化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第1頁

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價影響

二、包括藥理毒理技術(shù)要求三、不一樣類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第2頁

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價影響

二、包括藥理毒理技術(shù)要求三、不一樣類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第3頁

化學(xué)藥品原料藥結(jié)構(gòu)確證研究是研發(fā)基礎(chǔ)

-確認原料藥結(jié)構(gòu)確保藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究順利進行決定性原因化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第4頁

關(guān)注創(chuàng)新藥：原料藥結(jié)構(gòu)確認仿制藥：原料藥背景調(diào)研

共同關(guān)注：制備工藝質(zhì)量標準穩(wěn)定性研究化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第5頁

創(chuàng)新藥

-新型分子結(jié)構(gòu)

以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不一樣

其結(jié)構(gòu)特征確實認

-有效控制質(zhì)量指標？

-安全、有效研究與評價基礎(chǔ)？

例

原料藥結(jié)構(gòu)確認??化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第6頁

仿國外

文件報道:制劑上市后ADR較嚴重ADR：腎功效不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等資料:國外臨床前、臨床研究資料支持力度？結(jié)論:無法對安全、有效進行充分全方面評價和利弊權(quán)衡。例

原料藥背景調(diào)研-立題化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第7頁

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認原料藥起源正當性

-購置混粉原料無同意文號

原料藥背景調(diào)研-正當性例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第8頁

XXX原料藥已知毒性雜質(zhì)：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：程度<1ppm

資料：原料藥對該雜質(zhì)研究和控制?例

原料藥相關(guān)物質(zhì)-確認與限定化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第9頁XXX

要求確認毒理試驗樣品中雜質(zhì)情況

1）原料起源:購自多家或自制，要求說明其用途和質(zhì)量（重點是雜質(zhì)），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)。2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用有毒溶劑）和完整質(zhì)量標準（包含比旋度、熔點等），重點對相關(guān)物質(zhì)檢驗方法可行性進行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)進行有效控制。

原料藥相關(guān)物質(zhì)-確認與限定例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第10頁

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價影響

二、包括藥理毒理技術(shù)要求三、不一樣類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第11頁

法規(guī)要求指導(dǎo)標準

原料藥及其相關(guān)物質(zhì)研究化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第12頁

藥理毒理研究申報資料項目（化藥）

16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文件資料。

18、普通藥理研究試驗資料及文件資料。

19、急性毒性試驗資料及文件資料。

20、長久毒性試驗資料及文件資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗研究和文件資料。

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響試驗資料及文件資料。

23、致突變試驗資料及文件資料。

24、生殖毒性試驗資料及文件資料。

25、致癌試驗資料及文件資料。

26、依賴性試驗資料及文件資料。

27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文件資料?；瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第13頁《化學(xué)藥品原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標準》立體異構(gòu)混合物需進行各立體異構(gòu)體百分比確實證研究。對于已經(jīng)有試驗證據(jù)或文件報道立體異構(gòu)體在藥效、藥代動力學(xué)或毒理等方面有顯著不一樣或有相互作用藥品，更有必要測定混合物中各組分構(gòu)型和百分比。

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第14頁《化學(xué)藥品質(zhì)量標準建立規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)標準》

3.8異構(gòu)體異構(gòu)體包含順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。因為不一樣異構(gòu)體可能含有不一樣生物活性或藥代動力學(xué)性質(zhì)，所以，須進行異構(gòu)體檢驗。含有順、反異構(gòu)現(xiàn)象原料藥應(yīng)檢驗其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性藥品應(yīng)檢驗其光學(xué)異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢驗。

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第15頁《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標準》原料藥

手性藥品對映體有嚴重副作用時，應(yīng)嚴格控制對映體純度……

提供質(zhì)量研究及標準制訂依據(jù)一類新藥光學(xué)異構(gòu)體藥品：

1．提供各光學(xué)異構(gòu)體藥效及毒性試驗資料，方便在質(zhì)量標準中嚴格控制有毒性異構(gòu)體。

2．天然提取手性藥品人工合成時，對天然產(chǎn)物中不存在、但合成中可能生成光學(xué)異構(gòu)體，也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體藥效及毒性試驗。

