羥色胺綜合征專題宣講

5-羥色胺綜合征羥色胺綜合征專題宣講第1頁簡介5一羥色胺(5一HT)最早是從血清中發(fā)覺，又稱血清素，是人體主要活性物質(zhì)。主要分布于松果體和下丘腦，可能參加痛覺、睡眠和體溫等生理功效調(diào)整。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5－HT含量及功效異?？赡芘c精神病與偏頭痛等各種疾病發(fā)病相關(guān)。最早描述該綜合征是在1959年。1960年首次報道4例患者在服用高劑量左旋色氨酸(L-tryptaphan)+單氨氧化酶抑制劑(MAOI)后發(fā)生該綜合征。羥色胺綜合征專題宣講第2頁簡介最近，美國、澳大利亞等國相繼公布了5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)與三環(huán)類抗抑郁藥或曲坦類藥品適用引致5-羥色胺綜合征(SS)告誡，并要加強監(jiān)測。羥色胺綜合征專題宣講第3頁概念5-羥色胺綜合征(SS)是由藥品及其相互作用產(chǎn)生中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細胞突觸間隙5-HT遞質(zhì)濃度過多所致藥品不良反應(yīng),有可能危及生命,多數(shù)由治療性藥品、有意服藥或意外藥品相互作用引發(fā)。其主要臨床表現(xiàn)是認知功效和行為改變、神經(jīng)肌肉異常、自主神經(jīng)功效不穩(wěn)定等。羥色胺綜合征專題宣講第4頁病因影響5-HT生物合成、釋放、重吸收與降解原因,造成5一HT水平升高機制有:①過量使用色胺酸(5-HT前體);②使用可促進5-HT釋放藥品(如可卡因、苯丙胺和ecstasy);③使用可抑制5-Hl，代謝藥品(如單胺氧化酶抑制劑);④過量使用選擇性5一HT再攝取抑制劑(SSRls);⑤一些聯(lián)適用藥(如SSRIs和氯米帕明、氟西汀和鋰，已知鋰含有輕度擬5-HT活性)。從臨床證實:三環(huán)類抗抑郁劑(TCAS)、MAOIs、SRI、鋰鹽、突觸前后5-HT1A受體激動劑及電抽搐治療(ECT)均可促進5-HT在神經(jīng)間傳遞。羥色胺綜合征專題宣講第5頁臨床表現(xiàn)普通而言,包含三個方面:①精神與行為,如激越、興奮、輕躁狂及遲鈍等;②運動系統(tǒng),如肌陣攣、震顫、腱反射亢進、偏身抽搐、擔心、構(gòu)音障礙及軟弱等;③自主神經(jīng)系統(tǒng),如發(fā)燒、寒戰(zhàn)、出汗及腹瀉等。羥色胺綜合征專題宣講第6頁臨床表現(xiàn)輕度5-羥色胺綜合征患者除了心動過速外,普通無發(fā)燒。體格檢驗?zāi)軌虬l(fā)覺有出汗、顫動、瞳孔變大等自主神經(jīng)功效亢進表現(xiàn);神經(jīng)系統(tǒng)檢驗?zāi)軌虬l(fā)覺有間歇性震顫、肌陣攣及腱反射亢進。羥色胺綜合征專題宣講第7頁臨床表現(xiàn)中度5-羥色胺綜合征患者有顯著心動過速、高血壓、高熱,體溫通常高達40℃,體檢能夠發(fā)覺瞳孔變大,腸鳴音亢進,皮膚顏色正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢驗發(fā)覺患者下肢肌陣攣和腱反射亢進較上肢顯著,多數(shù)患者還有眼球水平震顫。患者精神狀態(tài)也有對應(yīng)改變,對外周環(huán)境高度敏感警覺,激惹性也較高羥色胺綜合征專題宣講第8頁臨床表現(xiàn)重度5-羥色胺綜合征患者會出現(xiàn)以下癥狀:嚴重高血壓和心動過速,往往可致突然休克,激越型譫妄,肌強直、肌張力增高,高熱(體溫可>41·1℃),癲癇發(fā)作。