第九章疾病與人類健康

現(xiàn)代科學認為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是：“基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病經(jīng)典單基因病：主要病因是某個基因位點上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因?。荷婕岸鄠€基因及調(diào)控這些基因表達的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因?。褐饕怯刹≡次⑸锔腥净蚱渌蛩匾鸬?，如肝炎、艾滋病目前一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.1腫瘤與癌癥癌（cancer）是一群不受生長調(diào)控而繁殖的細胞，也稱惡性腫瘤。良性腫瘤則是一群僅局限在自己的正常位置，且不侵染周圍其它組織和器官的細胞。目前二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點腫瘤組織示意圖目前三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點美國人群癌癥概率統(tǒng)計目前五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點癌基因（oncogene）可分為兩大類：一類是病毒癌基因（viraloncogene，V-onc），編碼病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒包括乙型肝炎病毒、SV40和多瘤病毒、乳頭瘤病毒、腺病毒、皰疹病毒和痘病毒。RNA病毒主要是反轉(zhuǎn)錄病毒。反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因（retrovirusonc）可能是研究最多的病毒基因，它們能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。目前六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點第二類是細胞轉(zhuǎn)化基因（C-onc），它們能使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞，這類基因與病毒癌基因有顯著的序列相似性。有相當高的保守性，屬于“持家基因”。目前七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.1.1反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因Rous于1910年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。

目前八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點1、反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)目前九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄

LTR

gag

polenv

src

LTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒表面糖蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒垮膜蛋白2、反轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)產(chǎn)生p60src蛋白質(zhì)，磷酸化蛋白,靶蛋白磷酸化目前十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點3、反轉(zhuǎn)錄病毒的復制位于病毒RNA近5’端，在引物結(jié)合位點處(PBS)結(jié)合的tRNA作為引物開始合成負鏈DNA，向病毒RNA5’端的方向前進，當反轉(zhuǎn)錄酶到達RNA的5’端，并越出模板時，反轉(zhuǎn)錄過程暫時停止，此時合成的負鏈DNA仍附著于tRNA引物上；負鏈DNA和引物復合體跳躍(負鏈DNA跳躍)到RNA3’端的R處；負鏈DNA繼續(xù)向著RNA的5’端前進，合成全長的負鏈DNA；目前十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點同時，反轉(zhuǎn)錄酶的RNaseH活性在RNA的3’端U３區(qū)上游的聚嘌呤段(PP)處，水解產(chǎn)生一個切口，以切口上游的RNA為引物，以負鏈DNA為模板，合成正鏈DNA，并向負鏈DNA的5’方向(結(jié)合tRNA的方向)前進，停止于負鏈DNA的起始處；引物tRNA和病毒RNA被反轉(zhuǎn)錄酶(RNaseH活性)降解；正鏈DNA跳躍(正鏈DNA跳躍)到負鏈DNA的3’端，合成全長的正鏈DNA；正、負鏈DNA合成后，形成雙鏈。

目前十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點4、反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源反轉(zhuǎn)錄病毒中的癌基因并非來自病毒本身，而是這些病毒在感染動物或人體后獲得的細胞原癌基因；已經(jīng)證實各種脊椎動物染色體DNA上都有與Src相類似的DNA序列；因為正常細胞中這些基因是不表達的，只有在細胞發(fā)生癌變時才有活性，所以成為原癌基因；細胞原癌基因大都是斷裂基因，帶有插入序列，而病毒的致癌基因往往是一個完整的沒有斷裂的讀碼框。目前十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點斷裂基因完整的沒有斷裂的可讀框目前十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點實驗表明，在腫瘤細胞中，“生長控制點”不起作用，所以瘤細胞一直處于細胞周期循環(huán)之中。目前已鑒定的致癌基因超過100個，最常見的是ras與mycC-myc和c-ras表達的協(xié)同作用是細胞分裂的必要步驟。目前十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.1.2原癌基因(細胞轉(zhuǎn)化基因)產(chǎn)物及其分類

細胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類原癌基因突變而來。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細變化，形成了致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。目前二十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；

正常情況下表達水平很低;被激活后，形成致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。目前二十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點原癌基因的分類：根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細胞中的位置，可分為：●與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物；●可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物；●核蛋白，如myc基因產(chǎn)物。目前二十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點根據(jù)原癌基因表達產(chǎn)物的功能，可分為：●蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）●生長因子類●生長因子受體類●GTP結(jié)合蛋白類，如Ras家族●核蛋白類（DNA結(jié)合蛋白），如Myc家族●未知功能類目前二十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前二十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點

原癌基因的表達調(diào)控原癌基因在正常細胞中通常以單拷貝形式存在，只有低水平的表達或根本不表達。在很多情況下，原癌基因的結(jié)構(gòu)發(fā)生了點突變或插入、重排、缺失及擴增等，改變其轉(zhuǎn)錄活性。目前二十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點細胞中原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虻闹饕緩侥壳岸揬總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（1）點突變目前二十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（2）LTR插入LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長末端重復序列（longterminalrepeat），含有強啟動子序列，當LTR插入原癌基因啟動子區(qū)域或鄰近部位后，可從根本上改變基因的正常調(diào)控規(guī)律。目前二十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前二十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（3）基因重排（rearrange)通過重排，使得原癌基因的表達水平大大提高。通過重排，使得原癌基因的表達水平大大提高。通過重排，使得原癌基因的表達水平大大提高。目前三十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在負調(diào)控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因負調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強表達。目前三十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（5）基因擴增

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高基因擴增

原癌基因使每個細胞中基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達。目前三十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.1.4癌基因表達的影響因素1.染色體構(gòu)象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu)。目前三十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點基因領(lǐng)域：基因與基因之間的間隔距離基因領(lǐng)域效應：同一DNA鏈上兩個具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。0.3kb-5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關(guān)。目前三十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點例，人的c-myc基因，在Burkitt淋巴瘤中的轉(zhuǎn)錄激活現(xiàn)象；小鼠的c-myc基因，在小鼠乳腺癌細胞中的轉(zhuǎn)錄激活現(xiàn)象。目前三十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處：①癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長因子，因而與相應的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；②癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；③癌基因產(chǎn)物作用于細胞內(nèi)生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。2.原癌基因終產(chǎn)物對基因表達的影響目前三十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點3.抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控因為抑癌基因產(chǎn)物能夠抑制細胞的惡性增殖，所以它被認為是一種隱性癌基因。當細胞內(nèi)由于某種原因造成這些基因的表達受抑制時，原癌基因就活躍表達，引起細胞癌變。目前三十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點抑癌基因與原癌基因的差異：功能上，抑癌基因在細胞生長中起負調(diào)控作用；在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細胞水平上是隱性的；在突變發(fā)生的細胞類型上，原癌基因只發(fā)生在體系胞中，而抑癌基因突變即可在體系胞中，又可在生殖細胞中。目前三十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點p53基因，Guardianofthegenome。1990年，科學家首次發(fā)現(xiàn)p53是一個腫瘤抑制基因。缺失該基因時，患Li-FraumeniSyndrome。此外，病人極易患乳腺癌，腦癌和白血病。目前三十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點p53基因在星形細胞癌、乳癌、肺癌、腸癌及骨肉瘤中都有高頻率缺失現(xiàn)象。從癌細胞中得到的p53基因，其保守序列區(qū)有單一位點的突變，推測可能由于這一突變導致p53基因產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與功能的改變，失去抑癌活性。目前四十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點p53基因與細胞癌變a.正常情況下，細胞分裂與p53基因無關(guān)；b.如果細胞中的DNA受損傷，p53基因被激活，使細胞受阻于G1階段直到DNA被修復或啟動細胞凋亡程序；c.如果細胞中p53基因的兩個拷貝同時被破壞，細胞可能直接死于有絲分裂過程中，也可能帶著損傷繼續(xù)分裂，從而導致發(fā)生惡性腫瘤。目前四十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前四十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前四十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點Rb抑癌基因目前四十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點4.外源信號對原癌基因表達的影響細胞外信號（包括生長因子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物等）作用于靶細胞后，通過細胞膜受體系統(tǒng)或其它直接途徑被傳遞至細胞內(nèi)，再通過多種蛋白激酶的活化，對轉(zhuǎn)錄因子進行修飾，然后激活一系列基因轉(zhuǎn)錄。目前四十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前四十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前四十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.2人免疫缺損病毒——HIV人免疫缺損病毒（HIV），俗稱艾滋病毒（aquiredimmunedeficiencysyndrome

