(4.2.5)-抗心律失常藥藥理學課件

抗心律失常藥1．掌握抗心律失常藥的基本電生理學機制；

掌握常用抗心律失常藥的分類、代表藥；掌握各代表藥的抗心律失常作用、臨床應用及主要不良反應2．熟悉心律失常發(fā)生的電生理學機制3．了解心臟電活動基礎授課目標第一節(jié)心臟的電生理學基礎第一節(jié)心臟的電生理學基礎心室肌細胞動作電位Phase0,快速除極期Phase1,快速復極初期Phase2,平臺期Phase3,快遞復極末期Phase4,靜息期01234INaICaIKrIKsIK1IK1IToINa-CaIto1Ito2第一節(jié)心臟的電生理學基礎興奮性

（excitability）:①靜息電位去極化到閾電位②有關離子通道的激活興奮性變化自律性（automaticity）:①閾電位②最大舒張電位③動作電位4相自動去極速率（斜率）其產生包括兩個環(huán)節(jié)其高低取決于第一節(jié)心臟的電生理學基礎傳導性

（conductivity）膜電位與傳導速度的關系

膜電位0相VmaxAP振幅傳導V高（負值大）快大快低（負值小）慢小慢ConductionvelocityINainfast

responsecellsorICainslow

responsecells第一節(jié)心臟的電生理學基礎有效不應期

(effectiverefractoryperiod,ERP)在ERP內，細胞對閾上刺激不能產生可傳導的動作電位ERP不可擴布可擴布第一節(jié)心臟的電生理學基礎心肌細胞電活動異常而導致的心動節(jié)律和頻率的異常。心律失常Tachy-arrhythmias（快速型心律失常）-Atrialprematurebeats（房性早搏）-Paroxysmalsupraventriculartachycardia（陣發(fā)性室上性心動過速

）-Atrialflutter（心房撲動）-Atrialfibrillation（心房顫動）-AVnodalre-entranttachycardia（房室結折返性心動過速）-Ventricularprematurebeats（室性早搏）

-Ventriculartachycardia（室性心動過速）-Ventricularflutter（心室撲動）-Ventricularfibrillation（心室顫動）Brady-arrhythmias（緩慢型心律失常）-Conductionblocks（傳導阻滯）-Sinusbradycardia（竇性心動過緩）心律失常分類心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制1.自律性異常：正常自律活動改變和異常自律機制形成2.后除極和觸發(fā)活動1.單純性傳導障礙：傳導減慢及傳導阻滯2.折返激動長QT間期（LQT）綜合征：心肌復極過程減慢1、降低自律性2、減少后除極和觸發(fā)活動3、消除折返沖動形成異常沖動傳導異常基因缺陷自律性異常降低4相斜率增加最大舒張電位提高閾電位增加動作電位時程自律性增強可出現(xiàn)在竇房結、房室結、浦肯野纖維非自律性細胞出現(xiàn)異常自律性：缺血時的心室肌細胞①β-adrenergicstimulation②

hypokalemia③mechanicalstretch降低自律性心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制后除極與觸發(fā)活動1.早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）：發(fā)生在AP完全復極之前（2、3相），易誘發(fā)尖端扭轉型室速（Tdp）2.遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）：細胞內鈣超載時發(fā)生在AP完全或接近完全復極時減少后除極和觸發(fā)活動①促進或

加速復極②干擾內向電流(通常是Na+或Ca2+通道)心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制1、單純性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯2、折返激動：沖動經環(huán)形通路折回再次興奮原已興奮過的心肌沖動傳導異常①心肌組織存在解剖性環(huán)形通路②心肌組織存在功能性環(huán)形通路③相鄰心肌細胞ERP長短不一心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制14解剖性環(huán)路，如預激綜合征（WPWsyndrome）AVre-entranttachycardiaintheWPWsyndrome.心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制20功能性環(huán)路14心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制單向阻滯→雙向阻滯取消單向阻滯藥物→藥物→藥物干預，改變傳導性，取消折返14心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制1、單純性傳導障礙：包括傳導減慢、傳導阻滯2、折返激動：沖動經環(huán)形通路折回再次興奮原已興奮過的心肌沖動傳導異常①心肌組織存在解剖性環(huán)形通路②心肌組織存在功能性環(huán)形通路③相鄰心肌細胞ERP長短不一消除折返1、改變傳導性2、改變不應期①絕對延長ERP②相對延長ERP③使相鄰細胞不均一的ERP趨向均一化14心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制基因缺陷長Q-T間期綜合征（longQ-Tsyndrome,LQTS）是由于基因突變引起通道蛋白功能異常（Na內流,IKr,IKs…）造成心肌復極化減慢，易誘發(fā)早后除極而產生心律失常，臨床表現(xiàn)為惡性心律失常性暈厥及猝死。

