，然后加壓，使片芯壓入包衣材料中間而形成壓制的包衣片劑，上述過程如圖6—23、圖6—24所示。本方法的優(yōu)點在于：可以防止水分、高溫對藥物的不良影響，生產流程短、自動化程度高、勞動條件好，但對壓片機械的精度要求較高，目前國內采用得較少。尾母甫化包磁故圖8T4壓制包衣示.0■圖尾母甫化包磁故圖8T4壓制包衣示.0■圖用滾轉包衣法包糖衣的流程如下:片心篩選去粉-隔離層-粉衣層-、糖衣層-、有色糖衣層-打光-枯燥〔如圖6-25所示〕。1、包糖衣材料〔1〕膠漿：多用于包隔離層，可增加粘性和塑性，能增加衣層的牢固性。10%-15%明膠漿，或30%-35%阿拉伯膠漿。均應新鮮配制，以防水解失去原有粘度。也有用15%-2021膠乙醇液、10%玉米朊乙醇液、或10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素的乙醇溶液等?！?〕膠糖漿：含10%明膠糖漿，以增加糖漿的粘性，按制糖漿法制備?！?〕糖漿：濃度為65%-75%g/g，用作粉衣層的粘結和糖衣層。這是一種高濃度溶液，在較高溫度時，保持溶液狀態(tài)，因其濃度高，包衣后易枯燥，很快致密地粘附在片劑外表。壓制打心ft*圖6-25包糖衣工藝流程〔4〕色糖漿：為含可溶性食用色素的糖漿，一般為含％左右食用色素。為了使色調均一而無花斑，故在包有色糖衣時應由淺至深。此外卜，還有用%以上炭黑或氧化鐵作著色衣的。也可參加二氧化鈦作蔽光劑?！?〕粉衣料：常用滑石粉，以白色者為宜，過100目篩?；壑屑佑?0%-2021碳酸鈣、碳酸鎂對酸性藥物不能用，或適量淀粉作油類吸收劑，并能增加片劑的潔白度?！?〕打光劑：川蠟系四川產的米心蠟，用前應精制，即加熱80-1001熔化后過100目篩，去除懸浮雜質，并摻加2%的硅油混勻冷卻后刨成80目細料備用。其他如蜂蠟，巴西棕櫚蠟等也可應用。2、包糖衣工序〔1〕包隔離層；遇水不穩(wěn)定的片劑包衣時，需包隔離層。其目的是防止糖漿中的水分浸入片芯或糖漿被酸性藥物水解?？晒┻x用的包衣材料有：10%玉米朊乙醇溶液、15%-2021膠乙醇溶液、10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAin40~551,重復以上操作15~18次，直到片劑的棱角消失。為了增加糖漿的粘度，也可在糖漿中參加10%的明膠或阿拉伯膠?！?〕包糖衣層；粉衣層的片面不夠平整，因此應再包糖衣使其外表平整、堅硬、光潔。操作要點是參加稍稀的糖漿，逐次減少用量，以濕潤片面為度，在低溫401下緩緩吹風枯燥，一般約包制10-15層，即可形成細膩的夕卜表和堅實的薄膜。〔4〕包有色糖衣層；包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便于識別，區(qū)別僅在于在糖漿中添加食用色素。每次參加的有色糖漿中色素的濃度應由淺到深，以免產生花斑，一般約需包制8~15層?！?〕打光；是在包衣片劑的外表打上蠟，使片劑外表光潔美觀，兼有防潮作用。一般使用四川產的米心蠟，常稱為川蠟，用前需精制，即加熱至80-100OC熔化后過100目篩，去除懸浮雜質，并摻入2%的硅油混勻，冷卻后刨成80目的細粉使用，每萬片約用3—5g。

〔6〕枯燥裝置；常用石灰枯燥櫥，或硅膠枯燥器，見圖6-26。硅膠枯燥器使用時，先啟動電動機使硅膠盤轉動，將包衣片置室內進行枯燥，硅膠盤內硅膠吸濕后，隨時由電熱器烘干，濕氣由排風機排出室外。調節(jié)控制閥，使熱風在室內循環(huán)。包衣設備在使用前應進行清潔，并保持枯燥，鍋內不應有細粉或有色粘合劑等殘留物，以免使片衣產生斑點，室內應注意溫度和通風，操作時應作好平安工作及勞動保護。干燥室外干燥室圖6-26糖衣硅膠枯燥示意圖干燥室外干燥室傳統(tǒng)包衣工藝較為復雜，特別是包糖衣這種技能必須從長期操作中獲得經驗，注意各種細節(jié)問題，才能防止出現(xiàn)包衣質量不符合要求的一些問題，如糖衣的龜裂、糖衣片吸潮粘連、糖衣片色澤深淺不一并發(fā)生色斑等。