如何進(jìn)行在國外注冊的仿制藥研發(fā)

如何進(jìn)行在國外注冊的仿制藥研發(fā)

黎莉2015年6月國外仿制藥的審批要求

與原研藥含有相同的活性成分(非活性成分可改變)劑型相同、規(guī)格相同、用法相同具有相同的適應(yīng)癥具有生物等效性（生物利用度提高等表述是不允許的，否則要重新確定劑量，要做臨床試驗并按NDA申報）批間質(zhì)量穩(wěn)定在cGMP標(biāo)準(zhǔn)下生產(chǎn)穩(wěn)定性符合要求（3批，6個月）主要內(nèi)容第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略第二部分：處方前研究第三部分：處方研究第四部分：工藝優(yōu)化和注冊第五部分：工藝驗證第六部分：批準(zhǔn)前的cGMP審計第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略1、研發(fā)戰(zhàn)略2、產(chǎn)品戰(zhàn)略3、風(fēng)險戰(zhàn)略第二部分：處方前研究Step1文獻(xiàn)檢索Step2查尋原料藥Step3評估原料藥Step4采購原料藥樣品Step5檢測原料藥樣品Step6參比制劑的采購Step7參比制劑的檢測Step8大包裝原料藥的檢測

（主要涉及文獻(xiàn)、原料、參比制劑）第二部分：處方前研究

Step1-文獻(xiàn)檢索1、專利評估 橙皮書(orangebookguide)，F(xiàn)DACDER，Website及專利顧問2、市場調(diào)查

IMS年度報告3、文獻(xiàn)檢索

USP（&PF），Pharm.Eur.，BP，PDR，Martindale，MerckIndex，F(xiàn)lorey，Vidal4、在線檢索 電子資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出，雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5、FDACDER

生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。第二部分：處方前研究

Step2-查尋原料藥1、查尋可靠的原料藥供應(yīng)商，如：

ACIC加拿大

ALLChemUKRanbaxy 印度

Esteves，Moehs，Uquifa西班牙

Biopharma，，Midy意大利

Chemcaps，Dr.Reddy’s，Tricon印度

Federa布魯塞爾

Hisun浙江海正 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料2、潛在的供應(yīng)商清單索要樣品，檢驗報告及檢驗標(biāo)準(zhǔn)查詢有無DMF至少對兩個供應(yīng)商進(jìn)行全面的評估。第二部分：處方前研究

Step3-評估原料藥評估至少2-3家的原料藥供應(yīng)商：是否符合藥典要求雜質(zhì)及穩(wěn)定性有無多晶型物理性質(zhì)，如：堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的聲明QA對潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)TSE（海綿狀腦?。?BSE（牛海綿狀腦?。簞游飦碓吹脑纤幊鼍邿o瘋牛病或口蹄疫的證明植物來源的要提供非瀕危物種證明

第二部分：處方前研究

Step

4-采購原料藥樣品

至少從兩家供應(yīng)商購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項目提供足夠的樣品。

藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部檢測方法（由生產(chǎn)商提供）供應(yīng)商檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)資料所建立的方法。第二部分：處方前研究Step5-檢測原料藥樣品第二部分：處方前研究

Step6-參比制劑的采購

在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū)，至少要購買3個不同批號。

第二部分：處方前研究

Step

7- 參比制劑的檢測片劑1、基本觀察應(yīng)該對參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評估：藥片的形狀藥片的顏色–

不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及刻痕（會影響溶出）包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，LDPE，塑料，鋁塑包裝）棉球和干燥劑第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測片劑2、參比制劑的檢測物理檢測平均片重，片子直徑，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出ReverseEngineering：推測主要輔料種類及比例。第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測膠囊1、基本觀察應(yīng)該對參比制劑的物理參數(shù)進(jìn)行評估：膠囊的種類（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色–不同規(guī)格用不同的顏色膠囊上的字母及符號包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁塑包裝）第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測膠囊2.參比制劑的檢測平均裝量，含量，有關(guān)物質(zhì)，內(nèi)容物水分，粒度和晶型，溶出等第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測注射劑1、基本觀察物理參數(shù)評估：性狀和澄明度包裝量(小包裝，中等包裝和大包裝)容器–

蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE，HDPP，塑料）第二部分：處方前研究

Step7-參比制劑的檢測注射劑2、參比制劑的檢測SGpH值粘度重量、體積，確定有無Overfill抑菌劑不溶性微粒（懸浮顆粒）粒度分布（混懸液和無菌粉）堆密度（無菌粉）水分（凍干制劑）含氧量測定（是否充氮或真空或空氣）第二部分：處方前研究

Step7–

參比制劑的檢測生物等效性參數(shù)的評估評估FDACDER主頁上列出的參比制劑生物等效性的參數(shù)。溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部的檢測方法對12片（或膠囊）參比制劑進(jìn)行溶出試驗，并繪制溶出曲線。第二部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查：1、物理性質(zhì)的評估：有無多晶型（DTA或DSC法）（比表面積）紅外分析/X線衍射粒度分布堆密度顯微形態(tài)晶態(tài)溶解度（在25°C，不同的pH值下）第二部分：處方前研究

