中國(guó)藥科大學(xué)藥理學(xué)第章抗心肌缺血藥

第31章抗心肌缺血藥

或抗心絞痛藥心臟的血液來(lái)自升主動(dòng)脈的分支左右冠狀動(dòng)脈。

冠狀動(dòng)脈的分支垂直穿過(guò)心肌，在心內(nèi)膜下分支成網(wǎng)狀。冠狀血管在心縮期受壓迫，在心舒期供血增加。動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化后，由于管腔狹窄，可使心臟的血液供應(yīng)減少，導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病稱冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病。心絞痛是冠心病的常見癥狀。

心絞痛各種原因引起的暫時(shí)性心肌缺血所導(dǎo)致的心前區(qū)陣發(fā)性絞痛或悶痛，疼痛常放射到左肩和左上肢，一般歷時(shí)1～5分鐘。最常見原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。

疼痛是由缺血缺氧的代謝產(chǎn)物，如乳酸、丙酮酸、組胺、K＋等在心肌內(nèi)蓄積，刺激感覺(jué)神經(jīng)所引起。心絞痛發(fā)生的病理生理機(jī)制：①心肌對(duì)氧的需要增加②冠狀動(dòng)脈暫時(shí)性痙攣心絞痛的分型

（1）穩(wěn)定型心絞痛：最常見，常在勞累或激動(dòng)時(shí)發(fā)作。由心外膜冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄引起。（2）不穩(wěn)定型心絞痛：可能發(fā)展為心肌梗死或猝死，也可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型心絞痛。（3）變異型心絞痛：為自發(fā)性心絞痛，休息時(shí)也可發(fā)生，由冠狀動(dòng)脈痙攣引起。

抗心絞痛藥物主要作用:

增加冠脈供血降低心肌耗氧量影響冠脈血流量的因素：①冠狀動(dòng)脈阻力②灌注壓③側(cè)枝循環(huán)④心肌舒張時(shí)間冠脈的分支垂直穿過(guò)心肌，在心內(nèi)膜下分支成網(wǎng)狀。冠脈在心縮期受壓迫，心舒期供血增加。心率減慢可相對(duì)延長(zhǎng)舒張期，增加冠脈血流。影響心肌耗氧量的因素：①心室壁肌張力（與心室容積和心室腔內(nèi)壓力成正比）

室壁肌張力越高耗氧越多②分鐘射血時(shí)間(每搏射血時(shí)間×心率)

射血時(shí)室壁肌張力最大，射血時(shí)間越長(zhǎng)耗氧越多③心肌收縮性心肌收縮性越強(qiáng)耗氧越多。

前負(fù)荷：是肌肉在收縮前的初長(zhǎng)度。在一定范圍內(nèi)，肌肉初長(zhǎng)度增加時(shí)，收縮產(chǎn)生的張力也增加。心肌的初長(zhǎng)度取決于收縮前進(jìn)入心室的血液量，或由這些血量在心室內(nèi)所形成的壓力。

后負(fù)荷：是心肌在收縮后遇到的負(fù)荷，后負(fù)荷取決于大動(dòng)脈的血壓?？剐慕g痛藥物的作用

（1）舒張冠脈、解除冠脈痙攣或促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的形成增加冠狀動(dòng)脈供血。（2）舒張靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷；舒張小動(dòng)脈，降低血壓，減小后負(fù)荷。降低室壁肌張力，減慢心率，降低心肌收縮性而降低心肌耗氧量。（3）改善心肌代謝（4）抑制血小板聚集和抗血栓形成治療心絞痛的藥物：（1）硝酸酯類（2）β受體阻斷劑（3）鈣通道阻斷劑（4）抗血小板和抗血栓形成藥（5）其他抗心肌缺血藥第一節(jié)

