移植免疫醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件

移植免疫醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)3.移植排斥——免疫應(yīng)答

自體移植

norejection

同種同基因移植 同種異體移植

rejection

異種移植*動物品系 *近交系第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）供者donor

受者recipient第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)二、同種異體移植排斥的靶抗原

移植排斥本質(zhì)為免疫排斥——免疫應(yīng)答是受者T細胞介導(dǎo)的、針對同種異型抗原的應(yīng)答。針對經(jīng)典抗原的免疫應(yīng)答的特征有：抗原特異性免疫記憶性區(qū)分“自己”和“異己”第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)主要組織相容性抗原——MHC分子 移植抗原 排斥：快、強烈

“血緣”關(guān)系——單元型遺傳第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)次要組織相容性抗原（mHS）男性H-Y抗原常染色體編碼的mH抗原，HA-1，HA-5

反應(yīng)弱第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原

人類ABO血型抗原組織特異性抗原：如血管內(nèi)皮抗原、皮膚抗原醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)三、同種異體移植排斥反應(yīng)的機制主要由T介導(dǎo)→同種異型抗原（MHC分子）識別本質(zhì)為免疫應(yīng)答CD8+TMHC-ICD4+TMHC-IIAPC第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)*正常免疫應(yīng)答（識別）

肽TCR MHC此時MHC作為抗原提呈分子第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)直接識別（directrecognition） 受者T直接識別移植物（供者APC）表面的MHC分子 此時MHC本身作為（移植）抗原分子移植物X·MHC供者T受者TCR主要激活Tc特點：反應(yīng)速度快、強度大 為早期急性排斥的重要機制第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2.間接識別（indirectrecognition） 受者T識別由受者APC加工、MHC提呈的 供者的MHC分子（抗原）APC“MHC”·MHC受者T受者TCR特點：激活CD4Th

反應(yīng)發(fā)生較晚第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)四、同種異體排斥反應(yīng)的類別及機制超急排斥 幾分鐘-幾小時內(nèi)發(fā)生機制： 預(yù)存Ab→補體→凝血、出血（血管內(nèi)凝血）第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)急性排斥 數(shù)天~1個月內(nèi)發(fā)生機制：Th1、Tc（遲發(fā)型超敏反應(yīng)）→急性間質(zhì)炎激活的M，NK參與組織損傷AgAb→補體→血管炎 兼有Th1第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一Ag致敏TTcPerforinFasLTNF靶細胞Th1IL-2、IFN-γ單個核細胞活化組織損傷第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)慢性排斥 數(shù)周-數(shù)年（急性排斥轉(zhuǎn)化）機制：

Th1、Mφ→炎癥非免疫學(xué)機制：缺血，神經(jīng)，血管損傷及感染第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)五、骨髓移植實為多能干細胞移植，易發(fā)生GVHR， 往往伴免疫缺陷病第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)六、異種移植 易產(chǎn)生超急排斥反應(yīng)存在問題：“人畜共患病” （違反自然規(guī)律，破壞種間隔離屏障）解決（前景）：器官克隆、多能干細胞定向分化培養(yǎng)第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一種間補體調(diào)節(jié)蛋白DAF失效引發(fā)超急性排斥：血管內(nèi)皮細胞裂解，同時內(nèi)皮細胞釋放細胞因子，使組織因子和E-選擇素激活，造成大量血小板聚積和血栓形成。第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)七、同種異體排斥反應(yīng)的防治(一)供者的選擇1.血型2.檢測預(yù)存HLA抗體3.HLA配型第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室4.混合淋巴細胞反應(yīng)（MLR）第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一公認規(guī)律：（1）供者與受者HLA-A和B相配位點愈多，移植存活率愈高（4個中的4個或3個）。HLA-C不必相配。（2）HLA-DR匹配十分重要，因HLA-DR與DQ常連鎖不平衡，如果DR匹配，DQ則能相配。通常不作HLA-DP定型（DP在排斥中的作用尚不清楚）。（3）受者HLA-DR類型對移植物存活影響較大，原因是：HLA-DR是免疫應(yīng)答基因，此基因編碼分子在誘導(dǎo)T細胞應(yīng)答中很重要。（4）歐洲人HLA匹配程度預(yù)測較美國高，因歐洲人近交程度高。第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(二)移植物和受者的預(yù)處理移植物預(yù)處理預(yù)先清除骨髓移植物中的T細胞2.受者預(yù)處理置換血漿脾切除免疫抑制療法醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(三)免疫抑制療法1.免疫抑制藥物2.清除預(yù)存抗體3.其他免疫抑制方法:脾切除，照射醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室免疫抑制第40頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一

抗CD3抗體

最常用的抗體（移植中）機制是：通過活化補體抑制T細胞（CDC破壞T細胞）通過與T細胞結(jié)合使其易被吞噬細胞吞噬.

抗CD25（IL-2R的a鏈）抗體

其作用機制為阻斷IL-2與其受體結(jié)合，正在開發(fā)研制中。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第41頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一(四)移植后的免疫監(jiān)測

淋巴細胞百分比和功能免疫分子水平醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第42頁，共44頁，2023年，2月20日，星期一器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題(一)誘導(dǎo)同種移植耐受：最理想的方法封閉同種反應(yīng)性TCR：

給受者輸入大劑量的根據(jù)供者MHC分子多態(tài)性區(qū)順序合成的多肽或供者可溶性MHC分子，以誘導(dǎo)特異性T細胞凋亡乃至耐受。阻斷共刺激信號：給受者輸入大量的可溶性CTLA-4以阻斷移植物細胞的B7