Step8-大包裝原料藥的檢測2、化學(xué)性質(zhì)評估含量（HPLC，UV和滴定法的比較）破壞性試驗酸堿

UV

加熱濕度氧化

（重金屬）2、化學(xué)性咳質(zhì)評估降解雜質(zhì)譜比旋度手性純冠度有機(jī)殘渣3、內(nèi)部節(jié)標(biāo)準(zhǔn)及旨分析方看法的建忽立第二部眾分：處跌方前研犧究Ste窩p8睡-大包裝捆原料藥屑的檢測第三部烏分：處唐方研究Step陣9選擇合健適的輔制料Ste趁p1記0選擇合桌適的包舞材Ste奸p1貼1優(yōu)化生產(chǎn)研工藝Step較12分析方法次的評估Step菠13購買大包業(yè)裝的原料喬藥（涉及輔恰料、包材訴、工藝、搖分析方法棋等）第三部分剝：處方研努究Step倍9-選擇合適置的輔料原輔料認(rèn)的相容竊性：使用DSC方法和悄熱穩(wěn)定蟲性實驗愉對擬使軟用的輔芽料進(jìn)行棒評估。小試時梅可以使皆用國產(chǎn)堅輔料進(jìn)謎行實驗第三部鍛分：處更方研究Ste涌p1法0 -選擇合待適的包掛材片劑和峰膠囊包旨材的選源擇包括浪：瓶裝還條是鋁塑纖包裝（里美國常糟用瓶裝盜，歐盟坦常用鋁資塑包裝滋）材質(zhì)的組般成生產(chǎn)商紋和供應(yīng)棵商瓶蓋的千內(nèi)襯和程熱封棉球及干瞎燥劑所有包恒材生產(chǎn)宅商的DMF編號查看DMF文件的授漁權(quán)書Ste胖p1求0-選擇合流適的包珍材注射劑新包材的雅選擇包蹈括：材質(zhì)的鼓組成橡膠塞(是否硅化象、是否鍍母膜，目前渾鹵化丁基的膠塞較常嫌用）玻璃瓶的恥生產(chǎn)商和肚供應(yīng)商（炎砷鹽含量軌，模制還夠是管制瓶叼）鋁蓋塑料瓶（HDPE，相容濕性試驗-滲出物L(fēng)ea斬cha夠ble、浸出陳物Ext炮rac流tab氧le測定，對腫活性成分貌是否有吸庸附）所有包濾材生產(chǎn)酸商的DMF編號查看DMF文件的授狠權(quán)書第三部分優(yōu)：處方研噸究Step學(xué)11那-生產(chǎn)工藝白的確定（脅片劑）選擇合逮適的生谷產(chǎn)工藝好：干法混向合（粉成末直接沈壓片）濕法制數(shù)粒干法制粒第三部分心：處方研買究Step制11棕-生產(chǎn)工藝視的確定（懷片劑）濕法制粒緩：用水還是閑用非水溶烤劑高切混合扭或低切混皂合流化床干趟燥確定混合逝的順序預(yù)混的解確定粘合劑種南類、用量慢的確定顆粒的含串水量（1-3%）及LOD檢測溫度救的確定干燥參數(shù)熱的確定一鍋法制訪粒：混合暈、制粒、茅干燥在一御臺設(shè)備上勾完成，密紡封性好，繳用于高活著性產(chǎn)品的先生產(chǎn)第三部哨分：處恭方研究Step丘11染-生產(chǎn)工藝額的確定（攝片劑）顆粒的物悲理性質(zhì)：流動性（洽休止角測毫定）密度(堆密度和敗振實密度歷測定)粒度分布柄（篩分或盜馬爾文粒溪度測定）可壓性（鋼硬度）卡爾系數(shù)面計算Ste擴(kuò)p1詠1-生產(chǎn)工藝齊的確定（表片劑）模具的選賠擇：在生產(chǎn)是中應(yīng)避再免使用墻已損壞童的模具片劑的鄰形狀及甜刻痕會梯影響藥鞋物的溶難出。使園片劑的城形狀從鈴研發(fā)到琴銷售保巨持一致泡性對藥勾物的溶波出是很皂重要的剛?？毯郏簱绻f茶可以分蛙半服用子，兩個雅半片的農(nóng)重量必選須一致慮。Step緊11扇-生產(chǎn)工藝向的確定（便片劑）壓片片劑的駛物理性再質(zhì)：平均重瓣量硬度厚度（恢素片和牛包衣片傅）脆碎度崩解溶出度第三部狼分：處頌方研究Step鎖11涌-生產(chǎn)工畢藝的確胖定（注甘射劑）凍干粉針偵的評估：溶解、過但濾和凍干幻玉（接觸相雕容性考察暮、濾器的漸選擇、濾促膜氣泡點貍和相容性要測定等）確定藥見物與輔輝料的比哈例（如咳乳糖、忠甘露醇現(xiàn)）確定凍喪干粉針期的含水芬量確定是爛否充氮確定凍干德的溫度和存時間（工撓藝參數(shù)）終端濾器寒應(yīng)盡可能?？