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第16頁《化學(xué)藥品原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標準》在藥品研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在，其中有個別藥品因晶型不一樣含有不一樣生物利用度和/或生物活性，尤其是水溶性差口服固體藥品。對于新化學(xué)實體藥品，應(yīng)對其在不一樣結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）晶型進行研究；經(jīng)過不一樣晶型對藥品活性和毒性等影響研究可為其臨床應(yīng)用晶型選擇提供依據(jù)。已經(jīng)有文件報道存在多晶型藥品應(yīng)明確藥品晶型類型和純度。對于混晶藥品，應(yīng)測試其晶型組成（種類、百分比），并與文件數(shù)據(jù)比較。對于因晶型影響藥品溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性藥品，在無對應(yīng)藥理毒理等研究證實該晶型安全和有效性時，應(yīng)確證自制品與國外上市藥品晶型一致性?；瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第17頁

原料藥“顯著改變”包含：生物學(xué)或免疫學(xué)效價指標改變-有效/安全任何一個降解產(chǎn)物超出標準要求-安全性性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑功效性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準要求-有效/安全pH值超出標準要求-有效/安全制劑溶出度或釋放度超出標準要求-有效/安全化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第18頁《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標準》1、創(chuàng)新藥品認定質(zhì)控程度合理依據(jù)：

-該藥所含雜質(zhì)種類與量（已知/未知）

-藥學(xué)研究對于安全和有效性可控性因為動物與人在毒性反應(yīng)上差異-重視上市后ADR監(jiān)測化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第19頁《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標準》對用于一些適應(yīng)證藥品，可依據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗、利弊權(quán)衡等，對雜質(zhì)程度做適當調(diào)整。如兒童敏感性，疾病嚴重程度化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第20頁《化學(xué)藥品質(zhì)量標準建立規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)標準》

3.2相關(guān)物質(zhì)相關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中降解產(chǎn)物等。相關(guān)物質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究中關(guān)鍵性項目之一，其含量是反應(yīng)藥品純度直接指標。對藥品純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實際情況兩方面考慮，所以，允許含一定量無害或低毒共存物，但對有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴格控制。毒性雜質(zhì)確實認主要依據(jù)安全性試驗資料或文件資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相同雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)?；瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第21頁

1、創(chuàng)新藥品原料和/或制劑

可經(jīng)過一系列藥理毒理、臨床研究考查確保安全前提-雜質(zhì)程度制訂充分文件數(shù)據(jù)證實該雜質(zhì)安全性必要安全試驗證實雜質(zhì)與ADR關(guān)系化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第22頁

證實雜質(zhì)與ADR相關(guān)性考慮理想：

分離純化雜質(zhì)合成雜質(zhì)成份

可選擇：含有雜質(zhì)原料藥

安

全

評

價化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第23頁某雜質(zhì)基礎(chǔ)可認為得到合理控制

-當實測水平和擬接收雜質(zhì)標準

沒有超出已批同類藥品雜質(zhì)水平。

-當雜質(zhì)本身就是原料藥主要代謝物。

-當實測水平和擬接收雜質(zhì)標準得到科學(xué)文件充分論證。

-當實測水平和擬接收雜質(zhì)標準未超出體內(nèi)遺傳毒性研究雜質(zhì)水平。

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第24頁

原料藥及其相關(guān)物質(zhì)有效性、安全性研究化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第25頁

原料藥本身(或結(jié)合制劑)

與原料藥相關(guān)特殊研究

-異構(gòu)體

-晶型

-相關(guān)物質(zhì)

原料藥研究重點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第26頁

總體標準

研究用受試物原料藥和/或制劑盡可能使用靠近臨床使用藥品盡可能為后續(xù)制劑研究提供空間化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第27頁基礎(chǔ)標準：

-可使用原料藥進行研究制劑中使用輔料或溶酶對原料藥吸收特征不產(chǎn)生顯著影響

-口服制劑（無特殊輔料）

-無特殊輔料/溶酶注射制劑（通常水或生理鹽水可溶解）

-無特殊輔料/賦形劑外用制劑化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第28頁基礎(chǔ)標準：須使用制劑進行研究（同時考查原料藥）制劑中使用輔料或溶酶對原料藥吸收特征可產(chǎn)生顯著影響-原料藥須在某輔料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶注射劑