AIDS），誘發(fā)人類獲得性免疫缺損綜合癥。該病毒在分類上屬反轉(zhuǎn)錄病毒科（Retroviridae）慢病毒屬中的靈長類免疫缺損病毒亞屬。1983年，法國巴斯德研究所的Montaginer和美國國家衛(wèi)生研究院癌癥研究所Gallo等人首次證實HIV是艾滋病的病因。目前四十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HIVI是從歐洲和美洲分離的毒株，與猴艾滋病毒只有約45%的相似性，它的致病力很強，是引起全球艾滋病流行的主要病原。HIVII與猴艾滋病毒的相似性高達75%，其毒力較弱，引起艾滋病的病程較長，癥狀較輕，且主要局限于西部非洲。有關(guān)HIV的研究主要是針對HIVI進行的。目前四十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.2.1HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)及傳播是一種直徑約為100nm的球狀病毒；由兩層脂質(zhì)組成的脂膜，這種結(jié)合有許多糖蛋白分子（主要是gp41和gp120）的脂質(zhì)源于寄主細胞的外膜。蛋白質(zhì)p24和p18組成其核心，內(nèi)有基因組RNA鏈，鏈上附著有反轉(zhuǎn)錄酶。目前五十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前五十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HIV依靠血、血制品以及人體分泌的奶液和精液等傳播，主要感染T淋巴細胞，也感染B淋巴細胞和單形核細胞等。HIV感染形成多核巨細胞，并導致細胞死亡。HIV病毒可以通過所感染細胞擴散到全身，已在淋巴細胞、腦、胸腺、脾等組織發(fā)現(xiàn)了該病毒。自然界廣泛存在著突變株。目前五十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.2.2HIV基因組及其編碼的蛋白1.HIV基因組結(jié)構(gòu)HIV基因組由兩條單鏈正鏈RNA組成，每個RNA基因組約為9.7kb。在RNA5’端有一帽子結(jié)構(gòu)（m7G5’GmpNp），3’端有多聚(A)尾巴。主要由5’末端LTR、結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)（gag）、蛋白酶編碼區(qū)（pro）、具有多種酶活性的蛋白編碼區(qū)（pol）、外膜蛋白（env）和3’未端LTR組成。目前五十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前五十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點2.HIV編碼的蛋白質(zhì)及其主要功能HIV的結(jié)構(gòu)蛋白主要包括4個基因gag基因：p55（前體）→p17+p24+p15→P7+P6pol基因：p66（反轉(zhuǎn)錄酶）和p32（整合酶）；PR基因：起始于gag和pol的重疊區(qū)，p10；env基因：產(chǎn)物糖基化后為包膜糖蛋白的前體gp160→gp120+gp41目前五十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HIVI感染小神經(jīng)質(zhì)細胞和巨噬細胞過程中信號傳導及與其受體CD4和輔助受體相互作用示意圖目前五十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.2.3HIV的復制HIV與受體結(jié)合后，病毒核心蛋白和兩條RNA鏈進入細胞。反轉(zhuǎn)錄酶以病毒RNA為模板合成單鏈DNA，并由宿主細胞DNA聚合酶合成雙鏈DNA（原病毒），經(jīng)環(huán)化后進入細胞核并整合到染色體上，隨細胞的分裂傳代。