拷嘌b塑設(shè)備第三部亂分：處鳳方研究Ste脖p1我1-生產(chǎn)工藝桿的確定（曠注射劑）注射粉針慎的物理性床質(zhì)：溶解性/多晶型溶液復(fù)溶蛾后的澄明鵝度粒度分布在注射用加水、生理情鹽水或葡孤萄糖溶液拜中的穩(wěn)定旱性（復(fù)溶簡和稀釋后湯的穩(wěn)定性嗓）第三部分開：處方研拿究Ste鼻p1顧1-生產(chǎn)工犁藝的確符定最后處方暴的確定：用1-3月的加速鞠穩(wěn)定性試耐驗對最后墨的主處方和包材進(jìn)灰行評估。注射劑核：處方喘及工藝品等與RLD應(yīng)盡可能雨一致第三部分炕：處方研宗究Ste爆p1迎2-分析評估互（片劑和鍬膠囊）1、溶出度評或釋放扭度用藥典膽收載的普介質(zhì)和張其它的沈介質(zhì)（叼至少三駁種介質(zhì)頌，常用pH1浴.2，pH4猜.5，pH6奸.8和水作悄為介質(zhì)紛）以及繳不同的允轉(zhuǎn)速對替片劑或性膠囊進(jìn)昆行多點捏的溶出矛釋放測吃定，并晌與參比乎制劑進(jìn)距行比較甜。第三部旦分：處蘇方研究Ste長p1棗2-分析評甜估（片春劑和膠廳囊）胃拴排空和手溶出度在空腹攀時，胃旺排空一步般為15-2揉0分鐘若15分鐘內(nèi)非溶出＞85%（0.1N紅HCl），認(rèn)為古其吸收行比為與溶液抽劑相似，鹽不會有生出物利用度職問題若溶出慢扛于胃排空籃，一般需癥要多個點霜與多種介鎮(zhèn)質(zhì)考察溶平出行為對于BCS慶II和IV，一般插用多點悄，對于I和III，如果在15分鐘內(nèi)＞85%，用一個通點，如果寒在15分鐘內(nèi)＜85%，則用多嶄點第三部分幅：處方研察究Step光12剖-分析評鞠估（片應(yīng)劑和膠摔囊）溶挨出度或瞇釋放度賠相似性捆評估f2值計算：除0點外取逼樣不少鏟于3個點自制品與RLD的取樣煉點相同取自制擔(dān)品與RLD各12片進(jìn)行香測定（樹申報批追的要求應(yīng)）應(yīng)該取騙溶出均變值不超曠過85%的點第一個形取樣點RSD應(yīng)小于20%，其它遷取樣點RSD均應(yīng)小互于10%如f2值在50-1塑00之間，認(rèn)圍為兩者相鮮似，但如蒙果15分鐘內(nèi)溶竭出達(dá)85%以上，可鋼以認(rèn)為自扭制品與RLD的溶出是膚相似的，餐無需計算f2值。第三部分襪：處方研賭究Step掏12俘-分析評估喉（片劑和撤膠囊）溶虛出度或釋趕放度相似么性評估f2值計算：對于速我釋制劑核，測定15分鐘時觸的溶出派來判斷冊在胃排農(nóng)空前溶話出是否戶完全是屯非常有庸必要的陜。如果葛在15分鐘時患未達(dá)85%，但在30分鐘內(nèi)突可以達(dá)面到85%，則15分鐘前取東一個點，15分鐘取一攜個點，溶否出接近85%時取一揀個樣。拴對這些繼制劑，塔取樣間賢隔可以匹定為5分鐘一般講品，在0-6楚0分鐘內(nèi)，然取樣5-8個點是比蠢較合適的直。第三部番分：處顧方研究Step拒12悲-分析評估萬（片劑和圾膠囊）2、含量均扣勻度針對小規(guī)糞格或主藥繞含量較低堅的藥物，陜參照藥典文制劑通則惹判斷結(jié)果潑。第三部分培：處方研掃究Step氏12睛-分析評估3、分析方挽法驗證含量，址溶出度敢，含量粉均勻度概測定方全法均應(yīng)糠進(jìn)行驗圍證（包瘦括驗證徒方案和抖報告）炒。任何時候握，能有完較整的驗證鍵報告最好添，但可區(qū)穗別對待，農(nóng)具體講：對于擬申都報國家藥酷典中未收饅載的品種克，各主要產(chǎn)檢驗方法跟均需做完勝整的驗證連工作（包濱括含量、督有關(guān)物質(zhì)腸或雜質(zhì)、悶溶出度或郵釋放度、兵微生物學(xué)獸檢查、水事分等）；如果已上起擬申報國煉家的藥典杰，各主要此檢驗方法炕最好也要遇做完整的形或比較完撈整的驗證殃工作，因尊為即使是刻相同的品電種，我們配的處方和刻所用輔料上的種類和伯來源與RLD并非完全拘相同，而燃且是在不旱同的實驗糟室完成，F(xiàn)DA希望能看平到完整的火或部分的帳驗證工作激（某些檢渴驗方法或渾一種檢驗耍方法的某趣些驗證試占驗）如果分析為方法相對恒確定，則拒驗證工作肺可以在中響試后完成疤（嚴(yán)格講粒，方法學(xué)揀驗證需要葡中試規(guī)模刃以上的樣欠品來進(jìn)行棚）。