-含特殊賦形劑外用制劑

-含特殊輔料特殊劑型

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第29頁

關(guān)注危害和風(fēng)險大物質(zhì)如微量時可能出現(xiàn)：

主要器官和組織毒性

遺傳毒性-與劑量關(guān)系？

相關(guān)物質(zhì)研究重點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第30頁國外相關(guān)指導(dǎo)標準：對超出判定程度雜質(zhì)都要研究判定該雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu),并對未知成份進行安全性評價。我國相關(guān)指導(dǎo)標準：

-對超出判定程度雜質(zhì)應(yīng)作深入研究，確定其起源，推測其可能結(jié)構(gòu)，進而判斷該雜質(zhì)對藥品安全性影響；

-對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生超出判定程度降解產(chǎn)物也應(yīng)做對應(yīng)研究。對于未超出判定程度雜質(zhì)普通不需進行結(jié)構(gòu)研究。對于可能含有特殊生理活性或毒性雜質(zhì)，則應(yīng)進行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗證。-對于含量較大未知雜質(zhì)，假如能經(jīng)過一系列藥學(xué)研究確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，則可利用已經(jīng)有結(jié)構(gòu)－毒性數(shù)據(jù)庫，初步預(yù)測該雜質(zhì)毒性，從而為該雜質(zhì)程度制訂提供依據(jù)?；瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第31頁1、第一類溶劑指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物有機溶劑。2、第二類溶劑

指有非遺傳毒性致癌（動物試驗）、或可能造成其它不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能含有其它嚴重但可逆毒性有機溶劑。

關(guān)注危害大溶劑

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第32頁3、第三類溶劑是GMP或其它質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒溶劑。屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境危害較小，人體可接收粗略濃度程度為0.5%。4、第四類溶劑指在藥品生產(chǎn)過程中可能會使用到，但當前尚無足夠毒理學(xué)資料溶劑。化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第33頁

相關(guān)物質(zhì)研究補充：殘留溶劑檢測資料：較粗糙，Rt=16ˊ處降解物歸屬不清楚，毒性應(yīng)做深入研究，現(xiàn)采取方法，最低檢出量“20μg”不符合要求例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第34頁

相關(guān)物質(zhì)研究化藥：1253（5/6）不經(jīng)過：184個（15%）補充；496個（40%）

原因之一：缺乏相關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng)

毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟都有損傷

例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第35頁

相關(guān)物質(zhì)研究β-內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物

-引發(fā)過敏反應(yīng)原因之一，且引發(fā)臨床過敏反應(yīng)居各類抗生素之首。

原料藥：未進行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第36頁

一、原料藥質(zhì)量對新藥評價影響

二、包括藥理毒理技術(shù)要求

三、不一樣類別要求與問題分析四、結(jié)語

主要內(nèi)容重點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第37頁

包括原料藥研究類別1、3、4、6類結(jié)合技術(shù)要求、案例重點分析化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第38頁

1.未在我國外上市銷售藥品：（1）經(jīng)過合成或者半合成方法制得原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者經(jīng)過發(fā)酵提取新有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得已知藥品中光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售多組份藥品制備為較少組份藥品；（5）新復(fù)方制劑；（6）已在我國上市銷售制劑增加我國外均未同意新適應(yīng)癥。注冊分類1化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第39頁

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文件資料。+

18、普通藥理研究試驗資料及文件資料。+

19、急性毒性試驗資料及文件資料。+

20、長久毒性試驗資料及文件資料。

+

23、致突變試驗資料及文件資料。+

24、生殖毒性試驗資料及文件資料。+

25、致癌試驗資料及文件資料。27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文件資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗研究和文件資料。

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響試驗資料及文件資料。

26、依賴性試驗資料及文件資料。注冊分類1化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第40頁

-長久毒性結(jié)合毒代動力學(xué)

-光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)（普通為急性毒性）,在其消旋體安全范圍較小、已經(jīng)有相關(guān)資料可能提醒單一異構(gòu)體非預(yù)期毒性（與藥理作用無關(guān)）顯著增加時，還應(yīng)該依據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等原因綜合考慮，提供與消旋體比較單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（普通為3個月以內(nèi)）或者其它毒理研究資料（如生殖毒性）。

#相關(guān)物質(zhì)研究思緒注冊分類1化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第41頁

由多組份制備為較少組份藥品：如其組份中不含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)結(jié)構(gòu)相同），可免報資料23～25。-對可能產(chǎn)生新雜質(zhì)研究思緒-新復(fù)方制劑：報送22資料。普通應(yīng)提供與單藥比較重復(fù)給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。如其動物藥代動力學(xué)結(jié)果顯示無重大改變，可免報資料23～25。-對藥品可能相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)研究思緒注冊分類1化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第42頁

