重癥感染抗生素PKPD目標(biāo)的新認(rèn)識

目錄重癥感染的流行病學(xué)和困境抗生素預(yù)防細(xì)菌突變的PK/PD目標(biāo)各類抗生素的PK/PD目標(biāo)的確定修改治療方式，防止耐藥出現(xiàn)第一頁，共59頁。一、重癥感染的流行病學(xué)和困境第二頁，共59頁。嚴(yán)重感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克是重癥患者發(fā)病率和死亡率的突出原因；75個國家1,265ICUs的多中心點流行研究51%的ICU患者在研究當(dāng)日被定義為感染，25.3%的死亡率；歐洲一個大的ICU研究進一步證實嚴(yán)重膿毒癥是全球性健康保健危機，解釋了入住ICU患者的26.7%，涉及嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克死亡率是32.2和54.1%；美國用于重癥患者的經(jīng)費在12100-26300億,超過美國總健康保健經(jīng)費的8%；同使用活化蛋白C、抗凝血酶III和強化胰島素比較，強有力的證據(jù)提示優(yōu)化抗生素治療對患者的生存有較大的影響；ICU患者的明顯的病理生理變化導(dǎo)致次優(yōu)的抗生素暴露和治療失敗，次優(yōu)的抗生素暴露可能引起抗生素耐藥的病原菌增加，抗生素耐藥必定成為全球性健康保健危機，威脅了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進步。VincentJL,etal.JAMA2009;302(21):2323–2329VincentJL,etal.CritCareMed2006;34(2):344–353KaukonenKM,etal.JAMA2014;311(13):1308–1316StevensonEK,etal.CritCareMed2014;42(3):625–631第三頁，共59頁。細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點美國：2015.03已實施抵抗耐藥細(xì)菌威脅計劃17在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐藥報告WHO：近三十年以來，無一新型抗生素被研制出來18抗生素耐藥性是“當(dāng)今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一”“盡一切力量確?？股氐挠行浴薄獖W巴馬發(fā)現(xiàn)無效第四頁，共59頁。二、抗生素預(yù)防細(xì)菌突變的PK/PD目標(biāo)第五頁，共59頁?？股豍K/PD目標(biāo)設(shè)置的依據(jù)1.臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2.病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌度（MIC）和給藥方案有關(guān)。第六頁，共59頁。PK---主要參數(shù)考慮Vd：分布容積（volumeofdistribution

）CL：清除率（clearance）Cmax：最高血藥濃度（

mg/L

）（Maximum

plasmaConcentration）Cmin：最低血藥濃度（mg/L）（Minimum

drugconcentration）

AUC：藥時曲線下面積(mg/h/L)（AreaUndertheplasmaConcentration）第七頁，共59頁。PD－主要參數(shù)考慮MIC：最低抑菌濃度(mg/L)：(MinimalInhibitory

Concentration)MIC50,MIC90fT>MIC:游離藥物濃度在MIC以上的時間(thedurationof

timethatfreedrugconcentrationremainsabovetheMIC

)Cmax/MIC：最高血藥濃度與MIC的比率(theratioofCmaxtoMIC)AUC0–24

/MIC：24h曲線下面積與MIC比率(theratioofAUC0–24toMIC)；理論上，大部分抗生素在AUC與效率間顯示了聯(lián)系，而不是Cmax。第八頁，共59頁。目前臨床前和臨床評估優(yōu)化PK/PD指標(biāo)Roberts，JA.LancetInfectDis.2014June;14(6):498–509第九頁，共59頁。PK/PD的優(yōu)化和耐藥的考慮早期優(yōu)化抗生素劑量的大部分研究主要聚焦在最大的臨床療效和細(xì)菌的清除率，不太關(guān)心把細(xì)菌的抗生素耐藥發(fā)生率降到最低；僅僅瞄準(zhǔn)優(yōu)化臨床效率的抗生素劑量通過減少敏感株，選擇性的保留了變異株，可能潛在性擴大了耐藥的形成；目前PK/PD與抗生素阻力的數(shù)據(jù)主要來臨床前PK/PD的感染模型。第十頁，共59頁。防突變的PK/PD指標(biāo)MSW:突變選擇窗（MutantSelectionWindow）tMSW：在MSW中，抗生素存在的時間百分比（thepercentageoftime(t)spentbyanantibioticwithintheMSW）MPC:防突變濃度（MutantPreventionConcentration）AUC0–24/MPC:AUC0–24與MPC的比率第十一頁，共59頁。A：低于MIC值,無突變；C：MPC以上,對突變嚴(yán)格的限制，幾乎不可能產(chǎn)生突變株

