降壓聯(lián)合調(diào)脂治療的意義

降壓聯(lián)合調(diào)脂治療的意義第1頁/共61頁高血壓防治形勢嚴(yán)峻第2頁/共61頁心血管疾病發(fā)展的不同階段

高血壓 左室肥厚

冠心病

心力衰竭

血脂異常頸動脈增厚腦卒中卒中后腦功能障礙

糖尿病微蛋白尿腎臟損害腎功能衰竭血管斑塊形成 血管順應(yīng)性降低

心血管危險(xiǎn)因素靶器官損害臨床疾病階段終末疾病階段亞臨床期心腦血管終點(diǎn)事件第3頁/共61頁ESH/ESC,WHO–ISH,JNC7不同年齡男/女，血壓水平與心血管疾病的危險(xiǎn)呈連續(xù)相關(guān)；血壓越高，危險(xiǎn)越大。血壓從115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，CVD的危險(xiǎn)性增加一倍。即使在正常血壓范圍內(nèi)，血壓較低者心血管疾病危險(xiǎn)也較低。即使正常血壓,適當(dāng)降低仍可獲益(SBP降低2mmHg,中風(fēng)↓10%,冠心病↓7%)。高血壓治療的臨床獲益，主要來源于有效血壓的控制。第4頁/共61頁長期降壓治療有益的臨床試驗(yàn)證據(jù)

來自至1997年17個(gè)隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)3-5年治療心血管事件的發(fā)生率和死亡率均有明顯的有意義的降低。

其中中年和80歲以下老年高血壓病人DBP僅降低5-6mmHg，SBP降低10-12mmHg。充血性心衰↓52%；中風(fēng)↓38%；LVH↓35%；心血管死亡↓21%冠心病事件↓16%。

ArchInternMed1993;153:578—581JACC1996;27:1214--1218第5頁/共61頁降壓本身的益處收縮壓降低10–12mmHg或舒張壓降低5-6mmHg

平均降低

卒中發(fā)生率35–40%

心肌梗死

20–25%

心力衰竭50%JNC7第6頁/共61頁ESH/ESC,WHO–ISH,JNC7均強(qiáng)調(diào)血壓的控制2006年世界高血壓聯(lián)盟呼吁:

降壓達(dá)標(biāo)是高血壓治療的關(guān)鍵推薦的目標(biāo)血壓：普通人群: <140/90mmHg中、青年: 達(dá)到理想或正常水平（120/80或130/85mmHg）糖尿病人: <130/80mmHg慢性腎臟疾病: <130/80mmHg（蛋白尿>1g/天，125/75mmHg）老年人: <140/90mmHg第7頁/共61頁我國高血壓的患病率及控制率8.1％28.2％44.7％約1.3億27.2％2000－2001年亞洲國際心血管病合作研究中全國35－74歲人口大樣本調(diào)查2.9％12.2％26.6％約9400萬11.26％1991年全國抽樣調(diào)查(>15歲以上)控制率服藥率知曉率全國患者患病率第8頁/共61頁中國心腦血管疾病的第二次浪潮！中風(fēng)發(fā)病率居高不下！腦出血減少：高血壓防治出現(xiàn)成效缺血性中風(fēng)增加：高血壓“三率”仍低，膽固醇重視和防治不夠心肌梗死發(fā)病率顯著上升膽固醇是最重要因素心腦血管疾病年輕化84－99年北京市成年人TC增加24％（40mg/dL)35-44歲男性心肌梗死死亡率增加156％第9頁/共61頁高血壓與冠心病高血壓與冠心病關(guān)系蜜切高血壓患者患冠心病較血壓正常者高3-4倍。冠心病患者中60%-70%患有高血壓。高血壓合并冠心病者必須降壓聯(lián)合調(diào)脂治療。第10頁/共61頁高血壓與糖尿病

Framingham研究根據(jù)高血壓狀況分析的糖尿病發(fā)病率AdaptedfromKannel.JAMA275:1571.1996正常血壓臨界高血壓確診為高血壓男性女性第11頁/共61頁1995年中國19省市25歲以上25萬人群高血壓（140/90）發(fā)生率NGT（n=9187）34.2%IGT（n=3067）44.5%

糖尿?。╪=3106）55.3%OGTT2小時(shí)血糖每上升1mM/L，高血壓危險(xiǎn)性增加1倍（OR1.03，95％CI1.05－1.02）目前我國高血壓患者近1億，糖尿病患者3000萬，糖尿病合并高血壓約1500萬人第12頁/共61頁高血壓增加2型糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)高血壓糖尿病患者與血壓正常糖尿病患者相比：顯著增加了糖尿病相關(guān)性死亡危險(xiǎn)，特別是由心血管事件所致的死亡（高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.82）顯著上升心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)、截肢等主要并發(fā)癥發(fā)病率（高血壓較正常血壓患者的優(yōu)勢比為1.56）HypertensioninDiabatesStudyGroup.HDS.JHypertens1993;11:319-25.第13頁/共61頁多種危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)（MRFIT）

