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文檔簡介
(優(yōu)選)艾滋病診療指南PPT現(xiàn)在是1頁\一共有56頁\編輯于星期五一、流行病學
聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)和世界衛(wèi)生組織(WHO)于2010年11月23日發(fā)布的“2010年艾滋病流行報告”估計全球目前仍存活有3330(3140~3530)萬HIV感染者,2009年有260(240~300)萬人新感染HIV,并約有180(160~241)萬人死于艾滋病。
現(xiàn)在是2頁\一共有56頁\編輯于星期五
中國大陸至2010年10月31日,累計報告HIV感染者和艾滋病患者370393例,其中艾滋病患者132440例,死亡68315例。目前,我國艾滋病疫情嚴峻,流行范圍廣,已覆蓋全國所有省、自治區(qū)、直轄市,且逐漸由吸毒、暗娼等高危人群向一般人群擴散。
現(xiàn)在是3頁\一共有56頁\編輯于星期五當前我國艾滋病流行有四大特點:1、疫情上升幅度進一步減緩,綜合防治效果開始顯現(xiàn);2、性傳播持續(xù)成為主要傳播途徑,同性傳播上升速度顯;3、全國艾滋病疫情總體呈低流行態(tài)勢,但部分地區(qū)的疫情仍然嚴重;4、全國受艾滋病影響的人群增多,流行模式呈現(xiàn)多樣化?,F(xiàn)在是4頁\一共有56頁\編輯于星期五血液;精液;陰道分泌物;胸腹水;腦脊髓液;乳汁。
HIV主要存在于感染者和患者的:現(xiàn)在是5頁\一共有56頁\編輯于星期五艾滋病經(jīng)以下三個途徑傳播:
AIDS血液傳播性傳播母嬰傳播現(xiàn)在是6頁\一共有56頁\編輯于星期五擁抱和握手一起吃飯工作中的接觸禮節(jié)性接吻日常接觸不會傳播艾滋??!現(xiàn)在是7頁\一共有56頁\編輯于星期五男同性戀者;靜脈藥物依賴者;與HIV攜帶者經(jīng)常有性接觸者。
HIV感染高危人群有:現(xiàn)在是8頁\一共有56頁\編輯于星期五二、病原學特征
HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬中的人類慢病毒組,是一種直徑為100~120nm的球形顆粒,由核心和包膜兩部分組成。核心包括兩條單股RNA鏈、核心結(jié)構(gòu)蛋白和病毒復制所必需的酶類,含有反轉(zhuǎn)錄酶,整合酶和蛋白酶。核心外面為病毒衣殼蛋白。病毒的最外層為包膜。
現(xiàn)在是9頁\一共有56頁\編輯于星期五
HIV是一種變異性很強的病毒,根據(jù)基因差異,HIV可分為HIV1型和HIV2型,兩型氨基酸序列的同源性為40%~60%。目前全球流行的主要是HIV1(本指南中如無特別說明,HIV即指HIV1)。HIV1可進一步分為不同的亞型,包括M亞型組(主要亞型組)、O亞型組和N亞型組,其中M組有A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K11個亞型。
現(xiàn)在是10頁\一共有56頁\編輯于星期五
HIV在外界環(huán)境中的生存能力較弱,對物理因素和化學因素的抵抗力較低。一般消毒劑如碘酊、過氧乙酸、戊二醛、次氯酸鈉等對HBV有效的消毒劑,對HIV也都有良好的滅活作用。但紫外線或γ射線不能滅活HIV。HIV對熱很敏感,對低溫耐受性強于高溫。56℃處理30min可使HIV在體外對人的T淋巴細胞失去感染性,但不能完全滅活血清中的HIV;100℃20min可將HIV完全滅活。
現(xiàn)在是11頁\一共有56頁\編輯于星期五三、實驗室檢查
現(xiàn)在是12頁\一共有56頁\編輯于星期五1、HIV1/2抗體檢測
包括篩查試驗(含初篩和復檢)和確證試驗。HIV1/2抗體篩查方法包括ELISA法、化學發(fā)光法或免疫熒光試驗、快速檢測(斑點ELISA和斑點免疫膠體金或膠體硒快速試驗、明膠顆粒凝集試驗、免疫層析試驗)等,確證試驗常用的方法是免疫印跡法。篩查試驗呈陰性反應可出具HIV1/2抗體陰性報告。