尖端扭轉型室性心動過速（Torsadedepointes，Tdp）19抗心律失常藥LQTS（獲得性LQTS）14心律失常發(fā)生機制及抗心律失常藥物的作用機制ClassⅠ:鈉通道阻滯藥

Ⅰa:適度阻滯鈉通道，e.g.奎尼丁，

Ⅰb:輕度阻滯鈉通道，e.g.利多卡因Ⅰc:明顯阻滯鈉通道，e.g.普羅帕酮ClassⅡ:β腎上腺素受體阻斷藥e.g.普萘洛爾，美托洛爾第三節(jié)抗心律失常藥物分類14ClassⅢ:延長動作電位時程藥e.g.胺碘酮，索他洛爾ClassⅣ:鈣通道阻滯藥e.g.維拉帕米，地爾硫?（一）Ia

類藥（適度阻滯鈉通道）奎尼?。≦uinidine）為金雞納樹皮所含的生物堿，是奎寧的右旋體I類鈉通道阻滯藥第四節(jié)常用抗心律失常藥物141.低濃度即可阻滯INa、Ikr。

高濃度尚阻斷其他鉀電流（Ikur、Iks、Ik1、Ito）及L型鈣電流（ICa-L）。2.明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管α受體作用?！舅幚碜饔眉皺C制】Ia類鈉通道阻滯藥--奎尼丁第四節(jié)常用抗心律失常藥物14①降低自律性

降低浦肯野纖維及工作肌細胞的異常自律性，降低病竇綜合征者自律性②延長不應期延長心房、心室、浦肯野纖維的APD和ERP，使ERP均一化，消除折返激動引起的心律失常3.對心肌生理特性的影響Ia類鈉通道阻滯藥--奎尼丁第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【藥理作用及機制】直接：降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的0相上升最大速率，減慢傳導速度。

單向阻滯雙向阻滯間接：減慢心房肌的傳導性，但其抗膽堿作用卻加快房室結的傳導性

心室率加快如果用奎尼丁治療房顫或房撲，應先用強心苷類藥物抑制房室傳導。④減弱心肌收縮力③減慢傳導Ia類鈉通道阻滯藥--奎尼丁第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【藥理作用及機制】奎尼丁對心肌動作電位、心電圖及ERP/APD的影響01234

200-20-40-60-80-100A動作電位時相QSTB相應的心電圖RERPCERP/APD比值APD降低膜反應性延長ERP、APD給藥前給藥后延長Q-T間期14廣譜，曾是重要的轉復心律的藥物之一【臨床應用】

1.在房撲或房顫患者維持竇律2.預防室速和室顫的復發(fā)

3.預防Brugada綜合征的致死性室性心律失常和原發(fā)性室顫，奎尼丁是唯一口服有效藥物奎尼丁第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【不良反應】1、胃腸道包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振。2、金雞納反應包括耳鳴、聽力喪失、視覺障礙、暈厥、譫妄等?？岫〉谒墓?jié)常用抗心律失常藥物143、心血管不良反應低血壓、心力衰竭、室內傳導阻滯、心室復極明顯延遲，嚴重者可發(fā)生奎尼丁暈厥（尖端扭轉型室性心動過速所致，Tdp）用本藥前應檢查心率、心律和血壓，若治療過程中出現(xiàn)明顯心率減慢（<60次/分）、收縮壓下降（<90mmHg）、Q-T間期延長（>30%），均應停藥?？岫〉谒墓?jié)常用抗心律失常藥物14【不良反應】【禁忌癥】心力衰竭、血壓過低、嚴重竇房結病變、高度房室傳導阻滯、妊娠均禁用本藥?？岫〉谒墓?jié)常用抗心律失常藥物14普魯卡因胺（procainamide）

【藥理作用】直接作用與奎尼丁相似，抗膽堿作用輕，無腎上腺素受體阻斷作用。以抑制房室結以下傳導為主，對房性心律失常作用較差?！九R床應用】主要用于治療室性心律失常，如室性過早搏動、室性心動過速。作用比奎尼丁快，靜脈注射或滴注用于搶救危急病例。第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【不良反應及注意事項】低血壓、室內傳導阻滯、Tdp、心力衰竭、心臟停搏等。用量過大可致白細胞減少，長期應用約75%病人出現(xiàn)抗核抗體陽性。約25%～50%出現(xiàn)紅斑狼瘡樣綜合征。停藥、給皮質激素治療。

普魯卡因胺（procainamide）

第四節(jié)常用抗心律失常藥物14Ⅰb類--利多卡因特點：作用迅速、安全、療效好、對心肌抑制輕。被列為防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)快速室性心律失常的首選藥。為局部麻醉藥，是治療室性心律失常的重要藥物第四節(jié)常用抗心律失常藥物141、自律性↓抑制浦氏纖維和心室肌Na+內流，選擇性促進浦氏纖維4相K+外流↑，4相坡度↓