關(guān)注不一樣專業(yè)試驗數(shù)據(jù)銜接

XXX存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供不一樣批次樣品晶型一致性未明確？

提供:毒理、藥代等試驗使用原料藥批分析結(jié)果

-晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。

例1.1化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第43頁關(guān)注半合成抗生素制備工藝特殊性

-起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組分和結(jié)構(gòu)特點造成終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問題

-天然起源起始原料立體構(gòu)型經(jīng)合成反應(yīng)后引發(fā)構(gòu)型轉(zhuǎn)化問題

-毒性或無效雜質(zhì)及異構(gòu)體程度問題

例1.2化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第44頁光學(xué)異構(gòu)體關(guān)注點左旋XXXX拆分目標

-提升療效、降低毒性申報資料藥效與毒性拆分試驗消旋體與左旋體比較試驗

-右旋活性/毒性？要求：消旋體與單一異構(gòu)體比較藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)（普通為急性毒性）依據(jù)情況：提供與消旋體比較單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（普通為3個月以內(nèi)）或者其它毒理研究資料（如生殖毒性）。例1.3化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第45頁比如沙丁胺醇：

β2受體激動劑-支氣管哮喘

左旋體：起支氣管擴張作用

右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久，可增強氣管過敏反應(yīng)，使氣管收縮，反而會引發(fā)哮喘化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第46頁

FDA對抗偏頭痛藥

Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面說明。

原因：在一項相關(guān)體外染色體畸變臨床前試驗中發(fā)覺，Trexima與另一個復(fù)方止痛藥Imitrex（含舒馬普坦與萘普生）聯(lián)用時出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成份聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

關(guān)注復(fù)方制劑藥品相互作用例1.5化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第47頁

3.已在國外上市銷售但還未在我國上市銷售藥品（1）已在國外上市銷售制劑及其原料藥，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑；（2）已在國外上市銷售復(fù)方制劑，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥路徑制劑；（3）改變給藥路徑并已在國外上市銷售制劑；（4）我國上市銷售制劑增加已在國外同意新適應(yīng)癥。

注冊分類3化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第48頁

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文件資料。±

18、普通藥理研究試驗資料及文件資料?！?/p>

19、急性毒性試驗資料及文件資料?！?/p>

20、長久毒性試驗資料及文件資料?！?/p>

23、致突變試驗資料及文件資料?！?/p>

24、生殖毒性試驗資料及文件資料。±

27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文件資料?！?/p>

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗研究和文件資料。

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響試驗資料及文件資料。

25、致癌試驗資料及文件資料。

26、依賴性試驗資料及文件資料。注冊分類3化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第49頁

-普通不要求進行動物研究提供相關(guān)要求藥理毒理研究文件

（抗生素類藥品特殊性）

假如合成原料藥存在異構(gòu)體（包含順反及光學(xué)異構(gòu)）

應(yīng)針對:-異構(gòu)體有效性、安全性

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第50頁

包括3.1類藥品

原料常與制劑同時申報

-進口藥原料藥質(zhì)量不得低于我國產(chǎn)品

-仿國外藥原料藥質(zhì)量應(yīng)與國外一致化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第51頁

關(guān)注相關(guān)法規(guī)與技術(shù)要求

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第52頁

包括3.1類進口原料藥

關(guān)注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標準原料藥。按照《藥品注冊管理方法》附件2相關(guān)要求，即單獨申請進口尚無中國國家藥品標準原料藥，應(yīng)該使用其制劑進行臨床試驗，而本品無對應(yīng)制劑同時申報，無法進行臨床研究。例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第53頁

包括3.1類進口原料藥

制劑審批連帶原料藥XXX屬于尚無中國國家藥品標準原料藥，按照《藥品注冊管理方法》相關(guān)要求，申請進口注冊時應(yīng)該使用其制劑進行臨床試驗。-本品同時申報制劑已不予同意，本品一并不予同意。例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第54頁

包括3.1類仿國外藥品

光學(xué)構(gòu)型體研究要求原料藥：含多個手性中心

-原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？合成過程中怎樣控制光學(xué)構(gòu)型體？光學(xué)構(gòu)型體確實證和檢驗？