現(xiàn)在是13頁\一共有56頁\編輯于星期五
但處于窗口期的新進感染者篩查試驗也可呈陰性反應。若呈陽性反應,應用原有試劑和另外一種不同原理或不同廠家的試劑進行重復檢測,如有一種或兩種試劑呈陽性反應,需進行HIV抗體確證試驗。經(jīng)確證試驗HIV-1/2抗體陽性者,出具HIV-1/2抗體陽性確認報告。
現(xiàn)在是14頁\一共有56頁\編輯于星期五2、病毒載量測定
常用方法有反轉(zhuǎn)錄PCR、核酸序列依賴性擴增、分枝DNA信號放大系統(tǒng)和實時熒光定量PCR擴增。病毒載量測定的臨床意義包括預測疾病進程、提供開始抗病毒治療依據(jù),評估治療效果、指導治療方案調(diào)整以及HIV感染早期診斷的參考指標。HIV病毒載量檢測結(jié)果高于檢測下限,可作為診斷HIV感染的輔助指標,但不能單獨用于HIV感染的診斷。
現(xiàn)在是15頁\一共有56頁\編輯于星期五3、CD4+T淋巴細胞檢測
HIV感染人體后,出現(xiàn)CD4+T淋巴細胞進行性減少,CD4+C/D8+T細胞比值倒置,細胞免疫功能受損。如果進行HAART,CD4+T淋巴細胞在病程的不同階段可有不同程度的增加。目前常用的CD4+T淋巴細胞亞群檢測方法為流式細胞術(shù),可以直接獲得CD4+T淋巴細胞數(shù)絕對值。CD4+T淋巴細胞計數(shù)的臨床意義是了解機體的免疫狀態(tài)和病程進展、確定疾病分期和治療時機、判斷治療效果和HIV感染者的臨床合并癥。
現(xiàn)在是16頁\一共有56頁\編輯于星期五四、臨床表現(xiàn)與分期
急性期無癥狀期艾滋病期現(xiàn)在是17頁\一共有56頁\編輯于星期五1、急性期
通常發(fā)生在初次感染HIV后2~4周。部分感染者出現(xiàn)病毒血癥和免疫系統(tǒng)急性損傷所產(chǎn)生的臨床癥狀。持續(xù)1~3周后緩解。以發(fā)熱最為常見,可伴有咽痛、盜汗、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、關節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此期在血液中可檢出HIVRNA和P24抗原,而HIV抗體則在感染后數(shù)周才出現(xiàn)。CD4+T淋巴細胞計數(shù)一過性減少,同時CD4/CD8比值亦可倒置。部分患者可有輕度WBC和PLT減少或肝功能異常。
現(xiàn)在是18頁\一共有56頁\編輯于星期五2、無癥狀期
可從急性期進入此期,或無明顯的急性期癥狀而直接進入此期。此期持續(xù)時間一般為6~8年。其時間長短與感染病毒的數(shù)量、型別,感染途徑,機體免疫狀況,營養(yǎng)條件及生活習慣等因素有關。在無癥狀期,由于HIV在感染者體內(nèi)不斷復制,感染者免疫系統(tǒng)受損,CD4+T淋巴細胞計數(shù)逐漸下降,同時具有傳染性。
現(xiàn)在是19頁\一共有56頁\編輯于星期五3、艾滋病期
為感染HIV后的最終階段。患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)明顯下降,多為<200個/μL,HIV血漿病毒載量明顯升高。此期主要臨床表現(xiàn)為HIV相關癥狀、各種機會性感染及腫瘤。
現(xiàn)在是20頁\一共有56頁\編輯于星期五艾滋病體質(zhì)性疾病現(xiàn)在是21頁\一共有56頁\編輯于星期五
神經(jīng)系統(tǒng)機會性腫瘤呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)眼口腔皮
