胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生

胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三什么是胚胎發(fā)育？什么是腫瘤發(fā)生？胚胎發(fā)育：從受精卵發(fā)育成胚胎并且形成成熟的胎兒的過程。腫瘤發(fā)生：在致癌因子作用下，由于基因表達(dá)的某些環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，導(dǎo)致的細(xì)胞增殖和分化異常?，F(xiàn)在是2頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三“腫瘤,一個(gè)發(fā)育生物學(xué)問題”

PierceGB.Thecancercellanditscontrolbytheembryo.Rous-WhippleAwardlecture.AmJPathol1983;113:117-124.現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三1884年Durante提出了類似的見解。Busch在關(guān)于癌的分子生物學(xué)一般概念中指出腫瘤細(xì)胞的形成是由于正常胚胎發(fā)育過程中被阻遏基因得以激活的結(jié)果。此后,隨著分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)、腫瘤免疫學(xué)、發(fā)育分子生物學(xué)及實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)的發(fā)展,越來越多的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了早期胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生存在密切的相關(guān)性。1892年，法國(guó)生物學(xué)家Lobstein和Recamier首次提出腫瘤胚胎性起源的概念,他們認(rèn)為腫瘤細(xì)胞和胚胎細(xì)胞有許多相似之處,腫瘤的發(fā)生是由于持續(xù)存在于體內(nèi)的胚胎細(xì)胞的增殖而形成?，F(xiàn)在是4頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三Williams等將皰疹病毒誘發(fā)的豹蛙腎癌(Lucke氏腎癌)細(xì)胞核移植到去核的受精卵后，得到發(fā)育正常的蝌蚪。在人類的畸胎瘤中，也可以看到某些瘤細(xì)胞分化后發(fā)育形成的胚胎樣小體，可見癌細(xì)胞也可以發(fā)育成類似胚胎的組織。反之,把正常6d小鼠胚胎細(xì)胞植入到成年小鼠睪丸內(nèi)則可形成畸胎瘤。這些都從發(fā)育生物學(xué)角度證實(shí)了腫瘤細(xì)胞和受精卵在一定條件下具有互變性，腫瘤細(xì)胞也能像受精卵一樣發(fā)育成類胚胎組織，二者有明顯的相似之處?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三一、胚胎發(fā)育現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三人胚發(fā)育的三個(gè)階段

1)胚前期:受精-第2周末受精卵形成到二胚層胚盤出現(xiàn)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三2)胚期:第3周-第8周末細(xì)胞迅速增殖，形成各種器官、系統(tǒng)，演變?yōu)殡r形胎兒現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三3)胎期:第9周-出生器官、系統(tǒng)發(fā)育，出現(xiàn)功能活動(dòng)。胎兒逐漸長(zhǎng)大至成熟娩出現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三胚胎發(fā)育階段現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三二細(xì)胞期受精后18~36h卵裂的各階段受精卵四細(xì)胞期受精后36~48h8細(xì)胞期受精后48~60h現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三桑椹胚12~16細(xì)胞期受精后第三天現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三胚泡外觀與內(nèi)部結(jié)構(gòu)胚泡外觀胚泡內(nèi)部結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三ImportantissuesCellproliferationCelldifferentiation現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三二、腫瘤發(fā)生現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三目前提出的有關(guān)腫瘤形成的基本理論：腫瘤是一種基因?。荒[瘤是瘤細(xì)胞單克隆性擴(kuò)增的結(jié)果；原癌基因的激活和(或)腫瘤抑制基因的失活；腫瘤是一個(gè)長(zhǎng)期的、分階段的、多種基因突變積累的過程；腫瘤的發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。

現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三GENEDAMAGE現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤：多步驟發(fā)生、多基因突變的演進(jìn)性機(jī)制現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三