隨訪12年的數(shù)據(jù)表明：糖尿病高血壓的男性患者，其心血管病死亡的相對危險(xiǎn)性是單純高血壓的2—4倍；女性為3倍；相比之下糖尿病不合并高血壓病人一般可長期存活。第14頁/共61頁糖尿病高血壓患者的所有原因死亡率明顯高于不伴高血壓的糖尿病患者糖尿病高血壓組糖尿病不伴高血壓組所有原因死亡率（%）AlexanderTenenbaum,etal.Hypertension1999;33:1002-1007.2040605025.3第15頁/共61頁糖尿病高血壓患者的缺血性心臟病死亡率明顯升高缺血性心臟病死亡率（%）102030糖尿病高血壓組糖尿病不伴高血壓組25.816AlexanderTenenbaum,etal.Hypertension1999;33:1002-1007.

第16頁/共61頁在MRFIT平均12年的隨訪后，不同收縮壓水平

糖尿病與非糖尿病男性的心血管死亡率每萬病人年的心血管死亡率參考文獻(xiàn)：StamlerJDlabaterCare1993;16:434-444≥mmhg糖尿病非糖尿病第17頁/共61頁糖尿病合并高血壓的危害性按UKPDS經(jīng)驗(yàn)，收縮壓每升高10mmHg增加以下事件的危險(xiǎn)：糖尿病相關(guān)死亡 19%心肌梗死 13%卒中 13%外周血管病變

30%微血管病變 10%第18頁/共61頁AHA/ADA發(fā)布

糖尿病患者心血管疾病預(yù)防指導(dǎo)

年齡>40歲、無明顯CVD但有1項(xiàng)或多項(xiàng)主要CVD危險(xiǎn)因素的糖尿病患者,首要降脂目標(biāo)是LDL-C<100mg/dl(2.6mmol/L)。降LDL-C藥物可使LDL-C水平至少降低30%~40%。若患者基礎(chǔ)LDL-C<100mg/dl,應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素評估及臨床判斷決定是否應(yīng)用他汀類藥物,主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓(血壓>140/90mmHg或正在服用降壓藥物)、HDL-C<40mg/dl、家族早發(fā)冠心病史(一級親屬冠心病發(fā)病年齡男性≤55歲,女性≤65歲)

年齡<40歲、無明顯CVD但臨床判斷或危險(xiǎn)評分顯示CVD危險(xiǎn)增加的糖尿病患者,LDL-C目標(biāo)水平為<100mg/dl,若改變生活方式仍不能達(dá)標(biāo),應(yīng)服用降LDL-C藥物。

關(guān)于HDL-C和甘油三酯相關(guān)CVD危險(xiǎn)處理方法,ADA與AHA有不同建議

第19頁/共61頁

糖尿病是冠心病的等危癥，亦必須降壓聯(lián)合調(diào)脂治療。第20頁/共61頁高血壓和血脂異常18-55歲,男性:108879;女性:84931高膽固醇血癥發(fā)生率:

男性:高血壓患者是正常血壓者的2倍;

女性:高血壓患者是正常血壓者的3倍。高血壓患者高膽固醇血癥發(fā)生率明顯升高:ThomasF:EurHeartJ.2002Apr;23(7):528-35第21頁/共61頁高血壓和血脂異常Framingham心臟中心：1990-1995年研究數(shù)據(jù)人群中血脂異常的發(fā)生率血壓<135/85mmHg男性：37%；女性：20%2、3級高血壓53%43%研究表明：隨著血壓水平升高，脂質(zhì)異常的發(fā)生率明顯增加。TC增加1%,冠心病患病及死亡增加2%.