結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度評價。

原料藥雜質(zhì)研究：不符合ICH和中國SFDA公布雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)標準要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第55頁

包括3.1類仿國外藥品

必要藥理毒理研究資料申報資料:同時申報原料與制劑原料藥:研究簡單粗糙工藝資料不全方面穩(wěn)定性研究未對潛在雜質(zhì)進行研究藥理毒理：詳細毒性試驗資料？臨床研究：缺乏關(guān)鍵匯報，臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業(yè)性，敘述條理欠清楚，影響對試驗設(shè)計合理性及安全有效評價，無法判斷相對現(xiàn)有治療方法或藥品優(yōu)勢。

例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第56頁相關(guān)物質(zhì)：程度制訂依據(jù)不充分，提議依據(jù)藥理毒理研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制訂相關(guān)物質(zhì)程度稱藥理毒理試驗：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為0.37％，故將反式異構(gòu)體程度暫定為0.5%

問題：反式異構(gòu)體程度依據(jù)不充分，依據(jù)毒理研究結(jié)果提議嚴格程度要求要求：在臨床期間研究，嚴格反式異構(gòu)體程度要求，對大于0.1％雜質(zhì)進行定性，提升程度要求

相關(guān)物質(zhì)研究例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第57頁

4.改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用原料藥及其制劑。與已上市銷售藥品比較藥代、藥效、普通藥理、急毒試驗資料必要時：重復(fù)給藥毒性、其它藥理毒理

注冊分類4化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第58頁

藥理毒理

16、藥理毒理研究資料綜述。+

17、主要藥效學(xué)試驗資料及文件資料。+

18、普通藥理研究試驗資料及文件資料。+

19、急性毒性試驗資料及文件資料。+

20、長久毒性試驗資料及文件資料。+

（必要時）

23、致突變試驗資料及文件資料。±

24、生殖毒性試驗資料及文件資料?！?/p>

27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文件資料。+

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)特殊安全性試驗研究和文件資料。

22、復(fù)方制劑中各種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響試驗資料及文件資料。

25、致癌試驗資料及文件資料。

26、依賴性試驗資料及文件資料。注冊分類4化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第59頁

關(guān)注立題依據(jù)檢驗XXX→鈉鹽物理化學(xué)性質(zhì):較強引濕性影響原因試驗:4500lux光照10天，含量下降約5％，相關(guān)物質(zhì)約增加5％，樣品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差

問題:改鈉鹽必要性和科學(xué)性？

例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第60頁

關(guān)注立題依據(jù)檢驗鹽酸鹽→磷酸鹽

立題:改進水溶性，提升制劑質(zhì)量

試驗:改鹽后磷酸XXX與鹽酸XXX比較

結(jié)論-沒有顯著提升其立題依據(jù)？

結(jié)構(gòu)確證:水分測定與質(zhì)量研究中測定結(jié)果存在較大差異，這種差異不能證實本品結(jié)構(gòu)中含有一個結(jié)晶水。例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第61頁

關(guān)注雜質(zhì)危害程度XXX→鹽酸鹽改為鹽酸鹽工藝研究中發(fā)覺

-原料和制劑均發(fā)覺了低濃度酸性降解產(chǎn)物4-氟氯芐

-兩項體外遺傳毒性試驗陽性

-致癌試驗不能排除潛在致癌性例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第62頁

6.已經(jīng)有國家藥品標準原料藥或者制劑。普通不要求進行動物研究要求:藥理毒理研究資料綜述。+

關(guān)注：合成原料藥如存在異構(gòu)體（包含順反異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。必要時：試驗數(shù)據(jù)支持

注冊分類6化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第63頁穩(wěn)定性研究：考查項目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細菌內(nèi)毒素等檢驗項目?，F(xiàn)有資料不能全方面評價本品穩(wěn)定性情況。聚合物：本品為注射用原料，聚合物是與安全性親密相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)控項目，未對聚合物進行研究。原料藥：因質(zhì)量控制未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進行光學(xué)異構(gòu)體穩(wěn)定性研究。例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第64頁

藥理毒理試驗關(guān)注關(guān)鍵點

藥理試驗

-主要藥效學(xué)

-藥代動力學(xué)化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第65頁

毒理試驗普通（安全）藥理學(xué)急性（單次給藥）毒性

長久（重復(fù)給藥）毒性致突變（遺傳毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（刺激性、過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥品依賴性等試驗）化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第66頁