第三部庸分：處哄方研究Ste答p1稿2-分析評壘估（注分射劑）1、與參悉比制劑莖進(jìn)行理絲式化方面鎖的對照2、如pH、SG、粘度揉、無菌霞性等。第四部內(nèi)分：工促藝優(yōu)化憲和注冊Step備14工藝優(yōu)殺化Step珍15放大Step揚(yáng)16工藝確認(rèn)良（PQ）Step鹿17注冊批魄生產(chǎn)Step蒜18生物等效民性評估Step坦19穩(wěn)定性研趴究Step唯20畢AND充A提交前府的審計Ste樓p2吳1提交注冊做申請第四部秀分：工寬藝優(yōu)化斑和注冊Step曾14添-工藝優(yōu)艇化（Opti已miza工tion）工藝優(yōu)化嘩是從實驗智室小試到慚中試車間揉中試的一那個重要環(huán)干節(jié)工藝優(yōu)化喊在中試車智間進(jìn)行嚴(yán)格講蛾工藝優(yōu)秀化主要劇是指對混生產(chǎn)工毛藝進(jìn)行粱微調(diào)，揚(yáng)但可以彩對以前唇的小試遠(yuǎn)處方和蒼工藝進(jìn)窄行一定賤程度的涼調(diào)整。鞏由于使螞用的設(shè)旋備原理攝相同，撇因此發(fā)垂現(xiàn)的問夏題具有凝代表性工藝優(yōu)滔化參數(shù)堪用于指翁導(dǎo)中試士批生產(chǎn)帽。第四部真分：工后藝優(yōu)化轟和注冊Step恭14茫-工藝優(yōu)化1、制粒優(yōu)烈化：制粒參數(shù)趙的作用制粒時間切碎機(jī)或下混合機(jī)切盈刀的速度溶劑添加稠總量及加幅入速度顆粒內(nèi)崩儀解劑與粘將合劑的比窩例整粒過熱篩的篩嘉號上下調(diào)整嘗篩號的大侄小以調(diào)節(jié)礙片子的硬雀度評估顆粒姑的密度和畜流動性（躁膠囊）第四部臣分：工槳藝優(yōu)化虧和注冊Ste孩p1蜘4-工藝優(yōu)化2、干燥闊：確定干詞燥溫度租與顆粒LOD及其限啄度范圍笨的關(guān)系秋，以及胸與顆粒奔性質(zhì)（賠流動性策，密度)以及片而劑性質(zhì)郊的關(guān)系店（如表士面起層侮，粘沖挑和硬度令）。第四部懂分：工扇藝優(yōu)化升和注冊Ste界p1皂4-工藝優(yōu)化3、混合：確定混波合速度提和混合酸時間潤滑劑施最后加將潤滑劑捧分成兩部寺分（在混丈料前及混罵料后分別蘿加入）加潤滑秀劑后的掠總混料黎時間2-5分鐘即可需注意惡混料對喪含量均棵勻性，聞顆粒潤醋滑性和地溶出的飼影響第四部掏分：工兄藝優(yōu)化司和注冊Step動14幕-工藝優(yōu)化物料微牙粉化后強(qiáng)會增加資混合均必勻的難衰度，需塔要加Co-m射ill或手工止預(yù)混，較然后再唐在混合卡設(shè)備上欄混合錐形混合矮器的混合芹效率高于V型混合亞器，V型混合器扶的取樣也犧比較困難有效混合擺容積應(yīng)為庭混合器容咐積的1/3稀-1/商2（根據(jù)堆豪密度計算儀）取樣點胃一般為7個或以上混合與批凍號、批量疫密切關(guān)聯(lián)絹：幾個Lot，總混腔后定為補(bǔ)同一批誦次，以獻(xiàn)減少Q(mào)C的工作量第四部汪分：工應(yīng)藝優(yōu)化羞和注冊Ste車p1鈴4-工藝優(yōu)化4、壓片：確定片詢劑硬度賠對片劑獸性質(zhì)的頑影響（土如溶出腦度，脆叔碎度等抗）確定壓片裁速度對片傘劑性質(zhì)的饑影響確定硬何度的限堅度范圍對單位劑錫量取樣和稈含量均勻絨性的關(guān)系亡進(jìn)行評估穩(wěn)定性結(jié)朗果評估準(zhǔn)備工藝院過程優(yōu)化羞的報告，王這個報告嫁是產(chǎn)品研汁發(fā)的一個楊重要組成怎部分。第四部糧分：工礦藝優(yōu)化匪和注冊Step盼14赤-工藝優(yōu)化膠囊對單位劑器量取樣和廳含量均勻清性的關(guān)系哭進(jìn)行評估膠囊性術(shù)質(zhì)（充黨填量和膝含量均宵勻性）確定充牧填量的宮限度范避圍穩(wěn)定性結(jié)猴果評估準(zhǔn)備工蔥藝過程伯優(yōu)化的悔報告。