可長期潛伏。目前五十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點主要過程如下：①原病毒整合到宿主染色體上，無癥狀；②原病毒利用宿主細胞的轉(zhuǎn)錄和合成系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生病毒mRNA，其中一部分編碼病毒蛋白，與基因組RNA組裝成新的病毒顆粒，從寄主細胞中釋放出來侵染其它健康細胞；③寄主細胞瓦解死亡。目前五十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前五十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.2.4HIV的感染及致病機理HIV感染人體后立即大量復制和擴散，血清中出現(xiàn)HIV抗原，從外周血細胞、腦脊液和骨髓細胞中均能分離出HIV,是HIV原發(fā)感染的急性期。大約70%以上的原發(fā)感染者在感染后2-4周內(nèi)出現(xiàn)急性感染癥狀，包括發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮膚斑丘疹、粘膜潰瘍等，持續(xù)1-2周后進入HIV感染的無癥狀潛伏期。目前六十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點無癥狀潛伏期（可長達數(shù)年）。此時無任何臨床癥狀，外周血中HIV抗原含量很低甚至檢測不到。隨感染時間的延長，HIV重新開始大量復制并造成免疫系統(tǒng)損傷。臨床上病人感染逐步發(fā)展到持續(xù)性全身性淋巴腺病（PGL）、艾滋病相關(guān)綜合癥（APC）等，直至發(fā)展到艾滋病。目前六十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HIV除在細胞內(nèi)大量繁殖造成細胞死亡外，還可通過以下幾種途徑導致免疫功能下降：①HIV粒子表面的gp120蛋白脫落，與正常細胞膜上CD4受體結(jié)合，使該細胞被免疫系統(tǒng)誤認為病毒感染細胞而遭殺滅；②因T細胞CD4受體被gp120封閉，影響了其免疫輔助功能；目前六十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點③HIV的gp120蛋白可刺激機體產(chǎn)生抗CD4結(jié)合部位的特異性抗體，阻斷T細胞功能；④帶有病毒包膜蛋白的細胞可與其他細胞融合形成多核巨細胞而喪失功能。目前六十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.2.5艾滋病的治療及預防迄今為止仍無任何藥物可以完全抑制HIV在感染者體內(nèi)的增殖并徹底治愈艾滋病。已批準的抗HIV病毒藥物主要如下表所示。目前六十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前六十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前六十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.3乙型肝炎病毒——HBV病毒性肝炎是嚴重威脅人類健康的世界性傳染病，引起肝炎的病毒通稱肝炎病毒（hepatitisvirus）。目前已經(jīng)知道的至少有甲肝病毒（HAV）、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）和戊肝病毒（HEV）等5種病毒。目前六十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點甲肝病毒屬小RNA病毒科，乙肝病毒屬嗜肝病毒科，丙肝病毒與黃熱病毒和瘟病毒相似，為RNA病毒。