試驗室檢驗可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高、代謝性酸中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血、橫紋肌溶解、腎衰竭等表現(xiàn),患者病死率相當高。羥色胺綜合征專題宣講第9頁診斷對SS診療標準,臨床多按Sternbach(1991年)提出標準:①在開始或增加劑量過程中使用5-HT能藥品時,最少具備以下3項癥狀者:a)精神狀態(tài)改變(意識錯亂,輕躁狂);b)激越;c)肌陣攣;d)腱反射亢進;e)出汗;f)寒戰(zhàn);g)震顫;h)腹瀉;i)共濟失調(diào);j)發(fā)燒。②上述癥狀非其它原因引發(fā)者(如感染、代謝、物質(zhì)濫用或戒斷綜合征等)。③上述癥狀出現(xiàn)前并未開始使用或加量使用神經(jīng)阻滯劑。羥色胺綜合征專題宣講第10頁診斷同時,他還提出一個嚴重程度標準,輕度SS為肌震顫、意識含糊、共濟失調(diào);中度為激越、寒戰(zhàn)、出汗、反射亢進;重度為發(fā)燒、腹瀉、肌強直。羥色胺綜合征專題宣講第11頁診斷年Dunkley等提出了新診療標準:5周內(nèi)服用過5-HT能藥品,出現(xiàn)以下任何一個癥狀:①震顫、反射亢進;②自發(fā)性陣攣;③肌肉僵直,體溫>38℃,眼震或誘導(dǎo)陣攣;④眼震、激惹或出汗;⑤誘導(dǎo)陣攣、易激惹或出汗。羥色胺綜合征專題宣講第12頁判別診療

包含抗膽堿能藥品中毒、惡性高熱和抗精神病藥品惡性綜合征,抗膽堿能綜合征；患者反射正常,并表現(xiàn)為“中毒綜合征”,即瞳孔散大,躁動性譫妄,口腔黏膜干燥,皮膚發(fā)燒、干燥、有紅斑,尿潴留、腸鳴音消失。SS腸鳴音亢進加上神經(jīng)肌肉異常、出汗和正常皮膚顏色能夠區(qū)分5-HTS與抗膽堿能中毒綜合征羥色胺綜合征專題宣講第13頁判別診療惡性高熱:罕見常染色體顯性遺傳疾病,由吸入揮發(fā)性麻醉藥誘發(fā)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)。通常在吸入麻醉后數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生,以潮氣末CO2濃度升高、肌張力高、高熱、代謝性酸中毒為特征性表現(xiàn)。體格檢驗可見皮膚花斑、紫紺、肢體僵直、腱反射減弱羥色胺綜合征專題宣講第14頁判別診療抗精神病藥品引發(fā)惡性綜合征(NMS)和SS二者在精神癥狀方面差異不顯著,如都有激越、興奮等,但NMS肌強直顯著,震顫不顯著,極少見到肌陣攣,而SS肌強直與陣攣均很顯著。在自主神經(jīng)癥狀上,NMS高熱顯著,而SS出汗雖顯著,但體溫并不很高。另外,NMS常伴發(fā)肌酸激酶(CK)上升,SSCK改變未見報道,在預(yù)后方面,NMS死亡率為20%~50%,而SS則很低。SS屬于一個急性病癥，經(jīng)常在改變治療ld內(nèi)發(fā)生，而NMS則有較長潛伏期，不會很快發(fā)病。羥色胺綜合征專題宣講第15頁治療

輕微患者(如反射亢進、震顫但無發(fā)燒)去除誘發(fā)疾病藥品往往只需支持治療。中等嚴重程度患者需要主動糾正心肺異常和熱量異常,使用5-HT2A拮抗劑。高熱患者(≥41.1℃)是病情嚴重患者,應(yīng)該接收上述各種治療,并加用快速鎮(zhèn)靜、神經(jīng)肌肉麻痹和經(jīng)口氣管插管。不論5-HTS嚴重程度怎樣,用苯并二氮艸卓類藥品控制躁動是治療該綜合征必要辦法。束縛身體是不可取,這么做可經(jīng)過增強與嚴重乳酸酸中毒和高熱相關(guān)肌肉收縮而增加病死率。假如采取了身體束縛,則應(yīng)馬上更換為化學鎮(zhèn)靜。羥色胺綜合征專題宣講第16頁治療1·停用誘發(fā)藥品；如5-HT能藥品。2·對癥支持治療,維持生命體征平穩(wěn)。