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文檔簡介
新一代抗精神病藥:潛在的機理和新的臨床事實1典型與非典型抗精神病藥物典型抗精神病藥物的有效性與D2受體阻斷有關(guān)氟哌定醇,陽性癥狀。非典型抗精神病藥物
氯氮平是非典型抗精神病藥物的原型,除D2受體外,與多受體結(jié)合。過去10年進入市場的新藥多是作用于多受體
利培酮,奧氮平,奎硫平、齊拉西酮等。
2非典型抗精神病藥激發(fā)對其他受體作用的研究興趣5-HT1a、5-HT2a及a1腎上腺素能受體
;單獨作用、共同作用、相互作用。非典型抗精神病藥的優(yōu)勢:
陽性癥狀有效,陰性癥狀可能有效、極少EPS
歸因于多受體結(jié)合,尤其是5-HT2a受體阻斷。3氨磺必利具有所有非典型抗精神病(5-羥色胺能/多巴胺受體或多受體阻斷劑)藥的臨床特點
極少的錐體外系副反應(yīng);更好地改善陽性癥狀和陰性癥狀;長期研究有更好的總體療效;對照研究中氨磺必利與利培酮,奧氮平療效相當(dāng)。5
恰當(dāng)?shù)刈饔糜贒2受體可解釋新一代抗精神病藥的“非典型性”治療緯度5-HT2親合力D2拮抗劑D2拮抗劑D2部分激動>D2親合力(替莫比利)(氨磺必利)(阿立派唑)(利培酮/奧氮平)陽性癥狀:與同是是是是氟哌啶醇等效錐體外系副反應(yīng);是是是是比10-20mg氟哌啶醇更少陰性癥狀:比大劑量很少很少很少很少氟哌啶醇療效更好陰性癥狀有效:未試驗未試驗未試驗未試驗?zāi)┙Y(jié)果評估指標(biāo)更好是是是是長期使用可預(yù)防復(fù)發(fā)是是是是是6治療緯度、多受體親和力相比,對D2/3受體恰當(dāng)?shù)淖饔镁妥銐蜻_到新一代看精神病藥“非典型”藥物水平。
問題:氨磺必利與多巴胺系統(tǒng)的相互作用中哪些差異(如:同氟哌啶醇相比)導(dǎo)致它的非典型抗精神病藥作用?7非典型抗精神病藥物作用的區(qū)域特殊性:確定存在但為什么?非典型抗精神病藥物(包括氨磺必利)與典型抗精神病藥物的差異在于其作用的區(qū)域特殊性
證據(jù):自我證明—運動失調(diào)和精神分裂癥的解剖學(xué)基礎(chǔ)是不同,藥物可以改善一種癥狀而不引發(fā)另一種癥狀,必然就有某種區(qū)域特殊性。區(qū)域特殊性精確的具體區(qū)域,特殊性機理?8三種機理如何在臨床前的動物模型或病人種得到驗證?比較兩個不同的區(qū)域:
研究結(jié)果不一致,非典型抗精神病藥物作用相關(guān)的區(qū)域特殊性通常指的是“邊緣系統(tǒng)”、文狀體區(qū)域。沒有證據(jù)表明典型、非典型抗精神病藥在大腦中分布不同,但隨著對D2受體有高度親和力的放射示蹤劑的應(yīng)用,新一代抗精神病藥的區(qū)域占位得到證實。10新一代抗精神病藥錐體外系反應(yīng)與傳統(tǒng)抗精神病藥相比新一代抗精神病藥錐體外系反應(yīng)減少有爭論
證據(jù):多數(shù)對照組選用了高劑量的氟哌啶醇(10-20mg/d高于最佳劑量)最佳劑量2-5mg/d,達到60-80%的紋狀體部位D2受體結(jié)合影象學(xué)檢查、臨床研究、動物模型中作比較對照的典型抗精神病藥劑量較高。11典型與非典型抗精神病藥療效耐受性另一項薈萃分析檢驗是否新一代抗精神病藥物較傳統(tǒng)藥物更少有錐體外系反應(yīng):
結(jié)果表明如果選擇最佳劑量的傳統(tǒng)藥物,并不會導(dǎo)致更多的錐體外系反應(yīng),平均劑量相當(dāng)氯丙嗪<600mg;
考慮到發(fā)展中國家大部分人群無法接受非典型抗精神病藥高昂藥費,建議進行良好臨床試驗,找到傳統(tǒng)抗精神病藥物合適的最佳劑量。13阿立哌唑作為抗精神病藥的機理D2受體部分激動劑作為抗精神病藥:同一把鎖的不同鑰匙?
多巴胺激動劑(阿樸嗎啡、左旋多巴胺)存在著雙向調(diào)節(jié),但臨床療效很令人失望。原因:多巴胺受體的脫敏及文狀體部位的活動過度。
14阿立哌唑多巴胺穩(wěn)定劑
細胞模型中阿立派唑是D2受體部分激動劑,表現(xiàn)為突觸前膜多巴胺自受體的激動劑;突觸后膜D2受體的阻斷劑。多巴胺水平高時起阻斷作用(分裂癥的邊緣系統(tǒng));多巴胺水平低部位激動劑作用(前額葉皮層)。15多巴胺穩(wěn)定劑目前研究進展在細胞模型中,有清楚的部分激動劑的證據(jù)
例如在多巴胺缺乏時增加了多巴胺的傳遞
但作用程度非常依賴于所用的細胞株和測定條件有些結(jié)果時相互矛盾的,尚不能肯定在動物或人類也表現(xiàn)如此?17多巴胺穩(wěn)定劑在病人中很難得到驗證
一、尚無簡單可行方法同時監(jiān)測病人大腦中同時存在著低多巴胺和高多巴胺。二、動物模型也很難證明阿立派唑能在多巴胺水平低下
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