第四部個分：工掏藝優(yōu)化朽和注冊Ste吐p1置4-工藝優(yōu)算化（注祥射劑）pH調(diào)節(jié)劑巨的作用助溶劑（死吐溫80，PEG）的作識用粘度調(diào)節(jié)培劑的作用優(yōu)化的凍場干過程pH和粘度癢的合理變范圍對無菌恩和內(nèi)毒矛素的評約估第四部分獵：工藝優(yōu)蕩化和注冊Step軋14遠(yuǎn)-工藝優(yōu)化奇（后期進(jìn)焰入中試階裳段）中試就埋是用已壇優(yōu)化好絞的生產(chǎn)罵工藝，爽在中試宵車間按悅照GMP的要求生將產(chǎn)質(zhì)量參稍數(shù)穩(wěn)定的優(yōu)產(chǎn)品，所助用設(shè)備的柿工作原理責(zé)應(yīng)與大生里產(chǎn)用的設(shè)謠備一致實際情況燃是，以1-2批調(diào)整第工藝參管數(shù)（如言流化床王參數(shù)）錄，然后毯用最終盈選定的姜參數(shù)進(jìn)錄行正式陡中試與參比產(chǎn)系品進(jìn)行溶粒出速率比脹較，并計毅算f2值第四部分觸：工藝優(yōu)堤化和注冊Step容14旗-工藝優(yōu)特化（后姻期進(jìn)入姓中試階刃段）若f2大于50，則進(jìn)番行初步褲的生物駕等效性運試驗（貢預(yù)BE，一般用6名受試農(nóng)者）。菜初步的寄生物等負(fù)效性試憂驗可用情于驗證晉分析方褲法，評折估差異廢范圍，代優(yōu)化取像樣時間吩，最重續(xù)要的是拐證明所題研的產(chǎn)骨品與參藏比制劑耕是否生伐物等效歪。若不封等效，臂應(yīng)立即百改善處朽方，這瓦對難溶澇性藥物盜制劑和柄緩控釋仇制劑尤便其重要第四部給分：工液藝優(yōu)化明和注冊Step覺15長-放大生產(chǎn)工姐藝是與抬生產(chǎn)的老量相關(guān)星聯(lián)的。捉生產(chǎn)工森藝在實企驗室小既試、中征試車間漠的中試貝以及生下產(chǎn)車間四的大生初產(chǎn)都是典有差異劃的放大是卷從中試島車間中羊試到大舉生產(chǎn)的靈一個重境要環(huán)節(jié)放大在符擇合ＧＭＰ窯的生產(chǎn)車鈔間嚴(yán)格按貍照ＧＭＰ蓬的要求進(jìn)教行放大的朵目的是帖發(fā)現(xiàn)在投大生產(chǎn)兵中可能乓出現(xiàn)的畏問題放大參昆數(shù)用于篇指導(dǎo)工績藝確認(rèn)腫批和申域報批的睜生產(chǎn)。準(zhǔn)備放竟大的報翼告，這隨個報告吩是產(chǎn)品腿研發(fā)報錘告中的扯一部分探。第四部分散：工藝優(yōu)商化和注冊Ste申p1檢5-放大干混過米程的放異大（大太生產(chǎn)體腎積：實賀驗室體烏積>50)保證放魚大過程董中混料親機(jī)的工投作原理腥和幾何催結(jié)構(gòu)無縣變化放大時要枝取足夠的采樣品以保籠證混合系挖數(shù)的準(zhǔn)確混料斗悼的翻轉(zhuǎn)附次數(shù)是然重要參級數(shù)，而予轉(zhuǎn)速不貢重要翻轉(zhuǎn)式泛混料機(jī)糞可用以萍下公式貨估算放響大參數(shù)馳：Fro鐮ude換Nu度mbe西r(中Fr樂=A2R/g，A為轉(zhuǎn)速往，R為料斗直適徑，g為重力葡加速度勒）。第四部分惱：工藝優(yōu)翻化和注冊Ste恐p1受5-放大流化床貼制粒的飼放大司：保證生產(chǎn)螞和中試的筑工藝條件度相似空氣通印過系統(tǒng)侍的流化努速率制粒的噴夸液速度與銷流化空氣灶干躁能力修的比例粘合劑噴禾液的霧滴環(huán)大小相關(guān)計武算：氣濃流，噴馳液速度臂和溫度盞。第四部分銅：工藝優(yōu)踢化和注冊Step戒15塔-放大壓片：顆?？苫饓盒灶w粒流動賣性物料分昆層情況罰考察溶出速制率的可野比性第四部分隊：工藝優(yōu)率化和注冊Step梳15段-放大注射劑：攪拌速度都是注射劑頁放大中的哪最關(guān)鍵參兵數(shù)。放大洋時的攪拌絮速度可通鐮過指數(shù)定玻律來計算慣，但最終唇還是由不休同取樣點拘的含量均脊勻性情況灘確定：N2=N1(1/R冒)nN:攪拌速隊度R:幾何結(jié)構(gòu)曾放大系數(shù)n=指數(shù)定律掠指數(shù)(由表中查芳出）R=偉D1T1=D2T2D=攪拌機(jī)添葉輪直揪徑T=液罐的努直徑第四部分墨：工藝優(yōu)咱化和注冊Ste果p1園5-放大注射劑從小容量鼓到大容量亞設(shè)備放大向時常用的搭指數(shù)定律候指數(shù)n描述0相同的攪拌拌時間?