高效包衣機包糖衣操作可用電腦編程來自動控制噴漿一勻漿一枯燥三個階段組成的循環(huán)。各階段所需時間及整體循環(huán)次數(shù)等工藝參數(shù)可按工藝要求任意選擇置入。在包衣過程中也可隨意更改，到達包糖衣過程完全自動化，包衣質量優(yōu)良。循環(huán)過程是這樣進行的：噴漿時熱風柜和排風柜風門關閉，滾筒順時針旋轉，蠕動泵將恒溫的糖漿壓到裝在滾筒內的噴漿管中均勻滴流在片心上滴流停止，片心繼續(xù)在滾筒中翻滾各片心外表均勻的涂上了一層糖漿完成勻漿過程后，熱風柜和排風柜風門翻開，枯燥凈化的熱空氣送到包衣滾筒內，經過藥片，再由排風機排出，經過一定時間片心得到充分地枯燥，枯燥過程結束，然后噴霧——勻漿——古燥循環(huán)重新開始。㈡薄膜衣包薄膜衣是40年代開發(fā)的包衣工藝，多種包衣薄膜材料，如纖維素衍生物的開發(fā)與應用，使包衣操作更為有效和簡單。特別是水性分散體薄膜衣材料的問世，克服了有機溶劑薄膜包衣對環(huán)境污染、勞動保護等缺點。薄膜包衣和包糖衣比擬有許多優(yōu)點：①減少包衣時間，節(jié)省物料和勞動力本錢；②物料和操作工藝可實現(xiàn)標準化，包衣操作較易實現(xiàn)自動化；③片重僅有較少增加；④片面上如有標識，包衣后仍可識別。包制薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型如水不溶型三大類，現(xiàn)分述如下：1、胃溶型成膜材料指在水或胃液中能溶解的一些高分子材料，適用于一般的片劑包衣?！?〕羥丙基甲基纖維素Hin，即可用噴槍進行包衣操作，非常方便，片劑的增重也只有2~3%左右。國產H藥廠的產品，商品名為Eudragit,具有很好的成膜性。有E、L、S等型號。E型是胃溶性，L、S型是腸溶性。EudragitE為甲基丙烯酸酯和它的二甲胺基乙酯的共聚物，屬陽離子型化合物。其溶解速度隨酸性增強而上升，可溶于胃液。在in，流量范圍廣202100ml/min,配上調整好的噴槍，就能獲得滿意的霧化狀態(tài)。一般溫度要控制在38-45^范圍內。包水相薄膜衣水相薄膜包衣溶液是用水作溶媒參加薄膜形成物增塑劑和食用色素配制成的水相薄膜溶液，最適宜的薄膜衣料是HPMC羥丙甲基纖維素。包衣設備采用高效包衣機、埋管式噴霧包衣鍋或空氣懸浮流化床。水相薄膜噴霧要求蒸發(fā)加快，枯燥時間短，因此要提高進入包衣滾筒的熱風溫度，一般溫度要控制在70—80^范圍內。圖6-27片劑薄膜包衣示意圖.包衣操作中易出現(xiàn)的問題和解決方法〔一〕糖衣片易出現(xiàn)的問題和解決方法包糖衣相當程度上依賴操作者的實際經驗和技能，在操作細節(jié)方面存在不少問題，以致影響片劑的質量問題。主要有以下問題待解決：1、糖衣片的吸潮：雖然片劑包糖衣的目的之一是隔絕空氣和濕氣，但有時效果不夠理想，尤其中藥浸膏的糖衣片，常因吸潮而變質。糖衣對濕氣的隔絕作用，可通過實驗測定，簡單的方法是將糖衣片置于一定溫度和相對濕度下假設干時間，測定片重以求出吸濕量。2、糖衣的龜裂：當包衣不當時，糖衣片常因氣溫及濕度等的變化而出現(xiàn)衣層龜裂現(xiàn)象。其原因可能與衣層的透濕性有關，透入水后，片劑的體積變化而脹裂；還可能與衣層太脆而缺乏韌性有關，調節(jié)包衣材料的配方，例如參加適宜的增塑劑，有可能得到改善；還可能與膨脹系數(shù)有關，如衣層的膨脹系數(shù)與片劑的不同，那么易因溫度變化而發(fā)生裂片。3、糖衣片的色斑：著色的糖衣片經常出現(xiàn)色斑，即色素在片劑的外表分布不均勻，顏色深淺不一致。發(fā)生色斑的重要原因是可溶性色素在枯燥過程中“遷移〃。用可溶性色素較難防止出現(xiàn)色斑，采用不