藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查方案和要點(diǎn)

主要內(nèi)容一、核查工作準(zhǔn)備情況二、核查品種篩選原則和程序三、核查工作組織和具體實(shí)施四、核查標(biāo)準(zhǔn)和核查要點(diǎn)五、下一步工作安排和有關(guān)事項(xiàng)1第一頁，共24頁。核查工作總要求和目標(biāo)1、總要求：-食品藥品監(jiān)管“四個(gè)最嚴(yán)”；-嚴(yán)把藥品從試驗(yàn)室到醫(yī)院的每一道防線。2、工作目標(biāo)

-自查：申辦者主動(dòng)發(fā)現(xiàn)問題，撤回一批-核查：發(fā)現(xiàn)存在的真實(shí)性問題，打擊一批-長效機(jī)制：自查-核查-審評(píng)機(jī)制，保證臨床數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。

2第二頁，共24頁。核查相關(guān)人員準(zhǔn)備原有GCP檢查隊(duì)伍通過上掛方式抽調(diào)30-50人通過招聘，逐步招錄30人省級(jí)中心借調(diào)部分人員臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選調(diào)部分人員3第三頁，共24頁。開展人員培訓(xùn)所有人員將集中培訓(xùn)，視情況進(jìn)行模擬核查練習(xí)：1.項(xiàng)目資料審查重點(diǎn)及要求；2.臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn)及核查技巧；3.臨床試驗(yàn)常見問題分析；4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)要求；5.隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)基本要求及核查要點(diǎn)；6.核查程序及報(bào)告要求（包括一般流程、發(fā)現(xiàn)異常的處理、報(bào)告內(nèi)容及形式要求）；7.廉政及紀(jì)律要求；8.核查現(xiàn)場(chǎng)取證要求。4第四頁，共24頁。核查的兩種方式1.按品種組織核查:

對(duì)于重復(fù)申報(bào)較多的品種可以按品種組織核查。一般流程:集中品種資料→比對(duì)不同申請(qǐng)人申報(bào)資料→選取“完美”對(duì)象→制定核查方案→實(shí)施核查。2.按機(jī)構(gòu)組織核查:BE試驗(yàn)可優(yōu)先考慮該方式。一般流程：對(duì)承接試驗(yàn)的單位按試驗(yàn)數(shù)量排序→選排名前的機(jī)構(gòu)(機(jī)構(gòu)數(shù)依據(jù)具體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)確定)→列出品種清單→制定核查方案→實(shí)施核查。5第五頁，共24頁。品種篩選的主要考慮因素通過“自查報(bào)告填報(bào)系統(tǒng)”，開展初步分析，查找風(fēng)險(xiǎn)因素：1.省局的注冊(cè)項(xiàng)目核查中發(fā)現(xiàn)較多問題；2.同一申請(qǐng)人在同一時(shí)間段申報(bào)多個(gè)仿制藥生物等生試驗(yàn)（BE）試驗(yàn)項(xiàng)目；3.同一試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在同一時(shí)間段承擔(dān)多個(gè)同品種BE試驗(yàn)項(xiàng)目；4.BE試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)過于完美；5.有效性、安全性數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品的；6.重復(fù)申報(bào)較多的品種；7.試驗(yàn)合同金額明顯低于同類標(biāo)準(zhǔn)。6第六頁，共24頁。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的抽查原則多中心臨床試驗(yàn)抽查2-3個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：1.有效性結(jié)果明顯高于其他中心或者同類臨床試驗(yàn)結(jié)果的臨床試驗(yàn)中心；2.安全性數(shù)據(jù)（不良事件、預(yù)期的嚴(yán)重不良事件）明顯低于/高于其它中心或者同類臨床試驗(yàn)結(jié)果的臨床試驗(yàn)中心；3.試驗(yàn)入組速度明顯快于其他中心的臨床試驗(yàn)中心；4.試驗(yàn)篩選成功率明顯高于常規(guī)的臨床試驗(yàn)中心；5.試驗(yàn)脫落率明顯高于常規(guī)的臨床試驗(yàn)中心；6.試驗(yàn)入組人數(shù)最多的臨床試驗(yàn)中心；7.擔(dān)任組長單位的臨床試驗(yàn)中心。7第七頁，共24頁。核查標(biāo)準(zhǔn)基于GCP、注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查規(guī)定、臨床機(jī)構(gòu)檢查規(guī)定，制定“BE/PK試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)”、“多中心臨床試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)”。將由總局公開對(duì)外發(fā)布，提高核查工作透明度，核查時(shí)使用核查重點(diǎn)：臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性核查內(nèi)容：涵蓋臨床試驗(yàn)全過程十個(gè)方面，包括試驗(yàn)條件、受試者篩選入選、試驗(yàn)藥物管理、試驗(yàn)過程記錄、偏離/違背方案情況、生物樣本分析方法確證、儀器管理、生物樣本管理、分析測(cè)試記錄、試驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源等8第八頁，共24頁。核查標(biāo)準(zhǔn)概述BE/PK試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)：