硝酸酯類

硝酸甘油（Nitroglycerin）1846年合成，用于治療心絞痛已有100多年的歷史，目前仍為臨床常用藥物。是硝酸酯類的代表藥物?；咀饔?/p>

松弛血管平滑肌舒張全身靜脈和動(dòng)脈舒張毛細(xì)血管后靜脈（容量血管,作用最顯著）明顯舒張較大的冠狀動(dòng)脈

血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放硝酸酯類線粒體醛脫氫酶等NO

促進(jìn)激活鳥甘酸環(huán)化酶感覺(jué)神經(jīng)釋放cGMPGTP降鈣素基因相關(guān)肽激活cGMP依賴性蛋白激酶舒血管降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度磷酸化肌球蛋白輕鏈肌球蛋白輕鏈血管平滑肌收縮血管平滑肌舒張硝酸酯類松弛血管碎平滑肌作踩用機(jī)制動(dòng)脈粥噸樣硬化潛患者血毒管內(nèi)皮瓶功能紊領(lǐng)亂，內(nèi)總皮細(xì)胞溝合成和羞分泌N高O減少闖，使血希管舒張尺功能減要弱。硝酸酯類啦可在平滑資肌細(xì)胞內(nèi)暴經(jīng)線粒體醛價(jià)脫氫酶（抹LADH宗2）催化產(chǎn)舟生NO努，舒張羨血管平野滑肌。召另外N魚O能促秧進(jìn)感覺(jué)猜神經(jīng)釋塘放降鈣素基盲因相關(guān)肽腦（CGR須P）,使縣血管平拉滑肌松荒弛。藥理作用1.降低耗氧壘量⑴擴(kuò)通張靜脈著，↓回心血盾量，↓前負(fù)荷聚、↓心室容刑積,↓左心室船舒張末震期壓，↓心室壁肌貼張力。⑵擴(kuò)柴張小動(dòng)街脈，↓后負(fù)荷唉,↓平均動(dòng)脈稱壓，減少億左心室作怖功。2．改善鍵缺血區(qū)嚴(yán)供血（1）舒張冠脈惰及側(cè)枝血洽管，使血儀液流向缺告血區(qū)。冠脈狹冤窄時(shí)，懸缺血區(qū)尤阻力血圣管因缺辜氧而舒麗張，非肥缺血區(qū)積阻力相消對(duì)增高爛，給藥概后，可芒迫使血毅液從輸奏送血管和經(jīng)側(cè)枝部血管流聾向缺血登區(qū)。非缺血區(qū)缺血區(qū)對(duì)襖照硝酸酯疼類的效新應(yīng)非缺血柿區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血豬管2．改善缺撿血區(qū)供血（2）梯增加心鳥內(nèi)膜下搭供血心絞痛界發(fā)作時(shí)汪，室內(nèi)歐壓力和躍室壁肌淺張力增澡高，心下內(nèi)膜下捷區(qū)域缺責(zé)血最嚴(yán)庭重。硝酸甘油賭降低左心耍室舒張末扁期壓，舒課張心外膜育血管及側(cè)幣枝血管，筋縮短射血終時(shí)間，使雹血液易從座心外膜流些往心內(nèi)膜阿下缺血區(qū)脾。3.保護(hù)診缺血心肌陜細(xì)胞動(dòng)物實(shí)魚驗(yàn)證明辨，硝酸仰甘油或自其他N倍O供體利能保護(hù)培缺血心冤肌細(xì)胞那，縮小番心肌梗費(fèi)死面積雅，減少瀉缺血心餅肌細(xì)胞摸內(nèi)肌酸羊激酶的撫釋放。體內(nèi)過(guò)料程口服首過(guò)萄效應(yīng)強(qiáng)，殊生物利用侄度8％，不宜口服。舌下含服腰，口腔粘現(xiàn)膜吸收或，2~黑5mi副n起效船，3~協(xié)10m給in作啦用達(dá)峰壞值，維城持20逃~30杯min前。生物借利用度扇達(dá)80虛％。透皮貼劑叼，1次/牌日，貼皮受膚時(shí)間不叔超過(guò)8小島時(shí)。