2、相對延長ERP3相K+外流↑，復極加快，APD縮短，ERP縮短，但縮短APD>ERP，所以相對延長ERP，期前興奮↓利多卡因對心肌AP、心電圖及ERP/APD的影響ERP/APD比值01234

200-20-40-60-80-100動作電位時相QST相應心電圖Q-T↓RERPAPD藍色：給藥前紅色：給藥后【藥理作用及機制】抑制Na+內流，促進K+外流143、改善病區(qū)傳導

3相K+外流↑→膜電位負值↑→0相去極速率↑→傳導↑→消除單向阻滯→消除折返

對缺血區(qū)浦氏纖維/高濃度時，抑制Na+內流→0相去極速率↓→傳導↓→單向阻滯變雙向阻滯→消除折返【藥理作用及機制】利多卡因對心肌AP、心電圖及ERP/APD的影響14抑制Na+內流，促進K+外流ERP/APD比值01234

200-20-40-60-80-100動作電位時相QST相應心電圖Q-T↓RERPAPD藍色：給藥前紅色：給藥后對激活和失活狀態(tài)的鈉通道都有阻滯作用，當通道恢復至靜息狀態(tài)時，阻滯作用迅速解除。心房肌細胞動作電位時程短，鈉通道處于失活狀態(tài)的時間短，因此利多卡因對房性心律失常的療效差。對除極化組織的鈉通道（處于失活狀態(tài)）阻滯作用強，因此對于缺血或強心苷中毒所致的除極化型心律失常有較強抑制作用。Ⅰb類--利多卡因第四節(jié)常用抗心律失常藥物142.可用于各種器質性心臟病引起的室性心律失常。1.主要用于轉復和預防室性快速性心律失常，如：急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心動過速和室顫，可作為首選。3.強心苷中毒、銻劑中毒、外科手術、溶栓、麻醉等所致室性心律失常?！九R床應用】Ⅰb類--利多卡因第四節(jié)常用抗心律失常藥物14體內過程：首過消除明顯，生物利用度低，只能非腸道用藥（靜脈給藥）。不良反應：可致頭昏、嗜睡等。眼球震顫是利多卡因毒性的早期信號。劑量過大可引起心率減慢、房室傳導阻滯和低血壓；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯病人禁用。心衰、肝功不全者、兒童或老年人應適當減量。Ⅰb類--利多卡因第四節(jié)常用抗心律失常藥物14Ⅰb類-苯妥英鈉【藥理作用及機制】

作用類似利多卡因，僅影響希-浦系統(tǒng)，降低浦氏纖維4相自發(fā)除極速率，降低其自律性。第四節(jié)常用抗心律失常藥物14主要用于治療室性心律失常2.預防和治療急性心肌梗死、心臟手術、心導管術等引起的室性心律失常。1.能與洋地黃競爭Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黃中毒所致的遲后除極及觸發(fā)活動，故對強心苷中毒所致快速性心律失常特別有效（首選）?！九R床應用】Ⅰb類-苯妥英鈉第四節(jié)常用抗心律失常藥物14低血壓時慎用，竇性心動過緩及Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯者禁用。有致畸作用，孕婦禁用。能加速奎尼丁、美西律、地高辛、雌激素、茶堿和維生素D的肝臟代謝。40Ⅰb類-苯妥英鈉第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【藥理作用及機制】

可明顯阻滯鈉通道，比奎尼丁強兼具慢鈣通道抑制和β受體阻滯，抑制全部心臟組織的傳導和自律性對復極的影響弱于奎尼?、馽類-普羅帕酮第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【臨床應用】廣譜抗心律失常藥適用于室上性和室性早搏，室上性和室性心動過速以及預激綜合征伴發(fā)心動過速或房顫。Ⅰc類-普羅帕酮第四節(jié)常用抗心律失常藥物14不良反應:

心血管系統(tǒng)常見加重折返性室性心動過速，加重充血性心衰。消化道常見惡心、嘔吐、味覺改變等。一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。43Ⅰc類-普羅帕酮第四節(jié)常用抗心律失常藥物14ClassⅠ:鈉通道阻滯藥

Ⅰa:適度阻滯鈉通道，e.g.奎尼丁，

Ⅰb:輕度阻滯鈉通道，e.g.利多卡因Ⅰc:明顯阻滯鈉通道，e.g.普羅帕酮ClassⅡ:β腎上腺素受體阻斷藥e.g.普萘洛爾，美托洛爾抗心律失常藥物分類14ClassⅢ:延長動作電位時程藥e.g.胺碘酮，索他洛爾ClassⅣ:鈣通道阻滯藥e.g.維拉帕米，地爾硫?Ⅱ類藥：β腎上腺素受體阻斷藥