MAOI所致低血壓可使用小劑量交感胺類,如去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、腎上腺素升高血壓。高血壓和心動過速可使用硝普鈉、艾司洛爾對癥處理?？刂聘邿嵝枰档图∪膺^多活動。對中度患者而言,苯二氮類藥品有效,在重度患者,體溫常超過41·1℃,應(yīng)該馬上氣管插管,維持通氣,給予肌松藥,如維庫溴銨。羥色胺綜合征專題宣講第17頁治療防止使用琥珀酰膽堿,因為其可致橫紋肌溶解產(chǎn)生高血鉀,致心律失常風險較高。還有報道SS患者使用溴隱亭和丹曲林鈉出現(xiàn)體溫急劇升高而致死亡,所以現(xiàn)在不推薦使用該藥。雖然很多研究中給患者退熱藥降低體溫,但現(xiàn)在研究認為,本綜合征高熱原因是肌張力高,所以退熱藥無效。。羥色胺綜合征專題宣講第18頁治療藥理學為導(dǎo)向治療主要是5-HT2A拮抗劑。賽庚啶治療5-HTS需要劑量可能為24h中12~32mg,該劑量可結(jié)合85%~95%5-HT受體。首次劑量賽庚啶12mg,若癥狀連續(xù)存在,則每2小時給藥2mg。維持劑量為每6小時使用賽庚啶8mg。賽庚啶只有口服劑型,但能夠?qū)⑺幤胨楹蠼?jīng)鼻飼管給藥。有5-HT2A拮抗劑活性非經(jīng)典抗精神病藥品在治療5-HTS時有用。舌下給10mg奧氮平治療5-HTS已在臨床應(yīng)用,但其療效有待深入研究。對于嚴重病例可考慮肌內(nèi)注射氯丙嗪50~100mg,以緩解癥狀。羥色胺綜合征專題宣講第19頁治療臨床慣用藥品劑量以下:氯丙嗪30~200mg口服/肌注,每日3次普萘洛爾20~320mg口服,每日2次美西麥角4~8mg口服,每日1次硝酸甘油5~200μg/分,靜脈注射氟哌啶醇2~7mg肌注/口服,每日3次勞拉西泮0·5~2mg靜脈注射/肌注/口服,每日3次羥色胺綜合征專題宣講第20頁預(yù)防伴隨人們對抑郁癥認識不停加深,抗抑郁藥應(yīng)用將越來越廣泛。臨床醫(yī)生在應(yīng)用過程中要隨時警覺SS發(fā)生。充分了解不一樣藥品藥理學知識對預(yù)防SS發(fā)生含有主要意義。同時關(guān)注以下諸點對于預(yù)防本綜合征也十分主要。羥色胺綜合征專題宣講第21頁預(yù)防單藥治療在治療過程中盡可能選擇單藥治療,在增加劑量時應(yīng)認真注意觀察患者對藥品反應(yīng)。更換藥品時要充分考慮前一個藥品代謝情況，防止在更換藥品時因為前一個藥品還未充分代謝而造成5-HT過多蓄積并誘發(fā)SS。羥色胺綜合征專題宣講第22頁可誘發(fā)SS相關(guān)藥品（單藥）三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明及其它三環(huán)類抗抑郁藥；選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭MAOI：苯乙肼、嗎氯貝胺*、氯吉蘭、異卡波肼其它抗抑郁藥：曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛抗焦慮藥：丁螺環(huán)酮羥色胺綜合征專題宣講第23頁可誘發(fā)SS相關(guān)藥品（單藥）抗癲癇藥：丙戊酸鈉、卡馬西平止痛劑：哌替啶、芬太尼、曲馬多、噴他佐辛羥考酮、氫可酮抗嘔吐藥：昂丹司瓊、格拉司瓊、甲氧氯普胺抗偏頭痛藥：舒馬普坦羥色胺綜合征專題宣講第24頁可誘發(fā)SS相關(guān)藥品（單藥）抗微生物藥：利奈唑胺(有單胺氧化酶抑制作用)、利托那韋(干擾P450異構(gòu)3A4)；中樞性鎮(zhèn)咳藥：右美沙芬致依賴性物質(zhì)：3,4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺(l、5-甲氧基二異丙基色胺、敘利亞蕓香(含有單胺氧化酶抑制作用)；食物、草藥類：色氨酸、南洋森屬植物人參、貫葉連翹提取物其它藥品：碳酸鋰。