(38)-第三十九章β-內(nèi)酰胺類抗生素

第39章-內(nèi)酰胺類抗生素

pharmacodynamics

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握青霉素的抗菌作用、抗菌譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。熟悉青霉素G，各種半合成青霉素以及各種頭孢菌素的特點(diǎn)。了解兩類藥物的發(fā)展概況。一、-內(nèi)酰胺類抗生素的分類

青霉素類頭孢菌素類其他-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑二、抗菌作用機(jī)制與菌體內(nèi)受體PBPs共價(jià)結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)肽聚糖合成終止Celldeath多數(shù)細(xì)菌，尤其是G+菌類產(chǎn)生降解酶：細(xì)胞壁正常修復(fù)三、耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）

1940年發(fā)現(xiàn)至今已達(dá)200多種。目前對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的分類是以酶作用底物不同、是否被酶抑制劑所抑制分為4大類11小類，簡(jiǎn)稱BJM分類法。三、耐藥機(jī)制2.與藥物結(jié)合：

β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外間隙中，不能到達(dá)作用靶位--PBPs發(fā)揮抗菌作用“牽制機(jī)制”，非水解。3.改變PBPs：結(jié)構(gòu)改變，合成量增加，產(chǎn)生新的PBPs；4.改變菌膜通透性：跨膜孔蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量改變，口徑減小三、耐藥機(jī)制5.增強(qiáng)藥物外排：主動(dòng)外排系統(tǒng)6.缺乏自溶酶三、耐藥機(jī)制四、青霉素類發(fā)現(xiàn)史1929年，F(xiàn)leming博士1941年，F(xiàn)lorey、Chain等1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)化學(xué)結(jié)構(gòu)：β-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素類的基本結(jié)構(gòu)6-氨基青酶烷酸(6-APA)A：噻唑環(huán)B：β-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)A：雙氫噻嗪環(huán)B：β-內(nèi)酰胺環(huán)（一）窄譜青霉素青霉素G（芐青霉素,benzylpenicillin

）第一個(gè)用于臨床的抗生素1.有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。2.干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定。（1）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞。（2）水溶液室溫易失效并產(chǎn)生致敏物3.劑量用國(guó)際單位U表示，其他均以mg為劑量單位。理論效價(jià)：鈉鹽1670U=1mg；鉀鹽1598U=1mg4.不耐酸、不耐酶、窄譜體內(nèi)過(guò)程1、吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注或靜滴。普魯卡因青霉素（水懸劑t1/224h）芐星青霉素（油劑t1/215天）2、分布：主要分布于細(xì)胞外液3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，

90%經(jīng)腎小管分泌（丙磺舒）?？咕饔肎+球菌：鏈球菌、腸球菌、葡萄球菌G-球菌：奈瑟色菌、腦膜炎雙球菌、非β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生G-厭氧球菌G+桿菌：厭氧破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌、白喉棒狀桿菌、碳疽桿菌等，加用抗毒素少數(shù)G-桿菌：流感桿菌、百日咳桿菌螺旋體（梅毒，鉤端）和放線桿菌，初劑量大抗菌特點(diǎn)1.對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱2.繁殖期殺菌劑3.不損傷人體細(xì)胞，對(duì)真菌、病毒無(wú)效4.易產(chǎn)生耐藥臨床應(yīng)用1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染首選。①溶血性鏈球菌引起的咽炎等；②草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；③肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；④腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎；2、G+桿菌感染，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素。3、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4、放線菌病不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：藥疹、血清病、過(guò)敏性休克等過(guò)敏性休克：發(fā)生率0.4～1.0/萬(wàn)，死亡率1/10萬(wàn)?？砂l(fā)生于任何給藥途徑，與年齡、性別、用藥劑量無(wú)關(guān)主要防治措施①詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史②避免濫用和局部用藥③避免在饑餓時(shí)注射青霉素④不在沒有急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用⑤初次使用、用藥間隔24小時(shí)以上或換批號(hào)者必須做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)⑥注射液需臨用現(xiàn)配⑦每次用藥后觀察30min，無(wú)反應(yīng)者方可離去⑧發(fā)生過(guò)敏性休克，應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。2.赫氏反應(yīng)用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象。表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等。機(jī)理：預(yù)防：初次小劑量給藥3.其他:局部刺激、高血鉀、高血鈉等。藥物相互作用1.丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌；2.與氨基糖苷類抗生素協(xié)同抗菌3.四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)脂、磺胺類和氯霉素—拮抗；4.不能與重金屬配伍（銅鋅汞）—影響活性；藥物相互作用5.不與林可霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、異丙嗪、VitB、VitC混合靜脈給藥-溶液渾濁；6.氨基酸營(yíng)養(yǎng)液可增強(qiáng)抗原性—配伍禁忌；青霉素V（penicillinV）特點(diǎn)：1.耐酸，可口服2.不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無(wú)效3.抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin）特點(diǎn)：1.第一個(gè)耐酶青霉素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定但金葡菌對(duì)其可顯示出特殊耐藥，此類菌株對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥，故稱耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）機(jī)制：產(chǎn)生一種高分子量、低親和力的PBP此類耐藥菌感染可選用萬(wàn)古霉素或萬(wàn)古霉素＋利福平2.其不耐酸，只能i.m或i.v

3.臨床主要用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌感染（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林特點(diǎn)：1.抗菌作用以雙氯西林最強(qiáng)2.耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3.耐酸—可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌肉或靜脈給藥（三）廣譜青霉素氨芐西林、匹氨西林、阿莫西林特點(diǎn)：1.耐酸——可口服2.不耐酶——對(duì)耐藥金葡菌感染無(wú)效3.對(duì)G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林、替卡西林、哌拉西林特點(diǎn)：1.不耐酸不耐酶2.對(duì)大多數(shù)G-菌有效3.對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)（五）作用于G-桿菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林

特點(diǎn)：

1.對(duì)G+菌的作用差。

2.對(duì)G-菌的作用強(qiáng)，對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

3.主要用于G-桿菌所致的感染、傷寒及膽道感染。五、頭孢菌素類抗生素與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：

1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)。

2、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。

3、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低。（一）體內(nèi)過(guò)程1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過(guò)血腦屏障3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄。（二）抗菌作用腎毒性G+菌G-菌抗菌譜酶穩(wěn)定性一代二代三代四代（三）臨床應(yīng)用第一代：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏菌所致的輕、中度呼吸道，尿路感染、皮膚及軟組織感染。第二代：可用于治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染等。（三）臨床應(yīng)用第三代：可用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染的治療，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。第四代：對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。（四）不良反應(yīng)1.過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克罕見，有交叉過(guò)敏2.腎毒性：第一代多見3.靜脈炎或出血傾向：頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽5.其他：CNS反應(yīng)、二重感染等六、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑

（一）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem）美羅培南（Meropenem）抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G+、G-菌有效；不僅對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用；亞胺培南易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染（二）頭霉素類頭孢西?。–efoxitin）頭孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌譜廣，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌高敏，對(duì)耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染（三）氧頭孢烯類拉氧頭孢（Latamoxef）

1、抗菌譜與抗菌活性與第三代頭孢菌素相似

2、對(duì)厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強(qiáng)

3、作用維持時(shí)間長(zhǎng)（四）單環(huán)β內(nèi)酰胺類氨曲南（Azthreonam）

1、對(duì)G-桿菌高敏，為窄譜抗生素

2、對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定

3、主要用于G-需氧菌所致感染（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（Clavulanicacid）舒巴坦（Sulbactam）