靜脈給藥腎。臨床應(yīng)用⒈各型心釋絞痛中止發(fā)霞作，預(yù)處防發(fā)作嬸。⒉急性心衰肌梗死減少耗氧咽量，改善催缺血區(qū)血跌液供應(yīng)，宵及時(shí)應(yīng)用朵可縮小梗薄死面積。⒊充血性圈心力衰烤竭降低前伴后負(fù)荷渣，降低肺左室充奴盈壓，已緩解肺脫淤血。局部全身血管舒卻張所致不良反應(yīng)面、頸皮膚潮紅劑量過(guò)大→BP→反射性心悸誘發(fā)心絞痛搏動(dòng)性頭痛顱內(nèi)壓↑長(zhǎng)期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓↑體位性BP↓→暈厥腦出血、舅顱外傷、釣嚴(yán)重貧血缸及青光眼駱患者慎用狐或禁用。不良反休應(yīng)連續(xù)用藥齡2~3周辰后出現(xiàn)耐受性。同類藥物帖有交叉耐遺受性。停腿藥1~2怒周后消失候。預(yù)防耐臺(tái)受性：(1)禮采用鎖間歇給認(rèn)藥法，食每天不鮮用藥的真時(shí)間應(yīng)順大于8扁h。(2)仿與其他抗化心絞痛藥含物交替使烏用。耐受性刻機(jī)制連續(xù)用藥產(chǎn)生活流性氧(如ROS媽),減共弱硝酸酯豬類作用：①抑制線陰粒體醛脫品氫酶(A勺LDH-鈔2)，減胃少N0釋個(gè)放②激活倍磷酸二扒酯酶1膽A1，化使cG佳MP降研解③抑制鳥漲甘酸環(huán)化碎酶(sG脆C)，減葉少cGM鞠P生成。活性氧(Rea焦cti竄ve害Oxy隊(duì)gen豪Sp劇eci求es,RO澡S):超氧陰糧離子過(guò)氧亞蝦硝基(pero賠xyni暈trit望e)硝酸異山解梨酯(消心痛擱，Isos趣orbi患deD講init籍rate)作用與硝懶酸甘油相辮同，弱,襖持久。口服首過(guò)效應(yīng)舍明顯，生把物利用度仙22％。液一次口服孕大劑量，予可達(dá)到有覺(jué)效血藥濃公度，30家min起刮效，作用惑維持4~弄6h。劑社量范圍個(gè)傲體差異較憤大。舌下含千服2~3嚷min平起效，肯作用維里持1~犯2h。緩釋片起效慢圾，持續(xù)凍時(shí)間較盒普通片后長(zhǎng)3倍悼。硝酸異山得梨酯（消心痛萍）主要經(jīng)肝罰代謝，代錫謝產(chǎn)物5-單硝繪酸異山梨侄酯仍有明糞顯的藥龍理活性每。適用：各型心絞衣痛慢性心今功能不該全5-單硝酸諒異山梨酯(異樂(lè)定，Iso醒sor湖bid祥e-5-mon戚oni串tra皮te，Ela海nta鉤n)與硝酸教甘油不努同，經(jīng)谷胱苷肽暈硫轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧蔬化酶催化釋殘放NO獻(xiàn)。特點(diǎn)：口服完誤全吸收版，無(wú)首秀過(guò)效應(yīng)陪，生物痕利用度廣近10痕0％。tl/24~5壞h，作錯(cuò)用持續(xù)控8h。臨床應(yīng)舟用：預(yù)防心絞思痛發(fā)作慢性心層功能不區(qū)全長(zhǎng)期矛治療心肌梗直塞第二節(jié)β受體阻朱斷藥普萘洛駛爾(心得安給，Prop恐rano盆lol)減少心齡絞痛發(fā)寺作次數(shù)增加運(yùn)動(dòng)脫耐量改善缺血泊性心電圖王變化減少硝躍酸甘油獨(dú)用量藥理作仿用1.減殼少心肌耗枯氧量心絞痛發(fā)播作時(shí)，交匹感神經(jīng)活朽性增高,心肌局距部和血尺中兒茶序酚胺增序加，β殊受體興耍奮，心盼肌收縮醫(yī)力加強(qiáng)融，心率長(zhǎng)加快，譜心肌耗于氧量明故顯增加只，加重金心肌缺斯血缺氧微。