5個(gè)部分，46個(gè)小項(xiàng)，其中有12個(gè)關(guān)鍵項(xiàng)臨床試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)：4個(gè)部分，57個(gè)小項(xiàng)，其中有12個(gè)關(guān)鍵項(xiàng)

9第九頁，共24頁。BE/PK試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)1.臨床試驗(yàn)條件1.1*臨床試驗(yàn)單位具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格。臨床試驗(yàn)部分必須在具有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的醫(yī)院進(jìn)行。機(jī)構(gòu)和/或倫理委員會(huì)整改期間不得承接新的項(xiàng)目。1.2具有《藥物臨床試驗(yàn)批件》，核對(duì)項(xiàng)目開始實(shí)施時(shí)間與CFDA批件時(shí)間相符性（項(xiàng)目開始實(shí)施時(shí)間以倫理批準(zhǔn)時(shí)間為準(zhǔn)）。1.3試驗(yàn)人員從事過該項(xiàng)研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時(shí)間與原始記錄一致。1.4.臨床試驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備、儀器與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)并有相關(guān)維護(hù)記錄1.5臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目需具備室間質(zhì)評(píng)證書。1.6臨床試驗(yàn)合同經(jīng)費(fèi)必須覆蓋臨床試驗(yàn)所有開支。1.7申辦者/CRO按照試驗(yàn)合同承擔(dān)了相應(yīng)職責(zé)。10第十頁，共24頁。BE/PK試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)2.臨床試驗(yàn)部分2.1*不得將不同申辦者的相同品種采用同一參比制劑進(jìn)行多周期交叉BE試驗(yàn)。2.2*受試者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不得重復(fù)參加臨床試驗(yàn)；2.3*篩選、體檢等記錄涵蓋受試者身份鑒別信息，與受試者信息登記庫（表）一致。2.4*知情同意書由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時(shí)，對(duì)受試者進(jìn)行電話核實(shí)，以了解其是否參加過該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況）。2.5已簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報(bào)告中的篩選和入選病例數(shù)一致。2.6*應(yīng)按方案執(zhí)行入排標(biāo)準(zhǔn)。2.7*對(duì)受試者的相關(guān)醫(yī)學(xué)判斷和處理必須由本機(jī)構(gòu)具有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行并記錄。2.8試驗(yàn)用藥品的批號(hào)與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料一致。2.9試驗(yàn)藥物及參比制劑的來源和檢驗(yàn)具有合法性。2.10試驗(yàn)用藥物保存條件符合試驗(yàn)方案要求。2.11試驗(yàn)用藥品的接收、發(fā)放和回收有原始記錄。2.12試驗(yàn)用藥品的接收、發(fā)放、使用、回收有原始記錄，其數(shù)量一致。2.13試驗(yàn)用藥品及參比制劑進(jìn)行留樣和保存。2.14試驗(yàn)用藥品的用法用量及使用總量與受試者用藥原始記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告一致。2.15*生物樣本采集、預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)原始記錄完整。2.16申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)與實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)一致。2.17原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)能夠溯源，必要時(shí)對(duì)臨床檢驗(yàn)部門（如臨床檢驗(yàn)科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實(shí)臨床檢查數(shù)據(jù)的真實(shí)性。2.18臨床試驗(yàn)過程中對(duì)發(fā)生的不良事件(AE)、應(yīng)進(jìn)行與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷及記錄，并納入統(tǒng)計(jì)分析；AE漏報(bào)例數(shù)；對(duì)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE）應(yīng)有處理和報(bào)告記錄，與臨床總結(jié)報(bào)告一致；SAE漏報(bào)例數(shù)。2.19病例報(bào)告表（CRF）應(yīng)與原始資料以及申報(bào)資料一致。11第十一頁，共24頁。BE/PK試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)3.生物樣本檢測(cè)部分3.1實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)設(shè)備應(yīng)符合要求實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)設(shè)備與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等與申報(bào)資料一致；分析實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備、儀器有相關(guān)維護(hù)記錄3.2是否開啟檢測(cè)工作站的稽查系統(tǒng)？計(jì)算機(jī)和工作站是否有個(gè)人賬戶設(shè)置。3.3生物樣本接收、保存、處理、測(cè)試留存、銷毀原始記錄完整。3.4生物樣本分析方法學(xué)確證合理，并采用本方法進(jìn)行生物樣本分析。3.5圖譜的一致性3.5.1*紙質(zhì)圖譜包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜一致3.5.2*數(shù)據(jù)庫中電子圖譜應(yīng)與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致3.6*隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品、QC樣品、未知生物樣品的進(jìn)樣時(shí)間/(或采集時(shí)間)應(yīng)與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間一致。3.7手動(dòng)積分應(yīng)有記錄及分析說明。3.8未知生物樣本重新測(cè)試的數(shù)量，并有記錄及分析說明。3.9圖譜記錄的測(cè)試樣品編號(hào)與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號(hào)記錄的對(duì)應(yīng)關(guān)系可追溯。3.10必要時(shí)核查對(duì)照品發(fā)票與試驗(yàn)時(shí)間、使用量是否一致。12第十二頁，共24頁。BE/PK試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)4.委托研究4.1其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。5.其他5.1*出現(xiàn)下列情況，視為拒絕或逃避檢查：拖延、限制、拒絕檢查人員進(jìn)入被檢查場(chǎng)所或者區(qū)域的，或者限制檢查時(shí)間的無正當(dāng)理由不提供或者延遲提供與檢查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的以聲稱相關(guān)人員不在、故意停止經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避檢查的；拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；其他不配合檢查的情形5.2其他需要說明的問題13第十三頁，共24頁。臨床試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)1. 臨床試驗(yàn)條件1.1* 臨床試驗(yàn)單位及相關(guān)專業(yè)具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格。所開展試驗(yàn)品種必須與資格認(rèn)定專業(yè)相符；同一研究團(tuán)隊(duì)不得在同一時(shí)間承擔(dān)不同申辦者相同品種的試驗(yàn)；機(jī)構(gòu)和/或倫理委員會(huì)整改期間不得承接新的項(xiàng)目；臨床試驗(yàn)專業(yè)整改期間不得承接新的項(xiàng)目。