；B：有較大的機會產(chǎn)生突變和擴增MPC:防突變濃度MSW:突變選擇窗MIC:最低抑菌濃度血液和組織濃度給藥后時間第十二頁，共59頁。MPC、MSW和MIC之間的聯(lián)系FEMSMicrobiolRev35(2011)977–991第十三頁，共59頁。MPCvaluesofdifferentantibioticsagainstdifferentorganismsFEMSMicrobiolRev35(2011)977–991第十四頁，共59頁。在重癥患者中應(yīng)用PK/PD原則：優(yōu)化效率和減少耐藥的發(fā)生Abdul-AzizM,etal.SeminRespirCritCareMed2015;36:136–153第十五頁，共59頁。PK/PD指標(biāo)對臨床效率和防細(xì)菌突變的差異抗生素的暴露對臨床效率（臨床和微生物的治愈）和預(yù)防細(xì)菌阻力是顯著不同的，抗生素暴露與臨床效率的聯(lián)系是單純或呈s型；抗生素暴露和耐藥變異的選擇是明顯的非單純，呈倒轉(zhuǎn)的

“U,”開始抗生素暴露時耐藥變異被放大，然后隨著增加的暴露直到一個優(yōu)化的閾值時慢慢地降低，最后防止耐藥變異的放大；對于降低耐藥的PK/PD指標(biāo)的改變通常不同，較高于臨床成功所需要的閾值，如左氧氟沙星需要110的AUC0–24/MIC才能降低綠膿桿菌藥物阻力的發(fā)生，這個值是產(chǎn)生臨床效率的2倍。第十六頁，共59頁。針對不同微生物，MSW已經(jīng)被用來定義許多種類喹諾酮和一些β-內(nèi)酰胺抗生素；在MSW中一個抗生素存在的時間百分比（tMSW）越高，被選擇和放大耐藥突變的機會就越大；持續(xù)、長期僅僅關(guān)注治療的實踐，而疏忽耐藥的產(chǎn)生，最終將導(dǎo)致耐藥的變異菌成為優(yōu)勢菌；MPC盡管使用也在在其他種類的抗生素，但主要用來描敘喹諾酮，在體外喹諾酮研究中AUC0–24/MPC限制變異的閾值大約為AUC0–24/MIC的1/3。第十七頁，共59頁。AUC24/MIC-andAUC24/MPC-dependenteffectsofciprofloxacinonresistantto4theMICsubpopulationsofE.coli.Combineddataonfourbacterialstrains(bottomrow)arefittedbyequationAntimicrobialAgentsandChemotherapy2013p.4956–4962第十八頁，共59頁。Ciprofloxacineffectsofonresistantto4theMICsubpopulationsofE.coliasrelatedtodifferentpredictorsfittedbyequationAntimicrobialAgentsandChemotherapy2013p.4956–4962第十九頁，共59頁。三、各類抗生素的PK/PD目標(biāo)的確定喹諾酮類氨基糖甙類Β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類萬古霉素利奈唑胺達(dá)托霉素磷霉素粘菌素第二十頁，共59頁。喹若酮類脂溶性抗生素，Vd較大優(yōu)化細(xì)菌清除或殺滅的PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC至少8～12優(yōu)化細(xì)菌的殺滅Cmax/MIC≥125對陰性桿菌Cmax/MIC

