妊娠哺乳合理用藥(精)

妊娠哺乳合理用藥(精)第一頁，共32頁。

這是一個(gè)需要最大確定性的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但它具有的資料卻是最少的。FDA我國4%-6%新生兒有出生缺陷；100萬畸形兒的調(diào)查：

先天性心臟病22萬神經(jīng)管畸形10萬唇腭裂5萬先天愚型3萬2第二頁，共32頁。歷史回顧1941年，澳大利亞眼科醫(yī)生Gregg報(bào)道：妊娠期風(fēng)疹→先天性白內(nèi)障有關(guān)

風(fēng)疹病毒(四周內(nèi))→80%嚴(yán)重畸形50年代，有鏈霉素導(dǎo)致新生兒聽神經(jīng)損害報(bào)道60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES預(yù)防“妊娠毒血癥”的女子，其女兒出現(xiàn)青春期陰道腺癌60年代，反應(yīng)停事件：3第三頁，共32頁。60年代沙立度胺事件海豹兒Phocomalia德國5500例英國8000例日本300例(10個(gè)月間)4第四頁，共32頁。妊娠期合理用藥研究意義：防止濫用藥物：了解妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，充分考慮藥物對孕婦本身及胎兒雙方的影響防止延誤病情：針對拒絕藥物治療的患者，適時(shí)適量適當(dāng)用藥

1971年，孕婦用藥率97% 1987年，美國達(dá)拉斯醫(yī)院，用藥率46% 1986年，英國統(tǒng)計(jì)：孕婦用藥36%

我國目前，孕婦用藥率85%5第五頁，共32頁。本章主要內(nèi)容：妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)妊娠期合理用藥(本章重點(diǎn))孕早期安全用藥重要性FDA孕期用藥分類孕期安全用藥原則孕期常用藥物的選擇分娩期臨床用藥6第六頁，共32頁。胎兒母體通過了解藥物作用三環(huán)節(jié)：母體藥動(dòng)學(xué)胎盤藥動(dòng)學(xué)3.胎兒藥動(dòng)學(xué)及藥物對胎兒的影響掌握：妊娠期合理用藥原則及藥物選擇．藥物胎盤生物學(xué)組合單位(Maternal-placental-fetalunit,MPFU)部分7第七頁，共32頁。第1節(jié)妊娠期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

由于胎兒生長發(fā)育的需要，胎兒、胎盤的存在及激素的影響，妊娠婦女體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生了一系列適應(yīng)性的生理變化，使得藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程產(chǎn)生不同程度的改變。8第八頁，共32頁。妊娠期可能影響藥動(dòng)學(xué)的生理變化9第九頁，共32頁。妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)-1藥物吸收——

tmax↑

吸收減慢胃酸減少胃腸運(yùn)動(dòng)慢早孕反應(yīng)：妊娠嘔吐藥物分布——結(jié)合型藥物

分布容積↑血漿容積加大50%左右，藥物Vd

↑白蛋白濃度低，游離藥物濃度↑10第十頁，共32頁。妊娠期母體藥動(dòng)學(xué)-2藥物排泄

——經(jīng)肝腎排泄的藥物情況不一經(jīng)肝：膽汁郁積，排出經(jīng)腎：濾過率增加約50%，排出↑藥物代謝

——活力肝微粒體酶活性 藥物降解減少11第十一頁，共32頁。功能：生物膜特性、代謝、內(nèi)分泌 （胎盤屏障）構(gòu)成：血管合體膜（VSM）合體滋養(yǎng)細(xì)胞層基底膜絨毛基質(zhì)絨毛內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮毛細(xì)血管基底膜第2節(jié)胎盤藥代動(dòng)力學(xué)胎盤的運(yùn)轉(zhuǎn)方向：母血

胎兒血蛻膜絨毛膜羊膜+12第十二頁，共32頁。胎盤示意圖13第十三頁，共32頁。胎盤的結(jié)構(gòu)與血循環(huán)模式圖

箭頭示血流方向，紅色示富含營養(yǎng)與O2的血，黑色示含代謝廢物與CO2的血子宮A絨毛間隙

胎兒毛細(xì)血管臍V藥物羊膜羊水14第十四頁，共32頁。1.胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)擴(kuò)散

胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式允許水、電解質(zhì)、氣體、分子量＜1000的藥物通過從高濃度到低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能，不需載體轉(zhuǎn)運(yùn)速度受胎盤厚度影響易化擴(kuò)散

如葡萄糖、果糖、半乳糖、鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)從高濃度到低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能，需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)有飽和性經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)有競爭性抑制15第十五頁，共32頁。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

如氨基酸、水溶性維生素、鈣等的轉(zhuǎn)運(yùn)從低濃度到高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，耗能膜孔濾過

少見的轉(zhuǎn)運(yùn)方式從高濃度到低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)只允許分子量<100Da的物質(zhì)通過胞飲作用

合體細(xì)胞具有吞噬功能如母體血漿、蛋白質(zhì)、病毒及免疫球蛋白等的轉(zhuǎn)運(yùn)16第十六頁，共32頁。藥物因素分子量分子量越小越容易通過，如500以內(nèi)易通過，1000以上難通過脂溶性與解離度非離子態(tài)的藥物脂溶性高，易通過胎盤，如安替比林和硫噴妥；解離后脂溶性降低，難通過胎盤，如肝素。藥物與蛋白結(jié)合能力藥物與蛋白結(jié)合后分子量增加，不易通過胎盤。結(jié)合型不易通透2.影響胎盤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：17第十七頁，共32頁。胎盤因素胎盤血流量孕婦患感染性疾病，合并先兆子癇、糖尿病、妊高癥時(shí)，胎盤通透性↑，藥物通過胎盤胎盤厚度

隨孕程增加，胎盤變薄，轉(zhuǎn)運(yùn)加快。妊娠后期，胎盤VSM的厚度僅為早期妊娠的10%左右，有利于藥物擴(kuò)散。

孕27W后，大部分藥物都可以通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)胎盤面積

胎盤面積隨胎兒生長迅速增大，有利于藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物：母血→胎盤→胎兒血18第十八頁，共32頁。胎盤有參與藥物轉(zhuǎn)化的氧化、還原、水解及結(jié)合酶系統(tǒng)其混合功能氧化酶系可以被誘導(dǎo)：吸煙、多環(huán)芳香烴類可代謝物質(zhì)：NE、5-HT、Ach、雌激素、組胺及多肽類，如胰島素、縮宮素等胎盤可將氫化可的松和強(qiáng)的松代謝失活，而地塞米松不經(jīng)代謝直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此治療孕婦疾病，宜選擇氫化可的松和強(qiáng)的松，治療胎兒疾病，宜選擇地塞米松3.胎盤對藥物的生物轉(zhuǎn)化：19第十九頁，共32頁。藥物吸收羊水腸道循環(huán)：相當(dāng)于口服給藥

藥物→羊毛膜→羊水→胎兒胃腸道→

胎兒腎排泄第3節(jié)胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

藥物→臍靜脈→絨毛膜→胎兒血循環(huán)

相當(dāng)于靜脈給藥20第二十頁，共32頁。分布于羊膜腔內(nèi)胎盤排泄羊水循環(huán)親水性物質(zhì)分布廣胎兒水分>脂肪不同器官分布不同肝血流大，藥物60%-80%進(jìn)入腦血流充足，血腦屏障差，CNS易受損部分臍靜脈血繞過肝臟直接進(jìn)入心臟，藥物濃度高藥物分布21第二十一頁，共32頁。特點(diǎn)肝代謝：為主，但藥酶缺乏，結(jié)構(gòu)和成人不同，代謝能力低下肝外代謝：腎上腺、胎盤、腎、肺結(jié)果主要使藥物活性下降。但苯妥英鈉經(jīng)羥化，活性增強(qiáng)，可干擾葉酸代謝，致畸藥物代謝藥物排泄排泄緩慢