1.2 具有《藥物臨床試驗(yàn)批件》，核對(duì)項(xiàng)目開始實(shí)施時(shí)間與CFDA批準(zhǔn)件時(shí)間相符性（項(xiàng)目實(shí)施時(shí)間以倫理批準(zhǔn)時(shí)間為準(zhǔn)）。

1.3倫理審查情況具有倫理委員會(huì)批件倫理審批件的內(nèi)容與執(zhí)行一致（方案和知情同意書）。應(yīng)具有出席倫理審查會(huì)議人員簽到名單、委員討論意見的會(huì)議記錄委員表決票數(shù)及審查結(jié)論應(yīng)準(zhǔn)確并保存完整。

1.4 臨床試驗(yàn)設(shè)備臨床試驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備、儀器與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)并有相關(guān)維護(hù)記錄；臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目需具備室間質(zhì)評(píng)證書。

1.5 臨床試驗(yàn)合同經(jīng)費(fèi)必須覆蓋臨床試驗(yàn)所有開支。

1.6 申辦者/CRO按照合同承擔(dān)了相應(yīng)職責(zé)。14第十四頁，共24頁。臨床試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)2.臨床試驗(yàn)部分2.1受試者篩選入組情況2.1.1*入組時(shí)間應(yīng)晚于倫理批準(zhǔn)時(shí)間；入組時(shí)間早于倫理批準(zhǔn)時(shí)間的例數(shù)；受試者篩選表等資料應(yīng)涵蓋受試者身份鑒別信息。

2.2 知情同意書由受試者本人或其法定代理人簽署（必要時(shí)，對(duì)受試者進(jìn)行電話核實(shí)，以了解其是否參加過該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況）。

2.3* 知情同意書簽署已簽署的知情同意書數(shù)量與總結(jié)報(bào)告中的篩選和入選病例數(shù)一致所有知情同意書簽署的內(nèi)容完整（研究者的電話號(hào)碼，簽署日期與入組時(shí)間的相符）。

2.4 試驗(yàn)用藥品的批號(hào)與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料一致。

2.5 試驗(yàn)用藥品來源和檢驗(yàn)具有合法性。

2.6* 試驗(yàn)用藥品的接收、發(fā)放、使用、回收有原始記錄，其數(shù)量一致。

2.7試驗(yàn)藥物管理2.7.1試驗(yàn)用藥物保存條件符合試驗(yàn)方案要求;2.7.2藥品保存條件發(fā)生溫濕度異常后應(yīng)有報(bào)告和處理記錄。

2.8* 藥物發(fā)放必須遵循隨機(jī)，破壞隨機(jī)應(yīng)有報(bào)告和處理記錄。記錄未隨機(jī)例數(shù)。

2.9 受試者用藥應(yīng)有記錄，如受試者日記或醫(yī)囑等。

2.10 CRF記錄2.10.1*CRF記錄的數(shù)據(jù)與原始資料（如：原始病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報(bào)資料是否對(duì)應(yīng)一致。如采用E-CRF系統(tǒng)有稽查軌跡、驗(yàn)證記錄。