≥30對陽性球菌優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：AUC0–24/MIC>100～200降低陰性桿菌感染的突變；發(fā)現(xiàn)AUC0–24/MPC指標(biāo)在預(yù)測突變的發(fā)生上優(yōu)于AUC0–24/MIC。第二十一頁，共59頁。30%tMSW能夠限制突變的發(fā)生，以20%tMSW為目標(biāo)，使用蒙特卡洛模擬探討當(dāng)前環(huán)丙沙星劑量（800mg或1,200mg/d)的達(dá)標(biāo)率，發(fā)現(xiàn)達(dá)標(biāo)率低于50%，增加到2,400mg/d，達(dá)標(biāo)率僅增加到61%；在鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌感染的重癥患者，為了目標(biāo)的達(dá)到，400mg8-h或600mg12h應(yīng)該被考慮。第二十二頁，共59頁。氨基糖甙類水溶性抗生素，Vd較小優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC比率8～10或AUC0–24/MIC比率80～160；最大的Cmax/MIC比率減少了適應(yīng)性耐藥的發(fā)展（適應(yīng)性耐藥是一種慢性，可逆、獨立于濃度殺滅特性的耐藥）優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：

Cmax/MIC比率20對鮑曼不動桿菌Cmax/MIC比率30對綠膿桿菌第二十三頁，共59頁。β-內(nèi)酰胺抗生素β-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素、頭孢類和單環(huán)類；水溶性，Vd較小;優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：%fT>MIC：青霉素50%，頭孢類60～70%，重癥患者50～70

%fT>4～5MIC值優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：CeftizoximAUC0–24/MIC1,000對于腸桿菌屬；頭孢他啶防突變同tMSW相聯(lián)系；β-內(nèi)酰胺防突變目標(biāo)以%fT>4MIC值的濃度劑量，延長滴注是最適當(dāng)?shù)?。第二十四頁，?9頁。碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺抗生素，水溶性，較小的Vd，對陰性桿菌有一定的PAE優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：%fT>MIC40,較短的%fT>MIC可能與PAE的特性有關(guān)；但%fT>MICof>40%同細(xì)菌耐藥突變的選擇相聯(lián)系；優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：≥45%tMSW;40%fT>4MIC值的濃度劑量，延長滴注是最適當(dāng)?shù)?。第二十五頁，?9頁。濃度-反應(yīng)和一般抗生素PK/PD

指標(biāo)的聯(lián)系2023/4/9CurrOpinInfectDis2012,25:235–242最大反應(yīng)的百分比增加的藥物濃度當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5倍MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度；在治療藥物濃度不超過最低毒性劑量條件下，劑量越大，療效越佳。第二十六頁，共59頁。AUBCManalysisofpopulationdataP.aeruginosa8996exposedtodoripenematAUC24/MICof50h.AUBCMsareindicatedbyshadedareas.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011p.1223–1228第二十七頁，共59頁。Simulatedpharmacokinetics[(AUC24/MIC)/(Cmax/MIC)/TMIC]ofdoripenemandimipenemandtimecoursesofsusceptible(0MIC)andresistant(2,4,8,and16MIC)subpopulationsofP.aeruginosa8997exposedtotheantibioticsAntimicrobialAgentsandChemotherapy2011p.1223–1228第二十八頁，共59頁。DeterminationofMIC,MPC,andMSWusingImipenem.TheScientificWorldJournal2014第二十九頁，共59頁。DeterminationofMIC,MPC,andMSWusingMeropenemTheScientificWorldJournal2014第三十頁，共59頁。MutantSelectionWindowfor5Acinetobacterbaumanniiand5Pseudomonasspp.strainsusingImipenemandMeropenem.TheScientificWorldJournal2014第三十一頁，共59頁。萬古霉素糖肽類抗生素，水溶性優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：