藥理作用1.某減少心廟肌耗氧煎量阻斷β作受體心率↓血壓↓蓄耗氧量↓姐↓心肌收涉縮力↓總耗氧鴨↓心室容積拔↑鋤耗僚氧量↑射血時(shí)土間↑藥理作鉗用2.瓜改善缺頭血區(qū)供襯血①減肌慢心率副，相對(duì)雖延長(zhǎng)舒悶張期，填使冠脈門灌流時(shí)儉間延長(zhǎng)讓，利于梅血液從庭心外膜量流向心吊內(nèi)膜缺記血區(qū)。②減少安心肌耗氧炒量，非缺良血區(qū)血管想阻力增大蘿，而缺血斥區(qū)血管因輸缺氧而舒跑張，促使板血液向缺竹血區(qū)流動(dòng)舟。3.改善心肌環(huán)代謝：↓器游離脂鉗肪酸，絕↑糖代屆謝，↓逗耗氧臨床應(yīng)到用1.穩(wěn)定型和不穩(wěn)定林型心絞龜痛，可減朋少發(fā)作吃次數(shù)。不宜用顫于變異難型心絞利痛（冠狀動(dòng)脈根痙攣）。阻斷傲冠脈β受壇體，有收縮冠健脈作用。2.心蟲肌梗塞，被能縮小梗逝死范圍。用法有效量招個(gè)體差街異較大爽，從小范量開始將，逐漸增加夢(mèng)，不超過(guò)櫻300m煉g/d。長(zhǎng)期應(yīng)狠用不可遙突然停艇藥，應(yīng)逐漸洗減量至停囑藥，否則池會(huì)加劇心護(hù)絞痛發(fā)作糊，甚至心枯肌梗死或芳猝死（長(zhǎng)期用藥醋使β受體鎮(zhèn)數(shù)目增多強(qiáng)，突然停稱藥時(shí)，內(nèi)州源性兒茶臥酚胺與大券量β受體革結(jié)合所致蛙）。普萘洛渴爾與硝捆酸甘油剛合用的循優(yōu)點(diǎn)減少不受良反應(yīng)普萘洛爾灘：取消硝酸友甘油的反段射性心率庫(kù)加快硝酸甘攪油：縮小普權(quán)萘洛爾僑擴(kuò)大的友心室容際積降低耗氧兩量有協(xié)同頌作用合用注意：兩藥蛙都降壓間，劑量撤過(guò)大，今降壓過(guò)真低，反姥而使冠暑脈流量馳減少，干加重心在絞痛發(fā)職作。硝酸酯類螞與β受體冠阻斷藥合圣用治療心乘絞痛的效虎應(yīng)作用硝酸酯類β受體阻斷藥兩藥合用動(dòng)脈壓↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓↓/不變心肌收縮力↑（反射性）↓↓抑制/不變射血時(shí)間縮短延長(zhǎng)不變舒張期灌流時(shí)間縮短延長(zhǎng)延長(zhǎng)左室舒張末壓↓↓↑不變/降低心室容積↓↓↑不變/縮小禁用：心功能不流全竇性心能動(dòng)過(guò)緩房室傳導(dǎo)雜阻滯支氣管織哮喘其他β受巴體阻斷藥監(jiān)各有特點(diǎn)閉。選擇性β1受體阻慚斷藥：普拉洛爾阿替洛爾伴有支銅氣管哮溪喘者選漆用美托洛爾α、β受體厭阻斷藥藝：拉貝洛基爾：伴有高血糖壓者選用第三節(jié)鈣通道夾阻斷藥常用藥乎物：硝苯地蕩平(心痛定揪，Nif型edip蓄ine）維拉帕漆米(Ver奸apam有il)地爾硫卓(Di壘lti漆aze懷m)哌克昔林(Per晌hexi補(bǔ)line私)普尼拉明(Pre亂nyla嘩mine館)基本作廉用阻斷心肌和血管平嗽滑肌細(xì)胞膜本上的電爐壓依賴科性鈣通指道，阻鐘滯細(xì)胞咳外鈣內(nèi)閉流，降棉低細(xì)胞停內(nèi)鈣水織平，抑召制心肌燈收縮力業(yè)，降低還血管張洲力。藥理作用1.芹降低心驕肌耗氧茶量①舒激張小動(dòng)梅脈，外扁周阻力之降低，軌減輕心乓臟后負(fù)送荷。②抑瞎制心肌放收縮力鄉(xiāng)豐，減慢輔心率，運(yùn)心臟作起功減少狡。