Lloyd-JonesDM

：ArchInternMed.1999May22;159(18):2206-12第22頁/共61頁高血壓和血脂異常Tromso研究：8,081名20~54歲的男性和7,663名20~49歲的婦女。男性或女性的TC均隨SBP和DBP增高而顯著增加。TC與DBP、SBP獨(dú)立正相關(guān)。膽固醇的差別將使人群8年罹患MI的危險(xiǎn)增加30%。提示在高水平的血壓值時(shí)，高膽固醇血癥的致動脈粥樣硬作用可能更大。第23頁/共61頁高血壓和血脂異常Zavaroni等研究：高TG和低HDL-C個(gè)體SBP、DBP均顯著增高。Tromso研究：TG和血壓在較正BMI后仍顯著正相關(guān)。在BMI超過中位數(shù)的人群中，這種相關(guān)性比體重較輕的人群更明顯，尤其是舒張壓。第24頁/共61頁高血壓和血脂異常1844名美國白人和黑人腹型肥胖婦女升高的ApoB與舒張壓和收縮壓呈正相關(guān)，且獨(dú)立于年齡、TC、飲酒和吸煙等。ApoB在肥胖婦女中與舒張壓和收縮壓的關(guān)系更強(qiáng)烈。第25頁/共61頁高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制

1、動脈血管內(nèi)皮功能障礙Panza等研究證實(shí)高血壓病患者有內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能受損。高膽固醇血癥患者也存有內(nèi)皮功能異常。兩者合并存在時(shí)，內(nèi)皮功能損害更為明顯。第26頁/共61頁高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制2、胰島素抵抗原發(fā)性高血壓患者存在胰島素抵抗現(xiàn)象。胰島素抵抗直接與高血壓的嚴(yán)重程度相關(guān)。許多研究也顯示高胰島素血癥與脂質(zhì)代謝紊亂（如HDL-C水平降低，TG水平升高）相關(guān)。第27頁/共61頁高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制3、血管緊張素II（AngⅡ）AngⅡ是參與高血壓發(fā)病并使之持續(xù)的重要機(jī)制。Vuagnat等觀察注射AngⅡ?qū)ρ獕河绊懀耗懝檀妓?，尤其是LDL-C水平與AngⅡ注射后收縮壓和舒張壓的改變相關(guān)；多因素分析表明年齡、性別及LDL水平是解釋AngⅡ注射后收縮壓變化的三個(gè)要素，僅LDL與AngⅡ注射后舒張壓的變化顯著相關(guān)。結(jié)論：高血壓病人中，AngⅡ誘導(dǎo)的血壓改變與血LDL-C水平緊密相關(guān)第28頁/共61頁高血脂與高血壓相關(guān)的機(jī)制4、遺傳因素原發(fā)性高血壓是在一定的遺傳背景下與多種環(huán)境因素相互作用而引起的多因素疾病。脂質(zhì)異常血癥絕大多數(shù)也是因遺傳基因缺陷或與環(huán)境因素相互作用引起。第29頁/共61頁血脂正?；蜉p度增高的高血壓患者降壓聯(lián)合調(diào)脂治療第30頁/共61頁ASCOT設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)探討高血壓領(lǐng)域的重要問題:是否新的降壓治療(CCB±ACE)比標(biāo)準(zhǔn)的降壓治療(β-阻滯劑±利尿劑)能得到更大的心血管益處是否在TC正?；蜉p度升高(6.5mmol/L[250mg/dL])的高血壓患者加用降脂治療能得到額外的益處SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.第31頁/共61頁ASCOT研究的主要目的ASCOT研究的2個(gè)主要目的:比較-阻滯劑(阿替洛爾)利尿劑

(芐氟噻嗪鉀)和CCB(氨氯地平)ACE(培朵普利)對非致死性心肌梗死和致死性冠心病的作用比較在TC6.5mmol/L(250mg/dL)的高血壓患者他汀（阿托伐他?。┡c安慰劑相比對非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點(diǎn)的作用SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.第32頁/共61頁ASCOT研究設(shè)計(jì)氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪19,257名高血壓患者PROBE設(shè)計(jì)ASCOT-BPLA研究者主導(dǎo),國際多中心參與隨機(jī)、對照研究安慰劑阿托伐他汀10mg雙盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)第33頁/共61頁阿替洛爾±

芐氟噻嗪氨氯地平±

培哚普利19,257高血壓病人PROBEdesignASCOT-BPLAStudydesign安慰劑阿托伐他汀安慰劑ASCOT-LLA10305病人阿托伐他汀第34頁/共61頁ASCOT所有病人有高血壓伴≥3個(gè)CHD危險(xiǎn)因素病人伴危險(xiǎn)因素(%)0102030405060708090100高血壓年齡≥55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病確認(rèn)ECG異常左室肥厚先前發(fā)生腦血管事件外周血管病847761302724241413116ASCOT研究病人危險(xiǎn)因素類型100Dahl?fBetal.Lancet2005:366;895-906(OnlineSept4,2005)第35頁/共61頁ASCOT－降脂分支研究因?yàn)榱⑵胀捉M病人顯著獲益于2002年9月提前結(jié)束，文章發(fā)表于2003年LANCET雜志第36頁/共61頁血壓變化SBP(mmHg)DBP(mmHg)基線血壓 164/95治療后血壓138/80SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-outClose-out第37頁/共61頁20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)總膽固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Years總膽固醇和LDL-C的降低1.3mmol/L1.0mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LSeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out第38頁/共61頁ASCOTLLA–