相同的坊表面運沙動2/3相同的怨質(zhì)量傳徒遞?相同的艷固體混疲懸1相同的液聾體運動（盟相同的平話均流動速座度）第四部分挑：工藝優(yōu)迎化和注冊Ste墓p1礦6-工藝確瓶認(rèn)（PQ）1、生產(chǎn)洽和批量救：工藝確繼認(rèn)批應(yīng)墾在GMP生產(chǎn)車藍(lán)間并用拳大生產(chǎn)摔所用的瀉設(shè)備進(jìn)閉行生產(chǎn)鑰。所用熱原料由QA批準(zhǔn)的供豎應(yīng)商生產(chǎn)注冊批演的批量蹤蝶及今后進(jìn)銷售的仇批量（尖商業(yè)批詞或稱生冒產(chǎn)批）找應(yīng)確定尤（凈批礎(chǔ)量不少遠(yuǎn)于十萬桂個制劑榜單位，診或市場魄銷售批欠量的10％）在生產(chǎn)傷時要進(jìn)禾行混料斤分析，脾并對混崗料的均場勻性建踐立上下尺控制限重（UCL和LCL）。第四部銅分：工降藝優(yōu)化夕和注冊Ste污p1轎6-工藝確認(rèn)些（PQ）2、生產(chǎn)批疊記錄，憂方案角及控制準(zhǔn)備主配翅方及工藝什描述與生產(chǎn)員爪工、QA討論配枝方，生昆產(chǎn)工藝蓮，控制輩參數(shù)和泊質(zhì)量標(biāo)記準(zhǔn)生產(chǎn)員星工和QA應(yīng)對配雨方、生司產(chǎn)工藝塞及控制掀參量進(jìn)日行評估衫，并由R&D，QA，RA及生產(chǎn)暢部門簽側(cè)字R&D人員準(zhǔn)備鹿工藝確認(rèn)址方案確定關(guān)鍵群的生產(chǎn)步諸驟以及取周樣和檢測廚參數(shù)生產(chǎn)中由撈在線QA獨立地進(jìn)睜行取樣分析方注法應(yīng)完批成驗證清潔驗庫證應(yīng)完槽成生產(chǎn)結(jié)恨束后，爬準(zhǔn)備PQ的報告，房誠本報告為努產(chǎn)品研發(fā)管報告的一令部分。第四部分?。汗に噧?yōu)眉化和注冊Step桐17郵-注冊批飯（Pivo致tal或AND團(tuán)A批）生產(chǎn)設(shè)甘備：所用的彈生產(chǎn)設(shè)浮備必需姨與銷售獻(xiàn)的產(chǎn)品綱所用的包設(shè)備完助全相同（青或原理和魂操作相同圾）。批量：凈批量不踩少于十萬肆個制劑單鍋位，或銷森售批量的10％，加巧上2％－5％的生產(chǎn)績過程中的愈產(chǎn)品損耗注冊批的積批量可能蛛的范圍為兆市場銷售編批量的10％-100％，與劑載型、品種暗、生產(chǎn)批仰量大小有層關(guān)：溶液劑10%沖-10他0%固體制章劑第四部分葵：工藝優(yōu)焰化和注冊Ste滴p1辜7-注冊批（Pivo鑒tal或ANDA批）注冊批遣的包裝址：注冊批的重包裝應(yīng)與資今后銷售詞的包裝一擔(dān)致。批生產(chǎn)勸記錄和蒼相關(guān)文同件：主配方叼及工藝逢描述生產(chǎn)員工計和QA應(yīng)對最壓終的配享方，生茂產(chǎn)工藝衣，控制吐參數(shù)和控質(zhì)量標(biāo)插準(zhǔn)進(jìn)行爽評估，乳并由R&D，QA，RA及生產(chǎn)部展門簽字。第四部嶄分：工霜藝優(yōu)化件和注冊Step愉17泊-注冊批元（Pivo賢tal或AND尼A批）生產(chǎn)操作滴：對注冊批束的產(chǎn)品由救車間的員求工進(jìn)行操飯作，在線QA進(jìn)行控冬制，研掘發(fā)小組甘加以輔隸助。QA審計：QA應(yīng)對注六冊批生姑產(chǎn)的全忽過程及座文件進(jìn)南行審計載。報告：在生產(chǎn)完園成后，準(zhǔn)影備好報告紀(jì)和批記錄皂。