膚鏈接現(xiàn)在是22頁\一共有56頁\編輯于星期五弓形體腦病現(xiàn)在是23頁\一共有56頁\編輯于星期五巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎現(xiàn)在是24頁\一共有56頁\編輯于星期五口腔真菌感染現(xiàn)在是25頁\一共有56頁\編輯于星期五Kaposi’ssarcoma現(xiàn)在是26頁\一共有56頁\編輯于星期五馬尼內(nèi)菲青霉菌病現(xiàn)在是27頁\一共有56頁\編輯于星期五皮膚單純皰疹病毒感染現(xiàn)在是28頁\一共有56頁\編輯于星期五食道真菌感染現(xiàn)在是29頁\一共有56頁\編輯于星期五巨細胞病毒結(jié)腸炎現(xiàn)在是30頁\一共有56頁\編輯于星期五卡氏肺孢子蟲肺炎現(xiàn)在是31頁\一共有56頁\編輯于星期五
HIV相關癥狀:主要表現(xiàn)為持續(xù)1個月以上的發(fā)熱、盜汗、腹瀉、體質(zhì)量減輕10%以上,部分患者表現(xiàn)為神經(jīng)精神間及癡呆等。另外還可出現(xiàn)持續(xù)性全身性淋巴結(jié)腫大,其特點為:(1)除腹股溝以外有兩個或兩個以上部位的淋巴結(jié)腫大;(2)淋巴結(jié)直徑≥1cm,無壓痛,無粘連;(3)持續(xù)時間3個月以上。
現(xiàn)在是32頁\一共有56頁\編輯于星期五五、診斷標準
診斷原則:HIV/AIDS的診斷需結(jié)合流行病學史(包括不安全性生活史、靜脈注射毒品史、輸入未經(jīng)抗HIV檢測的血液或血液制品、抗HIV陽性者所生子女或職業(yè)暴露史等),臨床表現(xiàn)和實驗室檢查等進行綜合分析,慎重作出診斷。診斷HIV/AIDS必須是抗HIV陽性(經(jīng)確證試驗證實),而HIVRNA和P24抗原的檢測有助于HIV/AIDS的診斷,尤其是能縮短抗體“窗口期”和幫助早期診斷新生兒的HIV感染?,F(xiàn)在是33頁\一共有56頁\編輯于星期五
1、急性期:患者近期內(nèi)有流行病學史和臨床表現(xiàn),結(jié)合實驗室HIV抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性即可診斷,或僅實驗室檢查HIV抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性即可診斷。
2、無癥狀期:有流行病學史,結(jié)合抗HIV陽性即可診斷,或僅實驗室檢查抗HIV陽性即可診斷。
現(xiàn)在是34頁\一共有56頁\編輯于星期五3、艾滋病期
有流行病學史、實驗室檢查HIV抗體陽性,加下述各項中的任何一項,即可診斷為艾滋??;或者HIV抗體陽性,而CD4+T淋巴細胞數(shù)<200個/μL,也可診斷為艾滋病。現(xiàn)在是35頁\一共有56頁\編輯于星期五3、艾滋病期(1)原因不明的持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱38℃以上,>1個月;(2)腹瀉(大便次數(shù)多于3次/d),>1個月;(3)6個月之內(nèi)體質(zhì)量下降10%以上;(4)反復發(fā)作的口腔假絲酵母菌感染;(5)反復發(fā)作的單純皰疹病毒感染或帶狀皰疹病毒感染;(6)肺孢子菌肺炎(PCP);(7)反復發(fā)生的細菌性肺炎;(8)活動性結(jié)核或非結(jié)核分枝桿菌??;(9)深部真菌感染;(10)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變;(11)中青年人出現(xiàn)癡呆;(12)活動性巨細胞病毒感染;(13)弓形蟲腦?。唬?4)青霉菌感染;(15)反復發(fā)生的敗血癥;(16)皮膚黏膜或內(nèi)臟的卡波西肉瘤、淋巴瘤?,F(xiàn)在是36頁\一共有56頁\編輯于星期五六、HAART現(xiàn)在是37頁\一共有56頁\編輯于星期五1、診療目標