在細(xì)胞生長(zhǎng)、復(fù)制的過程中，可能隨機(jī)地存在著破壞細(xì)胞生長(zhǎng)分裂調(diào)控機(jī)制的基因突變。如果這種突變發(fā)生，所產(chǎn)生的是“基因受損(genedamage)”的子細(xì)胞，當(dāng)“基因受損”不斷累積，細(xì)胞將失控性增長(zhǎng)與分裂，顯示其異質(zhì)性的生物學(xué)行為?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三1970年Bishop，Varmus及同事們?cè)谘芯侩u肉瘤病毒(Roussarcomavirus，RSV)時(shí)，發(fā)現(xiàn)RSV所攜帶的src基因能夠使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞；隨后發(fā)現(xiàn)src基因亦存在于人類的正常細(xì)胞。進(jìn)一步研究表明，生物界有一類在長(zhǎng)期的進(jìn)化過程中被保留下來的高度保守基因，調(diào)控著正常細(xì)胞的生命活動(dòng)，包括細(xì)胞增生、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞存活以及DNA轉(zhuǎn)錄等。一旦這類基因發(fā)生某些錯(cuò)誤(如突變、缺失、擴(kuò)增或重排等)或功能喪失時(shí)，極易導(dǎo)致本來就存在于正常細(xì)胞中的以非激活形式存在的原癌基因(proto-oncogene)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒拐＜?xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤的轉(zhuǎn)化基因(transforminggene)或癌基因(oncogene)。1989年的諾貝爾獎(jiǎng)原癌基因現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三proto-oncogenes:Thenormalprecursorsoftheseabovegenesaretermedproto-oncogenesandareessentialfornormalcellgrowthanddifferentiation.J.MichaelBishopHaroldE.VarmusTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1989wasawardedjointlytoJ.MichaelBishopandHaroldE.Varmus"fortheirdiscoveryofthecellularoriginofretroviraloncogenes"現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三主要的癌基因，其活化方式和相關(guān)的人類腫瘤分類原癌基因活化機(jī)制相關(guān)人類腫瘤

生長(zhǎng)因子

PDGF—β鏈sis過度表達(dá)星形細(xì)胞瘤，骨肉瘤纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子hst-1過度表達(dá)胃癌

int-2擴(kuò)增膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤

生長(zhǎng)因子受體

EGF受體家族e(cuò)rb-B1過度表達(dá)肺鱗癌

erb-B2擴(kuò)增乳腺癌，卵巢癌，肺癌和胃癌

erb-B3過度表達(dá)乳腺癌集落刺激因子-1受體fms點(diǎn)突變白血病

ret點(diǎn)突變多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2A和B，家族性甲重排狀腺髓樣癌，自發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

GTP結(jié)合蛋白ras點(diǎn)突變肺癌、結(jié)腸癌，胰腺癌，多種白血病非受體型酪氨酸激酶abl易位慢性粒細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病核調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄活化因子myc易位伯基特淋巴瘤

N-myc擴(kuò)增神經(jīng)母細(xì)胞瘤，小細(xì)胞肺癌

L-myc擴(kuò)增小細(xì)胞肺癌細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白

cyclinD易位套細(xì)胞淋巴瘤周期素?cái)U(kuò)增乳腺癌，肝癌，食道癌周期素依賴激酶CDK4擴(kuò)增或點(diǎn)突變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，黑色素瘤，肉瘤

現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三抑癌基因

20世紀(jì)80年代后期，又發(fā)現(xiàn)與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)相反，在正常情況下細(xì)胞內(nèi)的另一類基因的產(chǎn)物能抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。謂之抗癌基因(antioncogenes)或腫瘤抑制基因(tumour-suppressorgenes)；當(dāng)它們發(fā)生遺傳上的錯(cuò)誤改變而失活或功能丟失時(shí)，細(xì)胞將失去這種重要的負(fù)性調(diào)控物質(zhì)，正常細(xì)胞即可能轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。自1986年首次分離Rb后，已發(fā)現(xiàn)10余個(gè)抑癌基因，它們以缺失、突變等方式在人類腫瘤的形成中發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是26頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三

常見的抑癌基因現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三原癌基因：本來就存在于正常細(xì)胞中，以非激活形式存在的一類基因，它的異常表達(dá)或表達(dá)產(chǎn)物的異常直接決定細(xì)胞惡性表型的產(chǎn)生。抑癌基因：指某種基因當(dāng)其受阻抑、失活、丟失、或其表達(dá)產(chǎn)物喪失功能可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化；反之，在實(shí)驗(yàn)條件下，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤發(fā)生的原因現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤發(fā)生的調(diào)控機(jī)制（一）細(xì)胞周期調(diào)控異常Cyclin/cdk/CKI

RB途徑P53介導(dǎo)的校正點(diǎn)紊亂

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤發(fā)生的調(diào)控機(jī)制（二）腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制受阻

腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控異常：caspase

腫瘤細(xì)胞端粒酶異?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三ElizabethH.CarolW.GreiderJackW.SzostakBlackburnTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2009wasawardedjointlytoElizabethH.Blackburn,CarolW.GreiderandJackW.Szostak"forthediscoveryofhowchromosomesareprotectedbytelomeresandtheenzymetelomerase".現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤發(fā)生的調(diào)控機(jī)制（三）腫瘤細(xì)胞分化調(diào)控異常

Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路鈣依賴黏附素/連環(huán)蛋白途徑

Heagehog/Patched/Smoothened通路

Notch通路

TNF（腫瘤壞死因子）家族現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤發(fā)生的調(diào)控機(jī)制（四）腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移分子機(jī)制現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移機(jī)制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過程：1.腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、原位釋放2.腫瘤細(xì)胞向循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)3.在循環(huán)系統(tǒng)中存活4.通過與遠(yuǎn)處循環(huán)管道內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)作用而停留5.遷移入組織6.在組織中生長(zhǎng)現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三惡性腫瘤轉(zhuǎn)移示意圖vesselsCancercellNKcell移出血管外，形成轉(zhuǎn)移灶現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三三、胚胎發(fā)育與腫瘤發(fā)生的相似性現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三WNT基因Wg（WNT1同源基因）在果蠅體節(jié)形成中有重要作用。而WNT在腫瘤發(fā)生中有很大的潛能。Hedgehog/Patched/Smoothened通路此通路對(duì)果蠅細(xì)胞命運(yùn)起決定作用，同時(shí)與腫瘤細(xì)胞分化有一定聯(lián)系。（一）發(fā)育過程與腫瘤發(fā)生受到相同基因調(diào)控現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三（二）胚胎植入與腫瘤浸潤(rùn)有一定相似性現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三胚胎植入與腫瘤浸潤(rùn)的相似性1、胚胎植入生理過程與腫瘤浸潤(rùn)病理過程相似胚胎植入過程腫瘤浸潤(rùn)現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三胚胎著床（Implantation）也稱植入（Imbed），是指處于活化狀態(tài)的胚泡與處于接受狀態(tài)的子宮相互作用，最后導(dǎo)致滋養(yǎng)層與子宮內(nèi)膜建立緊密聯(lián)系的過程，需定位、黏附、穿透3個(gè)階段。著床是一個(gè)極其復(fù)雜的、程序化的過程，受激素-免疫-細(xì)胞因子、粘附分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等多種因素的調(diào)控。現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三2、參與胚胎植入與腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白水解酶的相似性胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞腫瘤細(xì)胞合成纖溶酶原激活因子u-PA和MMP降解ECM與ECM中LN受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞在LN中擴(kuò)展促進(jìn)胚胎植入促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三3、生長(zhǎng)因子在胚胎植入與腫瘤浸潤(rùn)過程中的相似性EGF/TGF子宮雌激素EGF受體胚胎滋養(yǎng)層誘導(dǎo)u-PA和MMP表達(dá)促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入ECM生長(zhǎng)因子受體的持續(xù)激活可能誘導(dǎo)細(xì)胞癌變?，F(xiàn)在是47頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三4、胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在免疫上的相似性早期胚胎和腫瘤組織往往具有共同的抗原性。如癌胚抗原、甲胎蛋白等，亦存在于很多惡性腫瘤中，已經(jīng)作為臨床早期癌癥診斷的指標(biāo)。免疫逃避機(jī)制：組織相容性抗原現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三（三）血管新生現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三（四）腫瘤干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞（embryostemcell,ES）：從早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞群中分離出來的一種高度未分化細(xì)胞系，能永生化，并能傳代建系，增殖能力強(qiáng)，有多向分化的潛能。具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。腫瘤干細(xì)胞（cancerstemcell，CS）：有觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤中存在干細(xì)胞，并可能來源于生殖嵴中的干細(xì)胞。現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三CS和ES的異同：均具有高端粒酶活性有共同的一些信號(hào)傳導(dǎo)通路如：Wnt共享一些增殖調(diào)控蛋白，如：nucleostemin能通過和p53結(jié)合調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期兩者最大區(qū)別在于是否受到嚴(yán)格調(diào)控現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有61頁(yè)\編輯于星期三四、發(fā)育異常與腫瘤現(xiàn)在是52