第四部游分：工早藝優(yōu)化替和注冊Step鵲17端-注冊批榴（Piv岸ota短l或AND告A批）注冊批沫產(chǎn)品用松于：正式的辜生物等池效性實刺驗（除衫需要足隨夠的樣掩品作為村研究用私以外，細(xì)還需要蛋保留足位夠的樣屑品至產(chǎn)或品有效斜期后一宵年或BE研究結(jié)束乞后兩年，訊兩者取其罪長，以便熊有可能重妖復(fù)BE研究）正式的穩(wěn)窮定性研究朗（根據(jù)ICH指南）藥政管理售部門對產(chǎn)湊品批準(zhǔn)前腥的檢查（PAI）向藥政管六理部門送片檢樣品留樣第四部分慨：工藝優(yōu)行化和注冊Ste獵p1恩9-穩(wěn)定性研關(guān)究要有詳細(xì)必的穩(wěn)定性毛研究草案批次：歐洲：兩陜批批量各緩為10萬個制劑鴨單位以上糟，和一批碼批量稍小寫的批次（漆如工藝確制認(rèn)批）美國：NDA明確規(guī)定刑需要做三梢批，AND晃A不是很明代確，一般杏一個批次幸也能接受殘，但最好至有一些小爆試、中試話樣品的初池步穩(wěn)定性沉數(shù)據(jù)支持康（201笨2年可能也胳要改為三祖批，已在戚討論中）糕。要有清唇晰的、泥內(nèi)容完接整的標(biāo)距簽（品滑名、批希號、規(guī)城格、儲喜存條件傲、儲存仙人和儲獎存日期絡(luò)、取樣捉人和取渴樣日期轎、樣品訴時間點掛等）第四部商分：工北藝優(yōu)化查和注冊Ste循p1盈9-穩(wěn)定性研覽究放樣量要賤足夠，一圣般為檢測競需要量的1.5倍以上要同時萍放一些涼原料、匹輔料混印合物和RLD，以便石出現(xiàn)問畜題時詳究細(xì)調(diào)查要考慮犁使用中楊穩(wěn)定性督和運輸跑穩(wěn)定性液體制劑合要考慮正食置、側(cè)置威和倒置，對除非說明款書中注明凡必須正置有時還襖要考察糞樣品在Drum中的穩(wěn)秀定性（礎(chǔ)如果是邪運到美艙國、歐洽盟包裝雜的話）第四部分畢：工藝優(yōu)賴化和注冊Step民19蟲-穩(wěn)定性研亡究包裝：與銷售途時擬采氏用的包酸裝一致宣，可以掃參照RLD的包裝（噸但很難得堵到其詳燭細(xì)的資料粱）和初步暈穩(wěn)定性研襯究結(jié)果確連定。初步穩(wěn)水定性研炭究：以旦中試批殘樣品進(jìn)它行，同圓時對多化種包材撤進(jìn)行實余驗，以瓶選一種鐘穩(wěn)定性資效果好險而又價游格低的雁包材，蠢在40°C仁/75%冊RH下進(jìn)行選俘擇。儲存條環(huán)件和檢終測時間罰點：首先要墾了解RLD的儲存條稱件，一般遵采用：40°C英/75%泳RH(述0,1壇,2,箭3，6月共5個點→0,3慘,6月）30°C豎/65%艷RH（0，3，6，9，12月）25°魔C/6害0%R笑H（0，3，6，12，18，24月）如果40°C壤/75%掏RH樣品合格液，30°C披/65%筐RH樣品可接不檢測如果40°補(bǔ)C/7撫5%R管H樣品6個月不孟合格，30°C伯/65%瞎RH樣品12個月合格救也可以接哲受小試、中裙試、工藝沾確認(rèn)、申仿報批、生帽產(chǎn)批工藝優(yōu)色化小試（Lab距si華ze）---律---→中試（Pilo傍tba查tch）經(jīng)放大---拼---→工藝情確認(rèn)批纖（PQ批，Pivo滲tal批的70%）→申報分批（Pivo捐tal批或稱氏注冊批酸，批量凍為生產(chǎn)青批的10%-曬100%均可接獲受，一柜般為商我業(yè)批量協(xié)的70%）→生產(chǎn)迫批（或抽稱商業(yè)別批Com傭mer遵cia塔lB糞atc礦h，頭三犬批要做問工藝驗苦證）先做穩(wěn)定然性還是先隨做BE？原則上果，正式勝穩(wěn)定性織研究和排正式BE研究均須昏用注冊批沒來做，也械就是說可撈以同時進(jìn)頓行實際上初沉步穩(wěn)定性架總是要最地先做有些產(chǎn)化品中試飄批可以汗做正式帶穩(wěn)定性恰，以及霜預(yù)BE研究正式BE研究一定禍要用注冊甩批來做（嚴(yán)格GMP條件下生級產(chǎn)）由于BE研究花鵲費巨大磁，所以嚇一定要笑在有充能分把握鹿時才考匪慮做也就是熔說只有映在已有大部分穩(wěn)火定性研佩究數(shù)據(jù)惡，處方美、工藝兄均已確板定時才所考慮做Ful瘦lB胖ES宴tud憤y。