(1)降低HIV相關的發(fā)病率和病死率,降低非艾滋病相關疾病的發(fā)病率和病死率使患者獲得正常的期望壽命,改善生活質(zhì)量;(2)抑制病毒復制使病毒載量降低至檢測下限;(3)重建或者維持免疫功能;(4)減少免疫重建炎性反應綜合征(IRIS);(5)減少HIV的傳播,預防母嬰傳播?,F(xiàn)在是38頁\一共有56頁\編輯于星期五2、診療指征和開始時機
(1)成人及青少年開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的時機
成人及青少年開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的時機在開始HAART前,如果患者存在嚴重的機會性感染和既往慢性疾病急性發(fā)作期,應控制病情待穩(wěn)定后再開始治療。急性期建議治療:有癥狀建議治療;無癥狀期CD4+T淋巴細胞數(shù)<350個/μL,建議治療;無癥狀期CD4+T淋巴細胞數(shù)≥350個/μL但<500個/μL,考慮治療;
現(xiàn)在是39頁\一共有56頁\編輯于星期五有以下情況建議治療:高病毒載量(>105拷貝/mL)CD4+T淋巴細胞數(shù)下降較快(每年降低>100個/μL)心血管疾病高風險合并活動性HBV/HCV感染HIV相關腎臟疾病妊娠現(xiàn)在是40頁\一共有56頁\編輯于星期五2、診療指征和開始時機
(2)嬰幼兒和兒童開始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的標準小于12月齡的嬰兒,建議治療;12~35月齡嬰兒,CD4+T淋巴細胞百分比<20%或總數(shù)低于750個/μL建議治療;36~59月齡兒童,CD+T淋巴細胞百分比<15%或總數(shù)低于350個/μL建議治療;大于5歲兒童,CD+T淋巴細胞百分比<15%或總數(shù)低于350個/μL建議治療?,F(xiàn)在是41頁\一共有56頁\編輯于星期五3、國內(nèi)現(xiàn)有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物
目前國際上共有六大類30多種藥物(包括復合制劑),分為:核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)蛋白酶抑制劑(PIs)整合酶抑制劑(raltegravir)融合抑制劑(FIs)CCR5抑制劑(maraviroc)現(xiàn)在是42頁\一共有56頁\編輯于星期五國內(nèi)的ARV藥物有4類:(1)NNRTIs(2)NRTIs(3)PIs(4)整合酶抑制劑共12種,見表2。
現(xiàn)在是43頁\一共有56頁\編輯于星期五表2國內(nèi)現(xiàn)有抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥物名稱用法與用量主要不良反應ARV藥物間相互作用和注意事項備注Zidovudine(AZT)齊多夫定
成人:300mg/次,2次/d新生兒/嬰幼兒:2mg/kg,4次/d兒童:160mg/m2體表面積,3次/d1.骨髓抑制、嚴重的貧血或嗜中性粒細胞減少癥;2.胃腸道不適:惡心、嘔吐、腹瀉等;3.CPK和ALT升高;乳酸酸中毒和/或肝脂肪變性
不能與D4T合用核苷類已有國產(chǎn)藥物Lamividined(3TC)拉米夫定成人:150mg/次,2次/d或300mg/次,1次/d新生兒:2mg/kg,2次/d兒童:4mg/kg,2次/d少,且較輕微。偶有頭痛、惡心、腹瀉等不適核苷類已有國產(chǎn)藥物Didanosine(ddI)去羥肌苷(片)
成人:體質(zhì)量≥60kg,200mg/次,2次/d;體質(zhì)量<60kg,125mg/次,2次/d1.胰腺炎;2.外周神經(jīng)炎:3.消化道不適:惡心、嘔吐、腹瀉等;4.乳酸酸中毒和/或肝脂肪變性與IDV、RTV合用應間隔2h;與d4T合用會使二者的毒副作用疊加核苷類已有國產(chǎn)藥物和進口藥Stavudine