腎小球?yàn)V過率低下，藥物主要由胎盤逆轉(zhuǎn)運(yùn)回母體再由母體消除22第二十二頁，共32頁。第4節(jié)藥物對胎兒的影響

及危險(xiǎn)度分級藥物對胎兒的影響孕早期安全用藥的重要性藥物對胎兒危險(xiǎn)度分級孕期安全用藥的原則23第二十三頁，共32頁。導(dǎo)致胎兒致畸的因素：遺傳因素25%——

胎兒基因型環(huán)境因素10%化學(xué)物質(zhì)1%-5%——

藥物其他因素60%——

母體的營養(yǎng)、疾病、精神狀態(tài)

更多是由于多種因素交互作用的結(jié)果。24第二十四頁，共32頁。藥物引起的先天畸形是

遺傳因素與藥物相互作用的共同結(jié)果特點(diǎn)：某一藥物引起的畸形通常具有特征性，對靶器官有選擇作用。藥物致畸發(fā)生在胎兒發(fā)育的特殊階段——靶器官形成期。致畸作用與胎兒體內(nèi)的藥物濃度和蓄積時(shí)間有相關(guān)性?；尾恢故墙M織器官的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，也包括生理、生化反應(yīng)及行為的異常。25第二十五頁，共32頁。全或無26第二十六頁，共32頁。孕早期安全用藥的重要性：一、藥物與致畸的關(guān)系1全或無期：受精后兩周內(nèi)使用藥物，對胎兒是“全”或“無”的影響，“全”即殺死胚胎形成自然流產(chǎn)，“無”即完全沒有影響；

2敏感期：3-12周(3個(gè)月)內(nèi)，胚胎發(fā)育、胎兒器官分化階段，藥物毒性、病毒感染破壞新生細(xì)胞，致嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形。3后期：生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)分化，藥物主要影響這些系統(tǒng)的功能，致發(fā)育遲緩或生長停滯。4出生后的影響：乙烯雌酚可能致女嬰到青春期發(fā)生生殖道畸形與腺癌27第二十七頁，共32頁。二、藥物致畸性評定：已知的致畸藥物

乙醇：酒精綜合癥，顏面異常、肢體心臟畸形、低體重兒和CNS障礙

沙利度胺（反應(yīng)停）：海豹肢

抗腫瘤藥物：氮芥類、環(huán)磷酰胺等

葉酸拮抗劑：甲氨蝶呤、異維A酸

抗生素：四環(huán)素、氯霉素

性甾體激素：乙烯雌酚、甲睪酮

碳酸鋰、丙戊酸鈉、香豆素類等。(書表8-1)流行病學(xué)調(diào)查存在諸多不確定因素28第二十八頁，共32頁。常見有致畸作用的10類藥物

（王懷良）

抗驚厥和抗癲癇藥苯妥英鈉抗躁狂癥碳酸鋰性激素類、避孕藥普利類降壓藥抗生素氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類、磺胺類維生素A類異維A酸抗凝藥維生素K肝素和香豆素類抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、抗代謝藥糖皮質(zhì)激素抗甲狀腺藥PTU第二個(gè)反應(yīng)停事件29第二十九頁，共32頁。藥物對胎兒危險(xiǎn)度分級(美國FDA，1979)A類：在設(shè)對照組的研究中,妊娠前3個(gè)月應(yīng)用未見對胎兒有損害跡象，是最安全的一類（書舉例錯(cuò)誤）B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見對胎仔有損害，或已見損害但有足夠的臨床資料證實(shí)對人類胎兒無害，部分藥物屬于此類C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對胎仔有損害，但臨床未觀察到，或?qū)?dòng)物及人均無充分研究資料。使用必須慎重！D類：有一定臨床資料表明對胎兒有損害，但孕婦治療必須應(yīng)用，效益＞危害時(shí),而又無合適替代藥物時(shí)使用X類：已證實(shí)對胎兒有損害，并且危害性超過臨床應(yīng)用可能達(dá)到的有利作用。孕婦禁