羥色胺綜合征專題宣講第25頁預(yù)防危險藥品聯(lián)用通常應(yīng)防止有可能誘發(fā)SS藥品之間聯(lián)合用藥，假如不得不聯(lián)適用藥，要充分了解藥品相互作用，預(yù)計SS發(fā)生可能性，并與患者及其家眷充分溝通。一旦開始聯(lián)適用藥，應(yīng)親密觀察患者對藥品反應(yīng)，假如發(fā)生SS應(yīng)及時處理羥色胺綜合征專題宣講第26頁預(yù)防潛在危險藥品聯(lián)用除上面提到利奈唑胺、減肥藥、貫葉連翹提取物制劑外，還有些藥品，如異煙肼、呋喃唑酮，含有潛在抑制單胺氧化酶藥理作用。即使這些藥品與抗抑郁藥、曲坦類抗偏頭痛藥聯(lián)合應(yīng)用至今僅有誘發(fā)SS個案報道，但在聯(lián)合應(yīng)用時，亦應(yīng)警覺。在服用抗抑郁藥心血管疾病患者中，使用硝酸甘油應(yīng)格外警覺。因為有些人指出，硝酸甘油對單胺氧化酶A活性有抑制作用，增加發(fā)生SS風險。羥色胺綜合征專題宣講第27頁配伍后可誘發(fā)SS藥品

色氨酸+MAOI、+SSRI；SSRI+MAOI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+曲坦類抗偏頭痛藥、+羥考酮、+氫可酮、+多巴胺降解酶抑制劑、+丙戊酸鈉、+卡馬西平、+鋰劑、+噴他佐辛、+麻黃素、+右美沙芬；MAOI+色氨酸、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+四環(huán)類抗抑郁藥、+奈法唑酮、+曲唑酮、+哌替啶、+右美沙芬；羥色胺綜合征專題宣講第28頁配伍后可誘發(fā)SS藥品

三環(huán)類抗抑郁藥+MAOI、+SSRI、+曲唑酮、+鋰劑、+活性甲硫胺酸；曲唑酮+MAOI、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+丁螺環(huán)酮、+哌甲酯；其它：左旋多巴+溴隱亭；氯氮平+鋰劑；曲馬多、文拉法辛+米塔扎平羥色胺綜合征專題宣講第29頁配伍后可誘發(fā)SS藥品

減肥藥其中擬5-HT能食欲抑制藥,如芬氟拉明、右芬氟拉明；同時影響兒茶酚胺和5-HT能食欲抑制藥，如芬普雷司、環(huán)咪唑吲哚、氯芐雷司、馬吲哚、美芬雷司、西布曲明等與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，也應(yīng)警覺發(fā)生SS可能性。羥色胺綜合征專題宣講第30頁引發(fā)5-HT濃度升高相關(guān)藥品

SSRI;舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭抗抑郁;丁螺環(huán)酮、氯米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、文法拉辛MAOI;硫酸苯乙肼、嗎氯貝胺、氯吉蘭、異卡波肼抗驚;厥丙戊酸鈉止痛;哌替啶、芬太尼、曲馬朵、噴他佐辛止吐;昂丹司瓊、格雷司瓊、甲氧普魯胺抗偏頭痛;舒馬普坦減肥;西布曲明抗生素;利奈唑酮、利托那韋非處方類;右美莎芬藥品濫用;3,4亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺、N,N-二異丙基-5-甲氧基色胺等食品和草藥;色氨酸、參三七、貫葉金絲桃/其它;碳酸鋰羥色胺綜合征專題宣講第31頁預(yù)防老年人用藥因為經(jīng)?；加行难芗膊。⒔?jīng)常服用各種藥品，老年人發(fā)生SS風險高于其它人。所以,在老年人應(yīng)用5-HT能藥品時更應(yīng)格外慎重羥色胺綜合征專題宣講第32頁預(yù)防對難治性抑郁癥病人應(yīng)用5-HT能藥品聯(lián)合治療需慎重,尤其是應(yīng)用半衰期較長藥品如氟西汀,對高齡患者或伴有高血壓、動脈硬化、血管內(nèi)皮受損患者,應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生嚴格監(jiān)控下使用,及早發(fā)覺5-HT綜合征癥狀,及時停藥,并進行對癥處理和支持治療。羥色胺綜合征專題宣講第33頁結(jié)語