主要藥效學(xué)試驗關(guān)注關(guān)鍵點

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第67頁

作用機制、藥效與臨床適應(yīng)證定位

適應(yīng)證：治療2型糖尿病和血脂紊亂。新作用機制：與糖尿病和血脂間關(guān)聯(lián)？國外進展：同類該作用機制藥品研究？糖尿病：體外與體內(nèi)模型無相關(guān)性體外藥效：均為預(yù)防定位：降血脂為主還是降糖為主？

例：創(chuàng)新藥化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第68頁作用機制、藥效臨床適應(yīng)證定位

1.改進急性腦梗死神經(jīng)癥狀和功效障礙。2.急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠期效果：缺乏藥效試驗立題依據(jù)是否成立？

適應(yīng)證特征：急癥及其治則作用機制：自由基去除劑治療顱腦損傷地位？例：創(chuàng)新藥化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第69頁

藥效與試驗方案XXX不一樣給藥方案對其藥效和毒性有顯著影響，提議補充不一樣給藥方案藥效比較試驗。藥效學(xué)資料未提供相關(guān)抗腫瘤耐藥性試驗，但臨床確定適應(yīng)證為用于其它藥品治療無效腫瘤患者，提議補充耐藥株模型藥效學(xué)研究。例：創(chuàng)新藥化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第70頁

藥效試驗?zāi)Ｐ团c指標設(shè)計適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥無單一動物能重復(fù)全部些人類骨質(zhì)疏松癥特點通常要求≥2種動物模型

-去卵巢大鼠模型

-非嚙齒動物模型（即較大具骨骼重建種屬）

指標：骨吸收及形成生化指標骨結(jié)構(gòu)組織形態(tài)分析骨密度測量和骨強度生物力學(xué)測試對2種長骨（股骨和脛骨）及腰椎體進行組織形態(tài)學(xué)、密度和生物力學(xué)分析

例：創(chuàng)新藥化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第71頁

藥效與針對性模型適應(yīng)證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）藥效不支持治療腸易激綜合征有效性-補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動影響對豚鼠離體回腸收縮影響對整體動物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線改變影響與5HT3、5HT4、M1等受體關(guān)系相關(guān)試驗。例：創(chuàng)新藥化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第72頁藥效試驗關(guān)注

特殊品種必要試驗數(shù)據(jù)頭孢類抗生素未提供對近期有代表性我國臨床分離菌體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗未與臨床上常見療效確切頭霉素類及其它頭孢菌素進行比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥研究例：進口產(chǎn)品化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第73頁藥效試驗關(guān)注

提供必要比較試驗數(shù)據(jù)晶型-JP和BP:為類白色粉末

-本品:為結(jié)晶型口服，原料藥微溶于水，在其它有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響

-藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？

-文件：現(xiàn)有資料與文件相比科學(xué)性？例：仿國外產(chǎn)品化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第74頁改鹽產(chǎn)品立題依據(jù)-藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基礎(chǔ)一致-藥代：犬口服：AUC、Cmax、Tmax、T1/2等參數(shù)無顯著性差異-急毒：等劑量比較毒性癥狀、發(fā)生率和時間、死亡率等無顯著差異優(yōu)勢比較評價結(jié)論？

例改鹽品種化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第75頁

異構(gòu)體拆分試驗左旋XXX申報資料：左旋體鎮(zhèn)靜作用強拆分藥效：未與右旋體比較

-不能說明消旋體活性只源于左旋體立題依據(jù)不足

-藥效:比較左旋、右旋、消旋體差異

例拆分品種化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第76頁異構(gòu)體拆分試驗一些指標左旋體>消旋體、右旋體，但左旋體抗腦卒中作用并無顯著、有生物學(xué)意義改進問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體結(jié)論？急毒：

-比較結(jié)果顯示毒性差異不大長毒：

-未進行試驗

評價:左旋體主要優(yōu)勢?

例拆分品種化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第77頁BP年版明確記載某藥品晶型存在多晶型要求：檢索本品相關(guān)晶型文件資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥品穩(wěn)定試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同?