③阻越滯Ca2＋進(jìn)入腎謝上腺素辟能神經(jīng)久末梢，未抑制N雨A的釋那放。藥理作復(fù)用2.改甜善冠脈血勒流量擴(kuò)張冠脈親，解除痙穴攣，促進(jìn)哲側(cè)枝循環(huán)甜形成和開荷放，使冠割脈血流量插改善。藥理作且用3.保耽護(hù)缺血心格肌細(xì)胞心肌缺疤血時(shí)，立細(xì)胞內(nèi)曬Ca2＋反應(yīng)性增鳳多，線粒炮體內(nèi)Ca2＋過(guò)多，可捷使ATP創(chuàng)生成減少扔，促進(jìn)細(xì)陳胞死亡。鈣通道阻度斷藥可減酬少細(xì)胞內(nèi)膚Ca2＋含量，貝保護(hù)缺活血心肌化細(xì)胞。藥理作慚用4.較抗血小彈板聚集降低血小伸板內(nèi)鈣濃棗度，抑制糧心肌缺血爆時(shí)兒茶酚呀胺誘發(fā)的棟血小板聚基集，防治佳心肌梗塞譯的發(fā)生。硝苯地現(xiàn)平（心痛定，Nif見edi喂pin偷e，P致roc填ard梢ia，玻Ada撒lat）是第一代二氫吡啶穴類。對(duì)血管的跨選擇性比服較高：即對(duì)血循管的作偵用較強(qiáng)本，對(duì)心易臟的作拼用較弱蹲。硝苯地平變異型睜心絞痛：清療效好穩(wěn)定型心巖絞痛：宜該與β受警體阻斷胃藥合用茫；單用廳，反射縮慧性心率切加快，撕增加心鏡肌缺血任。不穩(wěn)定型伴心絞痛：寫不適用，反射性肚心率加廉快，有牙發(fā)生心穴肌梗塞仁和猝死師的危險(xiǎn)丘。硝苯地平快速較顆強(qiáng)的擴(kuò)爛血管作曲用：引紙起頭痛脾、面紅厘、踝部鍛水腫、皂眩暈、桿惡心等摸，發(fā)生深率達(dá)4臂0%。氨氯地真平（絡(luò)活喜減，Amlo樣dipi尤ne)第三代二氫吡麥啶類。生物利用排度高（>蘇90%）冶，t1/235～矛50h搬，作用螺慢、溫和，血糊藥濃度和庫(kù)血壓波動(dòng)窩小，不增野加交感活蓄性。用于穩(wěn)臘定型心例絞痛和向變異型幼心絞痛項(xiàng)。維拉帕葬米（異搏定，雖戊脈安，Ver潤(rùn)apa層mia語(yǔ),Is課opt罷in）對(duì)血管廊的選擇旨性比較郊低，對(duì)心臟奮的負(fù)性頻演率、負(fù)性迎傳導(dǎo)、負(fù)朝性肌力作觀用最明顯個(gè)。治療：鼓穩(wěn)定型書心絞痛不穩(wěn)定涌型心絞備痛劑量較大巴時(shí)可出現(xiàn)勿心動(dòng)過(guò)緩捉，偶有Ⅱ休~Ⅲ度房甩室傳導(dǎo)阻好滯，嚴(yán)重蝴時(shí)心臟停掏搏。不宜述與β受體綠阻斷藥合民用。地爾硫盟卓（硫氮卓愁酮，恬爾案心，合心疤爽，Dil艱tia攀zem齡，He醫(yī)rbe耽sse庭r，C醉ard捎ize房誠(chéng)m）對(duì)血管尿的選擇劇性比較委低，對(duì)心臟棕有輕度負(fù)址性頻率、良負(fù)性肌力覆作用。對(duì)各型心盛絞痛均有嗓效。不良反匠應(yīng)比硝炎苯地平跪和維拉泄帕米少踐，約4刺%左右犧，有頭瓶痛、頭呢昏、胃暖腸道癥嗎狀、體泉位性低刺血壓等聽。第四節(jié)抗血小板為和抗血栓慌形成藥阿司匹推林（A鐘spi葡rin農(nóng)）小劑量（源50~100幸mg)抑制環(huán)氧酶，減少血小板中解血栓素A2（TXA2）的生成假，抑制血非小板聚集忌，防治心采肌梗死、腦血栓的年發(fā)生。噻氯匹啶拍(Tic內(nèi)lopi第dine全)氯吡格雷斗(Clo考pido炭grel卵)競(jìng)爭(zhēng)性概抑制A尤DP誘牢