神經(jīng)遞質(zhì)5-HT作用已被廣泛研究,基礎(chǔ)研究遠超出臨床,超出85%醫(yī)師不知道5-HTS是一個臨床診療5-HTS往往認識不足,預(yù)防意識差，誤診率高在接收過量選擇性5-HT再攝取抑制劑治療患者中,5-HTS發(fā)病率為14%~16%羥色胺綜合征專題宣講第34頁病例1患者男,64歲。抑郁癥病史10年,曾口服阿米替林、帕羅西汀(商品名:賽樂特),病情緩解后停藥。近7d病情復(fù)發(fā),服用帕羅西汀20mg/d,漸加至30mg/d,奎硫平(商品名:思瑞康)25mg/d。年7月患者因煩躁、言語亂、手顫入院,頭顱CT等檢驗未發(fā)覺異常。1h后突然出現(xiàn)譫妄狀態(tài),躁動不安,大聲喊叫,四肢無目標亂動,手顫,肌肉陣攣,出汗,呼吸急促,反射亢進,血壓21.3/13.9kpa,心率110次/min,呼吸30次/min,體溫37.2℃。診療為5-羥色胺(5-HT)綜合征。給予肌內(nèi)注射氯硝西泮,補充電解質(zhì)溶液,口服賽庚啶等,24h后病情穩(wěn)定,生命體征漸平穩(wěn)。羥色胺綜合征專題宣講第35頁病例2患者男,55歲。診療為抑郁癥。病情時有波動,先后用過氯米帕明、帕羅西汀及文拉法辛治療。后使用馬普替林150~200mg/d,20d后加用氟西汀20mg/d,情緒好轉(zhuǎn)35d后突然表情茫然,煩躁,陣發(fā)性肌肉陣攣,多汗,呼吸困難,腱反射亢進,測血壓22.7/16.0kpa,心率110次/min,體溫37.5℃,頭顱CT等檢驗未發(fā)覺異常。診療為5-HT綜合征。給與吸氧、補充電解質(zhì)溶液、肌內(nèi)注射氯硝西泮,口服賽庚啶等,3d后生命體征漸平穩(wěn),不良反應(yīng)消失。羥色胺綜合征專題宣講第36頁分析病例1出現(xiàn)5個主要癥狀(譫妄、多汗、肌陣攣、震顫、反射亢進)和3個次要癥狀(心動過速、呼吸急促、血壓增高)。病例2出現(xiàn)5個主要癥狀(心境高漲、紊亂、多汗、肌陣攣、反射亢進)和3個次要癥狀(心動過速、呼吸困難、血壓增高),均符合上述5-HT綜合征診療標準。加量過快、長時間大量用藥和藥品組合與5-HT綜合征相關(guān),其發(fā)病機制可能為帕羅西汀、氟西汀均能抑制肝臟P4502D6酶和3A4酶系統(tǒng),奎硫平和馬普替林分別經(jīng)過上述酶代謝,造成這些藥品血藥濃度升高,增加其發(fā)生5-HT綜合征危險性。羥色胺綜合征專題宣講第37頁病例3患者女性,42歲。以眠差、四肢無力、多汗2d之主訴入院?；颊呒揖齑V因“抑郁癥”發(fā)作服用博樂欣、阿米替林、碳酸鋰及對癥處理治療1個月好轉(zhuǎn)。2d前突然出現(xiàn)晚上睡眠差,天天睡眠不足8h,四肢發(fā)軟、無力,不能做家務(wù)及農(nóng)活,生活不能自理需人照料,而且全身多汗,飲食欠佳,不能與人正常交談,大小便正常。病期無寒戰(zhàn)、高熱驚厥癥狀。既往有“心境障礙”,呈雙相型,屢次治療均好轉(zhuǎn)。無手術(shù)、外傷史及其它軀體異常情況。體檢:T36·5℃,P93次/min,R20次/min,BP130/70mmHg。全身皮膚黏膜未見黃染、皮疹、出血點,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙瞳孔等大等圓,對