AUC0–24/MIC≥400，穩(wěn)態(tài)谷濃度15～20mg/L；優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：所有時間維持谷濃度在15～20mg/L，重癥患者25～30mg/kg負(fù)荷劑量應(yīng)該被給予，使其快速達(dá)到目標(biāo)濃度，較高的40mg/kg負(fù)荷劑量對減少突變的發(fā)生可能是重要的。AUC24/MPC>15Baptistaetal.CriticalCare2014,18:654InternationalJournalofAntimicrobialAgents45(2015)652–656第三十二頁，共59頁。Distributionoftheserumvancomycinconcentrationswithinthe25patientsbelongingtogroup在1天的治療后，萬古霉素達(dá)到的血漿有效濃度狀況（灰色區(qū)域為血漿20-30mg/L濃度范圍).Baptistaetal.CriticalCare2014,18:654在8h肌酐清除率基礎(chǔ)上，通過持續(xù)滴注萬古霉素達(dá)到目標(biāo)藥物濃度20-25mg/L，計算每天萬古霉素劑量（g/24h）的計算圖。第三十三頁，共59頁。ProbabilityofachievingatotalAUC24/MPCratio>15foreachvancomycinregimen,stratifiedbyrenalfunctionInternationalJournalofAntimicrobialAgents45(2015)652–656第三十四頁，共59頁。利奈唑胺惡唑烷酮類抗生素優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：AUC0–24/MIC50～80AUC0–24/MIC80～120對菌血癥、下呼吸道感染和復(fù)雜性皮膚感染；優(yōu)化治療結(jié)果的藥物暴露也依賴于感染的地點和類型，治療成功的概率出現(xiàn)在整個劑量期間利奈唑胺的濃度維持在MIC之上；治療重癥患者時TDM應(yīng)該被使用。優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：200mg12h同屎腸球菌和糞腸球菌突變株發(fā)展相聯(lián)系；前面的暴露和延長使用同細(xì)菌的突變相聯(lián)系。第三十五頁，共59頁。達(dá)托霉素環(huán)脂肽類抗生素，水溶性，對萬古霉素耐藥的MRSA和VRE有效。優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：Cmax/MIC59～94；AUC0–24/MIC388～537，劑量4–6mg/kg/d。優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：優(yōu)化劑量8–12mg/kg/d；療程>14天誘導(dǎo)突變株產(chǎn)生。第三十六頁，共59頁。磷霉素膦酸衍生物類抗生素，水溶性，對KPC有一定療效；優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：%fT>2～8MIC值，建議聯(lián)合其他抗生素聯(lián)合治療。優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：低濃度的藥物暴露和延長的抗生素療程。第三十七頁，共59頁。粘菌素多粘菌素，以粘菌素甲磺酸鹽的形式使用；優(yōu)化臨床療效和細(xì)菌殺滅的PK/PD指標(biāo)：濃度依賴性抗生素，對陰性菌有明顯的PAEAUC0–24/MIC50～65負(fù)荷劑量可能需要加大，不建議單藥使用；優(yōu)化防細(xì)菌突變的PK/PD指標(biāo)：中-好的腎功能，病原菌在MICs>1,單藥使用無益；療程>12天同細(xì)菌突變相聯(lián)系。第三十八頁，共59頁。根據(jù)抗生素活性、最大治療結(jié)果和抑制耐藥相聯(lián)系的優(yōu)化PK/PD指標(biāo)小結(jié)第三十九頁，共59頁。根據(jù)抗生素活性、最大治療結(jié)果和抑制耐藥相聯(lián)系的優(yōu)化PK/PD指標(biāo)小結(jié)第四十頁，共59頁。修改治療的方式，防止耐藥出現(xiàn)聯(lián)合治療縮短抗生素的療程改變劑量的方法第四十一頁，共59頁。聯(lián)合治療可能的機制：對較多病原菌廣覆蓋，增加抗生素的暴露，抗生素的協(xié)同作用提高殺菌效率，減少或防止生物膜的形成，增加組織滲透性，抑制病原菌毒素和酶的產(chǎn)生，抑制細(xì)菌突變的發(fā)生和發(fā)展，提高重癥感染患者的生存率；抑制細(xì)菌突變的發(fā)生的可能機制：兩個藥物濃度均>MIC,每一個有不同的作用機制，從而使MSW關(guān)閉，抑制細(xì)菌突變的發(fā)生和生長；在感染的早期，當(dāng)感染病原體的接種是最高的狀態(tài)時，聯(lián)合治療的方式有可能是最重要的，選擇性患者和選擇性感染可能是有益的；面對快速發(fā)生的細(xì)菌耐藥的現(xiàn)象，很可能我們不得不把注意力轉(zhuǎn)向理性優(yōu)化聯(lián)合治療上，特別在治療ICU的重癥患者時。AntimicrobAgentsChemother2010;54(9):3590–3596CritCareMed2010;38(9):1773–1785CritCareMed2010;38(8):1651–1664第四十二頁，共59頁?？s短抗生素的療程目前普遍實施的抗生素10-14天臨床實踐主要來自專家的意見，而不是證據(jù)基礎(chǔ)；建議抗生素的療程4-5天已足以產(chǎn)生最大的殺菌效率，同時獲得減少細(xì)菌突變的獲益，超過10天細(xì)菌突變的危險率明顯增加；對于