所有終點(diǎn)AreaofsquaresisproportionaltotheamountofstatisticalinformationSeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149-1158.HazardRatio0.64(0.50-0.83)

0.79(0.69-0.90)0.71(0.59-0.86)0.62(0.47-0.81)0.87(0.71-1.06)0.90(0.66-1.23)0.73(0.56-0.96)1.13(0.73-1.78)

0.82(0.40-1.66)0.87(0.49-1.57)0.59(0.38-0.90)1.02(0.66-1.57)1.15(0.91-1.44)1.29(0.76-2.19)0.51.01.5阿托伐他汀更好安慰劑更好PrimaryEndPoints非致死性MI(包括癥狀MI)+致死性冠心病SecondaryEndPoints非致死性MI(除外無癥狀MI)+致死性冠心病總的冠心病終點(diǎn)事件

總的心血管病事件和操作

總死亡率

心血管病死亡率致死性和非致死性腦卒中

致死性和非致死性心力衰竭

TertiaryEndPoints無癥狀MI不穩(wěn)定心絞痛

慢性穩(wěn)定心絞痛外周動脈疾病

新發(fā)糖尿病

新發(fā)腎功能損傷RiskRatioP0.0005

0.00050.00050.0005n.s.

n.s.

0.0236

n.s.

n.s.n.s.0.0135n.s.n.s.n.s.第39頁/共61頁ASCOT–降脂分支主要終點(diǎn)：非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5隨訪年數(shù)累積事件發(fā)生率（％）

立普妥10mg安慰劑p=0.000536%

3.3年由于主要終點(diǎn)在很早就出現(xiàn)了非常顯著的差異，調(diào)脂部分比計(jì)劃提前近2年結(jié)束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58第40頁/共61頁次要終點(diǎn)：致死性和非致死性腦卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236立普妥10mg 事件數(shù)目 89安慰劑 事件數(shù)目 121SeverPS,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58第41頁/共61頁Events/1000patientyearsInteractionp=0.025致死性CHD+非致死MI

AtenololAmlodipine

+Atorva

-

Atorva

p<0.00019.8n.s.n.s.p=0.0159.0

7.5

4.6-第42頁/共61頁首要終點(diǎn)+血管重建術(shù)

p<0.000112.19.9

6.5n.s.n.s.p=0.015

12.5AtenololAmlodipine

+Atorva

--Atorva

Events/1000patientyearsInteractionp=0.043第43頁/共61頁

全部冠脈事件及操作

31.7

29.427.0

21.3n.s.p=0.001p=0.08p=0.021AtenololAmlodipine

+

Atorva

-Atorva

Events/1000patientyearsInteractionp=0.25第44頁/共61頁n.s.p=0.06p=0.096.16.5p=0.048.64.2腦卒中

AtenololAmlodipine

+

Atorva

-

Atorva

Events/1000patientyearsInteractionp=0.73第45頁/共61頁ASCOT–降脂分支：總結(jié)和結(jié)論立普妥10mg/日治療膽固醇正常至輕度升高、有3+危險(xiǎn)因素的高血壓患者：非常顯著地降低膽固醇,并顯著降低主要冠心病終點(diǎn)36%顯著降低次要終點(diǎn)中的腦卒中(27%),所有心血管事件和血管重建術(shù)(21%),以及所有冠心病事件(29%)主要心血管事件的降低幅度很大，并且在較短的隨訪時(shí)間（平均3.3年）獲取，并早于其它他汀試驗(yàn)SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58提示：降壓+降脂獲益更大1+1>2第46頁/共61頁JEWEL研究：優(yōu)化治療高血壓并其他心血管危險(xiǎn)因子JEWEL-I：英國+加拿大JEWEL-II：11個(gè)歐洲國家入選標(biāo)準(zhǔn)：平均血壓152/90mmHg；LDL-C>5.0mmol/L2245名，氨氯地平/阿托伐他?。?mg/10mg---10mg/80mg 治療16周結(jié)果：血壓達(dá)標(biāo)：66.2%；LDL-C達(dá)標(biāo)：83.1%(低危<4.5;中危<3.5;高危:<2.5)歐洲高血壓會議西班牙馬德里2006-12-15第47頁/共61頁辛伐他汀心臟保護(hù)研究