2.11* 受試者門診/住院病歷中應(yīng)有臨床試驗(yàn)相關(guān)記錄（必要時(shí)，可通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)核查門診就診信息）。

2.12* AE/SAE記錄及報(bào)告臨床試驗(yàn)過程中對(duì)發(fā)生的不良事件(AE)、應(yīng)進(jìn)行與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷及記錄，并納入統(tǒng)計(jì)分析；AE漏報(bào)例數(shù)；對(duì)發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE）應(yīng)有處理和報(bào)告記錄，與臨床總結(jié)報(bào)告一致；SAE漏報(bào)例數(shù)。

2.13 CRF合并用藥記錄應(yīng)與門診/住院病歷的記載一致。

2.14 合并用藥2.14.1*違背方案的合并用藥例數(shù)。2.14.2合并用藥記錄不全的例數(shù)

2.15* 偏離和/或違背方案情況偏離和/或違背方案應(yīng)有相關(guān)記錄和處理措施，應(yīng)與統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和總結(jié)報(bào)告相一致；偏離和/或違背方案的實(shí)際發(fā)生例數(shù)；2.15.3偏離和/或違背方案是否直接影響療效和安全性評(píng)價(jià)。

2.16 申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)與實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)一致。

2.17* 數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)與總結(jié)報(bào)告一致；數(shù)據(jù)鎖定后的修改應(yīng)有記錄并解釋。

2.18 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。15第十五頁，共24頁。臨床試驗(yàn)核查標(biāo)準(zhǔn)3. 委托研究3.1 其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。4.其他4.1* 出現(xiàn)下列情況，視為拒絕或逃避檢查：拖延、限制、拒絕檢查人員進(jìn)入被檢查場(chǎng)所或者區(qū)域的，或者限制檢查時(shí)間的；無正當(dāng)理由不提供或者延遲提供與檢查相關(guān)的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等材料的；以聲稱相關(guān)人員不在、故意停止經(jīng)營等方式欺騙、誤導(dǎo)、逃避檢查的。拒絕或者限制拍攝、復(fù)印、抽樣等取證工作的；其他不配合檢查的情形

4.2 其他需要說明的問題

16第十六頁，共24頁。核查組形成根據(jù)不同品種的特點(diǎn)，選取由臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、藥物分析專業(yè)背景的人員組成核查組。核查組一般3-5人組成，根據(jù)核查工作需要可以請(qǐng)稽查人員和藥審中心臨床試驗(yàn)審評(píng)人員參加核查工作。組長由藥化注冊(cè)司、核查中心或省局省中心具有豐富檢查經(jīng)驗(yàn)的人員擔(dān)任?，F(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)行組長負(fù)責(zé)制，負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)現(xiàn)場(chǎng)檢查，負(fù)責(zé)撰寫現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告。17第十七頁，共24頁。品種核查前準(zhǔn)備1.調(diào)閱藥審中心該品種的臨床試驗(yàn)方案、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告、總結(jié)報(bào)告等相關(guān)申請(qǐng)資料。2.根據(jù)發(fā)現(xiàn)的真實(shí)性存疑的問題，圍繞真實(shí)性、一致性細(xì)化核查重點(diǎn)和分工，制定詳細(xì)的核查方案。3.擬定核查通知，于核查前3個(gè)工作日通知被核查單位和省局。4.準(zhǔn)備核查資料和相關(guān)設(shè)備。18第十八頁，共24頁?，F(xiàn)場(chǎng)核查的操作要點(diǎn)（1）專門制定了《藥物臨床試驗(yàn)核查工作程序》。核查工作需要關(guān)注以下要點(diǎn)：1.核查過程中核查組應(yīng)詳細(xì)記錄核查時(shí)間、地點(diǎn)、現(xiàn)場(chǎng)狀況、發(fā)現(xiàn)的問題、詢問對(duì)象和內(nèi)容等。2.核查組在現(xiàn)場(chǎng)核查過程中要注重被核查單位提供的各類文件、資料的有效性、完整性和系統(tǒng)性。3.核查組可采用文件、記錄審查，試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)查看，詢問具體研究人員或要求其現(xiàn)場(chǎng)重復(fù)測(cè)試等方式來完成核查，必要時(shí)由稽查人員協(xié)助進(jìn)行筆錄和證據(jù)封存。19第十九頁，共24頁?，F(xiàn)場(chǎng)核查的操作要點(diǎn)（2）4.核查組應(yīng)認(rèn)真撰寫核查報(bào)告，內(nèi)容包括核查過程、內(nèi)容、發(fā)現(xiàn)問題和核查結(jié)果。核查結(jié)果圍繞臨床試驗(yàn)的真實(shí)性和申報(bào)資料與原始記錄的一致性進(jìn)行描述，詳細(xì)列出不合格項(xiàng)目問題清單，核查組和被核查單位負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)。