(d4T)司他夫定成人:30mg/次,2次/d兒童:1mg/kg,2次/d(體質(zhì)量>30kg按30kg計算)1.外周神經(jīng)炎;2.胰腺炎;3.乳酸酸中毒和/或肝脂肪變性不能與AZT合用;與ddI合用會使二者的毒副作用疊加核苷類已有國產(chǎn)藥物和進口藥現(xiàn)在是44頁\一共有56頁\編輯于星期五藥物名稱用法與用量主要不良反應ARV藥物間相互作用和注意事項備注Abacavir(ABC)阿巴卡韋成人:300mg/次,2次/d新生兒/嬰幼兒:不建議用本藥兒童:8mg/kg,2次/d,最大劑量300mg,2次/d1.高敏反應,一旦出現(xiàn)高敏反應終身停用本藥;2.惡心、嘔吐、腹瀉等有條件時應在使用前查HLA5701,如陽性不推薦使用核苷類已注冊
Tenofovirdisoproxil(TDF)替諾福韋成人:300mg/次,1次/d,與食物同服1.腎臟毒性2.輕至中度消化道不適,如惡心、嘔吐、腹瀉等3.代謝如低磷酸鹽血癥,脂肪分布異常4.可能引起酸中毒和/或肝脂肪變性核苷類已有進口藥Emtricitabine(FTC)恩曲他濱成人:0.2g/次,1次/d,可與食物同服頭痛、腹瀉、惡心和皮疹,皮膚色素沉著核苷類已有國產(chǎn)藥物Combivir(AZT+3TC)齊多夫定/拉米夫定成人:1片/次,2次/d見AZT與3TC見AZT、3TC核苷類已注冊Trizivir(AZT+3TC+ABC)齊多夫定/拉米夫定/阿巴卡韋成人:1片/次,2次/d見AZT、3TC和ABC見AZT、3TC和ABC核苷類已有進口藥現(xiàn)在是45頁\一共有56頁\編輯于星期五藥物名稱用法與用量主要不良反應ARV藥物間相互作用和注意事項備注Nevirapine(NVP)奈韋拉平
成人:200mg/次,2次/d新生兒/嬰幼兒:5mg/kg,2次/d兒童:<8歲,4mg/kg,2次/d;>8歲,7mg/kg,2次/d(開始治療的最初14d,1次/d,無嚴重的不良反應后改為2次/d)1.皮疹,出現(xiàn)嚴重的或可致命性的皮疹后應終身停用本藥;2.肝損害,出現(xiàn)重癥肝炎或肝功能不全時,應終身停用本藥引起PI類藥物血濃度下降;與IDV合用時,IDV劑量調(diào)整至1000mg,3次/d非核苷類已有國產(chǎn)藥Efavirenz(EFV)依非韋倫成人:600mg/次,1次/d兒童:體質(zhì)量15~25kg,200~300mg,1次/d;25~40kg300~400mg,1次/d;>40g,600mg,1次/d睡前服用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,如頭暈、頭痛、失眠、非正常思維等;2.皮疹;3.肝損害;4.高脂血癥和高三酰甘油血癥與IDV合用時,IDV劑量調(diào)整到1000mg,3次/d;不建議與SQV合用非核苷類已有進口藥Etravirine(ETV)依曲韋林
成人:200mg/次,2次/d,飯后服用皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)病、頭痛、血壓升高等不建議與NVP、EFV、TPV/r和未增強的Pis合用非核苷類已注冊
Indinavir(IDV)茚地那韋成人:800mg/次,3次/d;兒童:500mg/m2體表面積,3次/d空腹服用1.腎結(jié)石;2.對血友病患者有可能加重出血傾向;3.腹瀉、惡心、嘔吐等;4.甲外翻、甲溝炎、脫發(fā)、溶血性貧血;5.高膽紅素血癥;6.高脂血癥、糖耐量異常、脂肪重新分布等PI類藥物共性毒副作用與NVP、EFV合用時,劑量增至1000mg,3次/d服藥期間,每日均勻飲用1.5~2L水蛋白酶抑制劑已有國產(chǎn)藥現(xiàn)在是46頁\一共有56頁\編輯于星期五藥物名稱用法與用量主要不良反應ARV藥物間相互作用和注意事項備注Ritonavir(RTV)利托那韋