-必要藥效比較試驗

醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性原因不但取決于藥品分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第78頁

藥代動力學(xué)試驗關(guān)注關(guān)鍵點

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第79頁

藥代方法與設(shè)計未提供藥代試驗方法學(xué)資料試驗設(shè)計較粗糙如結(jié)果提醒，左旋體、消旋體和右旋體藥代參數(shù)基礎(chǔ)無顯著差異，但未進行左旋和右旋之間轉(zhuǎn)化、分布、結(jié)合率、排泄等比較研究例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第80頁

藥代設(shè)計完整性、針對性試驗僅一個動物，應(yīng)補充另一個動物（創(chuàng)新藥）申報資料稱：右旋體藥理作用強

-右旋體作用強物質(zhì)基礎(chǔ)或代謝特點？

結(jié)論:應(yīng)提供右旋體、左旋體相互轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)，為臨床研究劑量提供依據(jù)。

例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第81頁

第三代頭孢類抗生素拉氧頭孢抗菌活性：R及S異構(gòu)體都有

R異構(gòu)體抗菌活性較強R型與S型在體內(nèi)比值隨用藥時間遞增而改變，R型異構(gòu)型排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體抗菌活性下降。據(jù)報道，不一樣廠家產(chǎn)品兩種異構(gòu)體在體內(nèi)行為有差異，而HPLC測定不能區(qū)分該差異?；瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第82頁藥代關(guān)注試驗結(jié)果評價提供藥代資料

-單次用藥半衰期為1.2h，而屢次用藥半衰期長達20天，說明有蓄積性，且去除慢-組織分布非靶組織平均濃度為150ug/g，而靶組織最高濃度為80ng/ml，二者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動學(xué)提醒不利于靶組織治療。

潛在安全性問題？-試驗證實？例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第83頁

藥代試驗關(guān)注試驗評價綜合性藥代:在雌性大鼠體內(nèi)暴露量顯著高于雄性動物藥效:佐劑大鼠關(guān)節(jié)炎模型，雌性動物起效時間晚于雄性，且療效也弱于雄性動物問題：對矛盾結(jié)果進行解釋例

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第84頁

毒理試驗關(guān)注關(guān)鍵點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第85頁

SFDA-國食藥監(jiān)安[]587號推進實施《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

自年1月1日起，新藥臨床前安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證試驗室進行。

范圍：未在我國上市銷售化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在我國上市銷售從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥品中提取有效成份及其制劑；中藥注射劑。

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第86頁

長久毒性試驗關(guān)注關(guān)鍵點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第87頁

長毒試驗關(guān)注為立題提供依據(jù)某氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素安全擔憂：耳毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性等試驗數(shù)據(jù)：安全優(yōu)勢、臨床價值、利弊權(quán)衡、開發(fā)前景？例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第88頁

長毒試驗關(guān)注

為立題提供依據(jù)資料稱毒性：消旋與左旋體未見差異拆分：左旋體與消旋進行了比較但未與右旋體比較

-不能推測消旋體活性只源于左旋體，毒性只源于右旋體。長毒:犬一個月毒性試驗比較左旋、右旋、消旋體差異例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第89頁長毒試驗關(guān)注試驗結(jié)果評價原發(fā)者:結(jié)晶型申報者:無定形比較:無定形組:高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢驗見動物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型

-毒代：在0、84天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~

4.8倍結(jié)論：本品無定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加相關(guān)臨床使用方法用量調(diào)整？人體藥代動力學(xué)與結(jié)晶型比較？例化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第90頁

致突變（遺傳毒性）試驗關(guān)注關(guān)鍵點化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第91頁

遺傳毒性雜質(zhì)毒理學(xué)背景

含有體內(nèi)遺傳毒性化合物在任何暴露量下都有可能對DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。當前用試驗方法證實某誘變劑引發(fā)遺傳毒性閾值仍非常困難。

化學(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第92頁

一些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗潛在雜質(zhì)含可引發(fā)遺傳毒性結(jié)構(gòu)單元充分與閾值相關(guān)證據(jù)遺傳毒性化合物

如與細胞分化過程中紡錘體相互作用；拓撲異構(gòu)酶抑制；DNA合成抑制；過分防御機制；代謝過分和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球生成、高體溫和低體溫）。無充分閾值相關(guān)證據(jù)遺傳毒性化合物?；瘜W(xué)藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題第93頁遺傳毒性試驗關(guān)注

已知有遺傳毒性雜質(zhì)原料藥質(zhì)量標準：增加了2個有遺傳毒性雜質(zhì)監(jiān)控。對遺傳毒性雜質(zhì)B控制