第四部誰分：工葵藝優(yōu)化桃和注冊Ste欣p2臉0－AND憑A提交前泡的審計審計所得有對產(chǎn)平品研發(fā)費報告支慢持性的潛原始記稱錄審計與ANDA有關(guān)的生阿產(chǎn)車間和慶實驗室的惡文件評閱所有眼相關(guān)的SOP系統(tǒng)審計與師產(chǎn)品生赴產(chǎn)和檢甘測相關(guān)嚷的質(zhì)量紀(jì)系統(tǒng)標(biāo)（GLP柔/GM運P）評閱產(chǎn)品太工藝驗證其方案及報樹告評閱生淹物等效題性文件和（包括扶生物等盯效性方天案及報殃告，分勿析驗證遍方案及非報告和帆受試者坊的體檢杜報告，怠倫理委亡員會的化批件，QA審計報告摔及部分HPLC圖譜）第四部鑄分：工喚藝優(yōu)化紀(jì)和注冊Step親20－ANDA提交前的嘩審計審計穩(wěn)營定性的度方案和祝報告（3個月的何加速實芒驗）審計原料DMF的公開部停分審計原鑼輔料、尖包材、介中間體漫和成品羊藥的控手制標(biāo)準(zhǔn)抬和檢測遇方法審計分析邪方法的驗宇證方案和藏報告及清格潔驗證方洗案和報告第四部分賤：工藝優(yōu)蠟化和注冊Ste寫p2欺1－提交劫注冊申酒請根據(jù)不同春國家和地鎮(zhèn)區(qū)的藥物浸注冊要求偉，將完整的蓋有“復(fù)印”章的注資冊文件類寄給當(dāng)魂地的藥醬政管理狡部門，備申請注甲冊美國：FDA要求一個具公司只由從一個注冊額代理，但躲可有多鄙個商務(wù)邊代理歐盟：風(fēng)可有多奶個注冊爛和商務(wù)宅代理電子檔備案提交文件遞性交后還怕有什么債工作要孫做？大生產(chǎn)的臉工藝驗證資料補(bǔ)嚷充為FDA檢查做準(zhǔn)接備第五部速分：工查藝驗證FDA要求對銷菊售前的三居批產(chǎn)品進(jìn)寸行驗證，沉以保證產(chǎn)盡品的質(zhì)量寬穩(wěn)定和可商靠工藝驗證堤通常在FDA批準(zhǔn)和赤產(chǎn)品投鑄放市場關(guān)之間進(jìn)喘行但有經(jīng)盼驗的公旗司通?；贔DA批準(zhǔn)產(chǎn)攤品前已違將工藝程驗證完構(gòu)成，啟以有充勻分的時抗間作好PAI斜(P續(xù)re-源App胃rov脾al督Ins咽pec固tio柴n)的準(zhǔn)備若產(chǎn)品抗獲得FDA的批準(zhǔn)，葛工藝驗證紙的產(chǎn)品是估可以銷售飄的，但迫應(yīng)保證產(chǎn)確品在有效顯期之內(nèi)工藝驗府證批需擦要穩(wěn)定慨性留樣第五部分幟：工藝驗負(fù)證對3批連續(xù)批皂次的產(chǎn)品芝的工藝驗光證要有詳跡細(xì)的驗證攻方案，并賢由QA批準(zhǔn)3批連續(xù)步批次的械產(chǎn)品的葡工藝驗摔證要在旦嚴(yán)格GMP條件下根績據(jù)驗證方意案進(jìn)行生效產(chǎn)工藝驗僚證報告宋要證明遭產(chǎn)品批肯次之間摟的相似觸性，以秧及和注寇冊批之讓間的相付似性。第五部魯分：工編藝驗證工藝驗證犯參數(shù)整粒：過篩分事析濕法制揮粒/干法制礦粒：過篩分析(濕法制粒/干法制浪粒)壓輪間距(干法制粒)壓輪轉(zhuǎn)肺速(干法制粒)制粒速度(干法制桃粒)攪拌速度鐮（濕法制辯粒)第五部奧分：工幣藝驗證工藝驗證君參數(shù)總混：容器大小枯及上料系候數(shù)（20%截-70役%）總混時間總混速篇度壓片：壓片速度壓片壓力預(yù)壓壓膚力工藝驗證網(wǎng)參數(shù)包衣：包衣液丑的制備混合時間混合速殘度溶液溫某度包衣過程貫：噴液速度噴霧壓力載片量翻片速度出口溫餓度噴槍與俗片劑的種距離工藝驗證趟參數(shù)填充膠囊判：填充速目度工藝驗證粥實例（片晃劑）驗證工陰藝 取憂樣位置搶驗證項婆目頃測試項默目稱量瓶所有原敏輔料 原幕輔料物理夜性質(zhì)騰粒徑分析廊，(相同批組次只做贊一次)堆密度/實密度預(yù)混尋高速攪拌億制粒機(jī)劍混合的禁時間、速溉度物含量均肺勻度，/三維運負(fù)動混合配機(jī)輸堆瞧密度/實密度制粒唉高速邪攪拌制粒瘋機(jī)籠混合的時桿間及速度間水宜分切粒的花速度，粘合劑的狼濃度和用就量，加漿的柏時間及推速度，烘干溫度饒及時間工藝驗證璃實例（片跳劑）驗證工藝耽取樣位囑置怒驗證精項目起測飯試項目整粒粉莖碎約整粒歲機(jī)初切濫刀的速蘋度，慌