成人:在服藥初至少用2周的時間將服用量逐漸增加至600mg/次,2次/d,通常為:第1~2天,口服300mg/次,2次/d;第3~5天,口服400mg/次,2次/d;第6~13天,口服500mg/次,2次/d1.惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛等;2.外周神經(jīng)感覺異常;3.轉(zhuǎn)氨酶和γGT升高;4.血脂異常;5.糖耐量降低,但極少出現(xiàn)糖尿?。唬叮畱脮r間較長時可出現(xiàn)脂肪的重新分布由于RTV可引起較重的胃腸道不適,大多數(shù)患者無法耐受本藥,故多作為其他PI類藥物的激動劑,僅在極少的情況下單獨用蛋白酶抑制劑已注冊LopinavirRitonavir(LPV/r)洛匹那韋/利托那韋成人:2片/次,2次/d(Kaletra每粒含量:LPV200mg,RTV50mg)兒童:7~15kg,LPV12mg/kg和RTV3mg/kg,2次/d;LPV15~40kg,10mg/kg和RTV2.5mg/kg,2次/d主要為腹瀉、惡心、血脂異常,也可出現(xiàn)頭痛和轉(zhuǎn)氨酶升高與ddI合用時,ddI應在本藥服用前1h或服用后2h再口服蛋白酶抑制劑已有進口藥Tipranavir(Aptivus)TPV替拉那韋成人:500mg/次,2次/d;同時服用利托那韋200mg2次/d;與食物同服提高血藥濃度腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高、三酰甘油升高與ddI合用時,與本藥服用要間隔2h蛋白酶抑制劑已注冊Darunavir(Prezista)DRV地瑞拉韋成人:600mg/次,2次/d,同時服用利托那韋100mg,2次/d;與食物同服提高血藥濃度肝損害妊娠安全分類中被列為B類藥物蛋白酶抑制劑已注冊Raltegravir(Isentress)RAV拉替拉韋成人:400mg/次,2次/d1.常見的有腹瀉、惡心、頭痛、發(fā)熱等2.少見的有腹痛、乏力、肝腎損害等整合酶抑制劑已注冊現(xiàn)在是47頁\一共有56頁\編輯于星期五4、成人及青少年抗病毒治療
初治患者推薦方案為2種NRTIs+1種NNRTIs或2種NRTIs+1種加強型PIs(含利托那韋)。基于我國可獲得的抗病毒藥物,對于未接受過抗病毒治療(服用單劑奈韋拉平預防母嬰傳播的婦女除外)的患者推薦一線方案,見表3?,F(xiàn)在是48頁\一共有56頁\編輯于星期五一線治療推薦方案:TDF+3TC+基于NNRTI:EFV或基于PI:LPV/r或其他:RAV或ETV替代方案:AZT+3TCD4T+3TC,6個月后改為AZT+3TCABC+3TC+NVP表3推薦成人及青少年初治患者抗病毒治療方案現(xiàn)在是49頁\一共有56頁\編輯于星期五
對于基線CD4+T淋巴細胞>250個/μL的患者要盡量避免使用含NVP的治療方案,合并HCV感染的避免使用含NVP的方案。現(xiàn)在是50頁\一共有56頁\編輯于星期五5、抗病毒治療監(jiān)測
在抗病毒治療過程中要定期進行臨床評估和實驗室檢測,以評價治療的效果,及時發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物的不良反應,以及病毒耐藥性是否產(chǎn)生等,必要時更換藥物以保證抗病毒治療的成功?,F(xiàn)在是51頁\一共有56頁\編輯于星期五(1)、療效評估
抗病毒治療的有效性主要通過以下三方面進行評估:病毒學指標免疫學指標和臨床癥狀病毒學的改變是最重要的指標現(xiàn)在是52頁\一共有56頁\編輯于星期五
①病毒學指標:大多數(shù)患者抗病毒治療后血漿病毒載量4周內(nèi)應下降1個lg以上,在
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