解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥(新)

思考

為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學(xué)習(xí)？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區(qū)別是什么？現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四學(xué)習(xí)重點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上區(qū)別解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥，甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥的概念，分類識(shí)別阿司匹林，對(duì)乙酰氨基酚，貝諾酯，羥布宗，吲哚美辛，布洛芬現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風(fēng)濕的作用。作用機(jī)制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達(dá)到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機(jī)制：發(fā)熱、產(chǎn)生炎癥痛覺增敏中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點(diǎn)：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧化酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用－它只對(duì)慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等－無成隱性現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四分類：（按結(jié)構(gòu)分）水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成作用機(jī)制臨床應(yīng)用代謝途徑不良反應(yīng)藥物改造構(gòu)效關(guān)系一、阿司匹林乙酰水楊酸現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四水楊苷水楊酸乙酰水楊酸現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四理化性質(zhì)：1、物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點(diǎn)為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時(shí)分解?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四2、化學(xué)性質(zhì)（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四合成：副反應(yīng)：現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四作用機(jī)制：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四應(yīng)用百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?，F(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)

游離羧基對(duì)胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指腸出血等癥現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四藥物改造：成鹽——賴氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對(duì)腸胃道的刺激現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對(duì)胃幾乎無刺激現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對(duì)胃無刺激作用現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四孿藥兩種藥效互補(bǔ)的藥物，通過成酯或成鹽修飾結(jié)合在一起，可發(fā)揮藥物的配伍作用。由這中方法形成前藥叫互聯(lián)體前藥(MutualProdrugs)或?qū)\藥（Twindrug）。現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四孿藥設(shè)計(jì)方法兩個(gè)具有相同的藥理作用類型藥物，或同一藥物的兩個(gè)分子．拼合在一起?？梢援a(chǎn)生更強(qiáng)藥理的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四貝諾酯阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛活性，將兩者酯化綴合生成貝諾酯，具有協(xié)同作用，既解決了阿司匹林對(duì)胃的酸性刺激，又增強(qiáng)了藥效?，F(xiàn)在是24頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四舒他西林舒他西林是氨芐西林與舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到達(dá)作用部位分解出舒巴坦和氨芐西林，具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺雙重作用?，F(xiàn)在是25頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四其他——長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四構(gòu)效關(guān)系：現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)合成代謝作用機(jī)理及應(yīng)用二、對(duì)乙酰氨基酚現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對(duì)中樞神經(jīng)毒性大，并嚴(yán)重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對(duì)氨基苯酚毒性仍較大對(duì)腎毒性大易致癌現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四

理化性質(zhì)

還原性水解性鑒別反應(yīng)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四

水解性

在酸性介質(zhì)中水解生成對(duì)氨基酚現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四對(duì)氨基酚的檢測(cè)：1、對(duì)氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對(duì)氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物?，F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色芳伯胺特征反應(yīng)現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四合成：現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四苯胺類藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對(duì)炎癥無抗炎作用。作用機(jī)制及應(yīng)用：現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四代謝現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四第二節(jié)非甾體抗炎藥

現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四炎癥：機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制。常見病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質(zhì)：一類參與炎癥反應(yīng)并具有致炎作用的活性物質(zhì)。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎物質(zhì)有增敏作用?，F(xiàn)在是39頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四一、概述概念：是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥。抗炎作用機(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四非甾體抗炎藥的作用機(jī)制非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對(duì)致炎物質(zhì)的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用?，F(xiàn)在是41頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四

應(yīng)用：治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四

吡唑酮類

鄰氨基苯甲酸類

吲哚乙酸類

芳基烷酸類

其它類羥布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸類、1，2苯并噻嗪類等）分類現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四非甾體抗炎藥的發(fā)展方向

目前臨床使用的大部分非甾體抗炎藥都是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶而發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用的，但花生四烯酸環(huán)氧化酶受抑制時(shí)，會(huì)代償性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯類物質(zhì)，這也是一類炎癥介質(zhì)和過敏物質(zhì)，因此開發(fā)環(huán)氧化酶和脂氧化酶雙重抑制劑是目前該類藥物發(fā)展方向之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶有兩種亞型：環(huán)氧化酶-(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，現(xiàn)有的非甾體抗炎藥抑制COX-2的同時(shí)，還抑制了COX-1，導(dǎo)致胃腸道副作用的產(chǎn)生，因此選擇性COX-2抑制劑是目前世界上非甾體抗炎藥新的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四羥布宗(羥基保泰松)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)代謝應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)吡唑烷二酮苯基4-羥基苯基4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四安替比林Antipyrine解熱鎮(zhèn)痛氨基比林Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛優(yōu)良后被淘汰安乃近MetamizoleSodium不穩(wěn)定，仍引起PC缺乏可做成注射劑，提高鎮(zhèn)痛保泰松Phenylbutazone解熱鎮(zhèn)痛弱，抗炎強(qiáng)治療關(guān)節(jié)炎的一大突破胃腸道、過敏反應(yīng)外，對(duì)肝和血象有不良影響羥布宗保泰松的體內(nèi)代謝物消炎抗風(fēng)濕作用毒副作用小發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥188419461961現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四理化性質(zhì)酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物抗炎作用與化合物酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位氫原子酸性；易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四代謝現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四應(yīng)用

本品具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎及抗風(fēng)濕作用，但無明顯排尿酸作用，解熱作用比保泰松強(qiáng)。用于關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊椎炎?，F(xiàn)在是51頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四吲哚美辛發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制理化性質(zhì)同類藥物（消炎痛）現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關(guān)，色氨酸的代謝物中都有吲哚結(jié)構(gòu)。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對(duì)其衍生物進(jìn)行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個(gè)吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強(qiáng)的抗炎活性。5-HT現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四作用機(jī)制：現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四理化性質(zhì)：①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應(yīng)：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色?，F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對(duì)光敏感；－水溶液在pH2～8時(shí)較穩(wěn)定；－在強(qiáng)酸/強(qiáng)堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質(zhì)。現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四應(yīng)用

本品具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)的治療，因副作用較大，主要作為對(duì)水楊酸類有耐受性、療效不顯著時(shí)的替代藥物。

現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四構(gòu)效關(guān)系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或?；〈瑒t活性降低抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度成正比，酸性強(qiáng)則抗炎活性增大?，F(xiàn)在是58頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四同類藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng)－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結(jié)構(gòu)－鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于吲哚美辛，副作用小，藥效強(qiáng)現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四布洛芬結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)理化性質(zhì)應(yīng)用構(gòu)效關(guān)系同類藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸。苯丙酸。4-異丁基S構(gòu)型布洛芬的活性成分是S構(gòu)型，無論服用布洛芬的哪種異構(gòu)體，最終都將在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型

現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類化合物的結(jié)構(gòu)與抗炎作用的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)。4-異丁基苯乙酸首先應(yīng)用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時(shí)，可使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬?，F(xiàn)在是64頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有73頁(yè)\編輯于星期四