骨髓炎和心內(nèi)膜炎等深層的感染，延長抗生素療程是必須的

；在維持臨床療效的基礎(chǔ)上較短的抗生素療程，減少細(xì)菌突變發(fā)生的潛在性獲益的臨床證據(jù)越來越多地的被描敘；抗生素的治療方式應(yīng)該是在感染早期的重拳出擊（hitHard）

，防突變預(yù)防中的早停藥（stopearly）。第四十三頁，共59頁。第四十四頁，共59頁。KritsotakisetalJAntimicrobChemother2011;66:1383-91DURATIONOFTHERAPY第四十五頁，共59頁。NEnglJMed2015;372:1996-2005第四十六頁，共59頁。CONCLUSIONSInpatientswithintraabdominalinfectionswhohadundergoneanadequatesourcecontrolprocedure,theoutcomesafterfixed-durationantibiotictherapy(approximately4days)weresimilartothoseafteralongercourseofantibiotics(approximately8days)thatextendeduntilaftertheresolutionofphysiologicalabnormalities.第四十七頁，共59頁。改變給藥方式在重癥患者，優(yōu)化和及時達(dá)到PK/PD目標(biāo)同臨床成功的可能性和抑制突變相聯(lián)系；由于重癥患者明顯的病理生理改變，Vd增加，水溶性抗生素較高的初始負(fù)荷劑量應(yīng)該使用來補償容積膨脹；在預(yù)防突變的背景下，初始負(fù)荷劑量能夠在感染的早期階段快速減少細(xì)菌負(fù)荷，對減少細(xì)菌突變有潛在性作用；

Tsuji等最近對MRSAg感染試驗了前負(fù)荷利奈唑胺劑量對細(xì)菌殺死和對細(xì)菌突變的影響，從細(xì)菌清除的PD觀點，發(fā)現(xiàn)在早期治療中增加利奈唑胺劑量對防止細(xì)菌突變提供了潛在性的獲益；第四十八頁，共59頁。在重癥患者，β-內(nèi)酰胺抗生素,延長或持續(xù)滴注增加%fT>MIC，維持有效的抗生素暴露預(yù)防細(xì)菌突變可能是特別合適的，傳統(tǒng)的彈丸注射在給藥間隔產(chǎn)生了次優(yōu)的的抗生素濃度，有利于突變細(xì)菌株的發(fā)展；大量的前臨床和臨床的PK/PD研究已經(jīng)證明通過延長或持續(xù)滴注改善了β-內(nèi)酰胺抗生素的暴露，這種改變劑量的方式可能對發(fā)生了嚴(yán)重病理生理失調(diào)，低的敏感性的病原菌感染的患者是十分重要的，更多類似臨床實踐是期待的。第四十九頁，共59頁。重癥感染引起的病理生理學(xué)改變和對藥物PK/PD的因素LancetInfectDis.2014June;14(6):498–509第五十頁，共59頁。重癥感染影響抗生素PK/PD目標(biāo)的因素RobertsJA,etal.IntensiveCareMed.2015第五十一頁，共