入選條件由于既往疾病而在5年內(nèi)具有冠心病死亡的高危險(xiǎn)性:

心肌梗塞或其他冠心病非冠狀動脈的阻塞性動脈疾病糖尿病(1型或2型)

高血壓(治療中)20536人年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)病人自己的醫(yī)生不認(rèn)為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者 第48頁/共61頁心臟保護(hù)研究：患者群分布20,536名患者冠心病心梗=8510其它冠心病=4876外周血管疾病或中風(fēng)糖尿病治療中的高血壓周圍血管疾病=6748中風(fēng)=3280n=5963n=8457第49頁/共61頁辛伐他汀心臟保護(hù)研究

入組的高?；颊叻秶鷱V泛總患者數(shù)20536高血壓n=8455冠心病n=13379周圍血管疾病n=6748腦血管疾病n=3288糖尿病n=5963無心梗4869有心梗8510有冠心病5595無冠心病2860有冠心病1466無冠心病1822有冠心病4042無冠心病2706有冠心病1978無冠心病3985既往心梗1125第50頁/共61頁舒降之對糖尿病患者的作用

伴或不伴接受治療的高血壓或肥胖0102030未得到治療的高血壓22.317.9n=1783n=1782得到治療的高血壓29.123.6n=1202n=1196瘦n=64624.019.6n=629胖n=112324.020.3n=1060安慰劑辛伐他汀010203022%

危險(xiǎn)下降*22%

危險(xiǎn)下降*21%

危險(xiǎn)下降*17%

危險(xiǎn)下降*無論是否伴有接受治療的高血壓無論BMI高低AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.*p<0.055年發(fā)生主要血管事件的病人百分比(%)第51頁/共61頁Novelconceptsofstatintherapyforcardiovascularriskreductioninhypertension

VarugheseGICurrPharmDes.2006;12(13):1593-609

高血壓伴隨心血管事件增加，其病理機(jī)制包括：內(nèi)皮損傷、功能不全、炎癥、胰島素抵抗、血小板聚集等。血脂異常起協(xié)同作用。近來的研究證實(shí)了他汀的多效性，包括：改善內(nèi)皮功能、抗炎、抑止血小板聚集等。他汀影響AS形成的全過程。因此，血脂正常的高血壓患者應(yīng)用他汀亦可獲益。大量的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。第52頁/共61頁AnanalysisofcholesterolcontrolandstatinuseintheLosartanInterventionforEndpointReductioninHypertensionStudy

LIFE9193例,HD+LVH;8653例入選及隨訪結(jié)束時(shí)測TC.

基線結(jié)束時(shí):

接受他汀治療528例(6.1%),1892例(21.9%)未達(dá)標(biāo)381例(72.2%),1096例(57.9%),TC6.07mmol/L5.99mmol/L未接受他汀治療8125例(93.9%),6761例(78.1%)未達(dá)標(biāo)6859例(84.4%),5316例(78.6%)TC6.37mmol/L6.24mmol/L結(jié)論:HD+LVH者他汀應(yīng)用情況堪憂KristiansonK.

ClinTher.2003;25(4):1186-99第53頁/共61頁他汀類藥物是否有降壓作用?158例高血壓病人，男124例，女34例，34-67歲；方法：觀察組：聯(lián)合應(yīng)用降壓藥和辛伐他汀20mg/d

對照組：單用降壓藥治療3月結(jié)果：對照組觀察組P

降壓有效率：71.6%83.9%<0.05

結(jié)束時(shí)SBP137+/-12126+/-10<0.01DBP92+/-1187+/-8<0.01TC前5.52+/-0.485.50+/-0.84

后5.36+/-0.653.86+/-0.26LDL-C前2.98+/-0.962.84+/-0.84

后2.84+/-0.842.18+/-0.68劉慶彥等:陜西醫(yī)學(xué)雜志2006;35(12):1687-89第54頁/共61頁隨機(jī)雙盲交叉研究：30例：TC:6.29+/-0.52mmol/L

；

SBP：149+/-6；DBP：97+/-2mmHg)方法：隨機(jī)接受安慰劑及用普伐他汀20-40mg/d，16周后交叉用藥.結(jié)果：普伐他汀治療16周后BP8.5/3.0mmHg

停用普伐他汀,改用安慰劑治療16周后血壓恢復(fù)到普伐他汀治療前水平.GloriosoN.,Hypertension.1999Dec;34(6):1281-6第55頁/共61頁P(yáng)ravastatindecreasesbloodpressureinhypertensiveandhypercholesterolemicpatientsreceivingantihypertensivetreatment

82例高膽固醇血癥,38例血壓正常,44例血壓高：血壓已控制小組