交感神經過度興奮或兒茶酚胺釋放增多時，心肌自律性增高，傳導加快，不應期縮短，心率加快，易引起快速性心律失常。β腎上腺素受體阻斷藥：阻斷β受體、對抗兒茶酚胺對If、IKs、ICa的激活作用；高濃度時的膜穩(wěn)定作用（抑制INa）第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【藥理作用】1.降低竇房結、房室結及浦肯野纖維的自律性普萘洛爾2.高濃度時明顯減慢房室結及浦肯野纖維的傳導速度3.明顯延長房室結ERP普萘洛爾抗室上性心律失常的作用基礎第四節(jié)常用抗心律失常藥物14【臨床應用】1.室上性心律失常:

包括竇性心動過速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速。對房顫、房撲者多數(shù)僅減慢其心室率而不能轉復。2.室性心律失常:

對由運動和情緒激動所誘發(fā)的室性心律失常亦有效。3.心肌梗死后：長期服用可降低心肌梗死病人的病死率、減少再梗死發(fā)生率，可預防猝死。普萘洛爾第四節(jié)常用抗心律失常藥物14可致竇性心動過緩、房室傳導阻滯，并可誘發(fā)心力衰竭和哮喘、低血壓、精神壓抑、記憶力減退等。長期應用對脂質代謝和糖代謝有不良影響，故血脂異常、糖尿病患者應慎用；哮喘患者禁用。突然停藥可產生反跳現(xiàn)象?！静涣挤磻科蛰谅鍫柕谒墓?jié)常用抗心律失常藥物14ClassⅠ:鈉通道阻滯藥

Ⅰa:適度阻滯鈉通道，e.g.奎尼丁，

Ⅰb:輕度阻滯鈉通道，e.g.利多卡因Ⅰc:明顯阻滯鈉通道，e.g.普羅帕酮ClassⅡ:β腎上腺素受體阻斷藥e.g.普萘洛爾，美托洛爾抗心律失常藥物分類14ClassⅢ:延長動作電位時程藥e.g.胺碘酮，索他洛爾ClassⅣ:鈣通道阻滯藥e.g.維拉帕米，地爾硫?Ⅲ類：延長動作電位時程藥共性：又稱鉀通道阻滯藥，延長APD和ERP，對AP幅度和去極化速率影響小。

胺碘酮(amiodarone):與甲狀腺素結構相似索他洛爾(sotalol)

多非利特(dofetilide)

第四節(jié)常用抗心律失常藥物1451胺碘酮3.非競爭性地阻斷α、β受體。4.擴張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護缺血心肌等作用。1.阻滯鉀通道（IKs，IKr）顯著延長APD及ERP。2.阻滯鈉通道和鈣通道，降低自律性、減慢傳導?！舅幚碜饔眉皺C制】第四節(jié)常用抗心律失常藥物1452【臨床應用】廣譜抗心律失常藥，可用于室上性及室性快速心律失常能將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速轉復為竇性心律對預激綜合征合并房顫或室性心動過速者效好。重癥心血管病合并房顫時可首選！對室性早搏和室性心動過速也有效第四節(jié)常用抗心律失常藥物14胺碘酮心臟方面的不良反應：竇性心動過緩最為常見，治療劑量時，心率可減少10%，靜脈注射時可致心動過緩、房室傳導阻滯、Q-T間期延長，低血壓、甚至心功能不全?！静涣挤磻康谒墓?jié)常用抗心律失常藥物14胺碘酮心臟外的不良反應：1.眼角膜微粒沉著2.肺間質炎或肺纖維化3.甲狀腺功能亢進或減退4.肝壞死【不良反應】第四節(jié)常用抗心律失常藥物14胺碘酮決奈達隆口服不含碘的III類抗心律失常藥，用于預防和治療房顫。不良反應較胺碘酮少、輕，但療效也明顯較差。①永久性房顫不用：↑卒中、↑心血管死亡。②III、IV級心衰不用：↑病死率。2014AHA/ACC/HRSGuidelinefortheManagementofPatientsWithAtrialFibrillation.JACC.2014.第四節(jié)常用抗心律失常藥物14索他洛爾1.非選擇性阻斷β受體，降低竇房結及浦氏纖維自律性，減慢房室傳導。2.阻滯鉀通道，明顯延長心房肌、心室肌及浦肯野纖維APD及ERP。3.口服吸收快，無首過消除。4.用于室性、室上性心動過速及房顫。5.不良反應較少，少數(shù)Q-T間期延長者可出現(xiàn)Tdp。56第四節(jié)常用抗心律失常藥物14多非利特（dofetilide）Ⅲ類抗心律失常藥，選擇性阻滯IKr，延長APD及ERP不影響傳導無負性肌力作用口服吸收良好，