丁肝病毒基因組由單鏈環(huán)狀RNA分子組成，其外殼能識別乙肝病毒的表面抗原，是一種與乙肝有關(guān)的缺陷型病毒，需要有HBV的輔助才能復制增殖。戊肝病毒基因組為單鏈正鏈有多聚(A)RNA，球形無包膜。目前六十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.3.1HBV的分類及病毒粒子結(jié)構(gòu)1986年，國際病毒命名委員會正式將乙肝病毒定為嗜肝DNA病毒科成員，1990年又將該科病毒分為正嗜肝病毒屬和禽嗜肝病毒屬，乙肝病毒是正嗜肝病毒屬成員。目前六十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HBV完整粒子的直徑為42nm，由外膜和核殼組成，有很強的感染性。其外膜由病毒的表面抗原、多糖和脂質(zhì)構(gòu)成；核殼直徑27nm，由病毒的核心抗原組成，并含有病毒的基因組DNA、反轉(zhuǎn)錄酶和DNA結(jié)合蛋白等。乙肝病毒的結(jié)構(gòu)目前七十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前七十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HBsAg(乙肝表面抗原)、抗-HBs(乙肝表面抗體)、HBeAg(乙肝e抗原)、抗—HBe(乙肝e抗體)、抗—HBc(乙肝核心抗體)。乙肝五項目前七十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.3.2HBV基因組及其所編碼的主要蛋白1.基因組結(jié)構(gòu)乙肝病毒的基因組是一個有部分單鏈區(qū)的環(huán)狀雙鏈DNA分子，兩條單鏈長度不同。長鏈L（3.2kb）為負鏈，而短鏈S為正鏈，其長度不確定，約為負鏈的50%-80%左右?；蚪M依靠正鏈5’端約240bp的粘性末端與負鏈缺口部位的互補維持了環(huán)狀結(jié)構(gòu)。目前七十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點在兩條鏈的互補區(qū)兩側(cè)各有一個11堿基的直接重復序列（5’TTCAC-CTCTGC-3’），分別開始于第1842和1590核苷酸處，稱為DR1和DR2。目前七十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前七十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點2.HBV轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物L鏈轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：3.5kb（核心蛋白），2.4kb和2.1kb（S蛋白，S1和S2蛋白），0.8kb（X蛋白）。具有不同的轉(zhuǎn)錄起始點，但有相同的轉(zhuǎn)錄終止位點。目前七十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點4.HBV的編碼區(qū)及產(chǎn)物（1）S編碼區(qū)(2.4kb,2.1kb)。S編碼區(qū)編碼乙肝表面抗原蛋白，分別編碼由226個氨基酸殘基的表面抗原主蛋白（SHBS）、108-115個氨基酸的原S1蛋白和55個氨基酸組成的原S2蛋白3部分組成。S蛋白和原S2蛋白組合在一起被稱為中蛋白（MHBS），S蛋白和原S1、原S2蛋白組合在一起時被稱為大蛋白（LHBS）。目前七十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點SHBS是病毒外殼蛋白和22nm顆粒表面抗原的主要成分，占病毒蛋白的70%-90%，中蛋白和大蛋白則暴露于病毒顆粒表面。表面抗原有很強的免疫原性，是乙肝疫苗的主要成分。目前七十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（2）P編碼區(qū)(3.5kb)。長2532堿基，約占全基因組3/4以上，是最長的編碼區(qū)，包含全部S編碼區(qū)并與C和X編碼區(qū)有部分重疊。P編碼區(qū)由3個功能區(qū)和一個間隔區(qū)構(gòu)成，分別為末端蛋白（又稱引物酶）、間隔區(qū)、反轉(zhuǎn)錄酶/DNA聚合酶及RNaseH。末端蛋白是病毒進行反轉(zhuǎn)錄時的引物。P編碼區(qū)可能先翻譯成9.5×105多肽，然后加工成較小的功能型多肽。目前七十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（3）C編碼區(qū)該區(qū)長639堿基，翻譯產(chǎn)物為病毒核心抗原（HBcAg）。其原初翻譯產(chǎn)物是前核心蛋白，切除N端19肽和富含精氨酸的C末端后，成為E抗原（HBeAg），分子量為2.2×104蛋白，是核衣殼上唯一的結(jié)構(gòu)蛋白。HBeAg是分泌型蛋白，可在血清中檢測到。目前八十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點（4）X編碼區(qū)是最小的編碼區(qū)，編碼X蛋白，覆蓋了負鏈的缺口部位，雖然長度不等，但主要產(chǎn)物由154個氨基酸殘基組成。X蛋白具有反式調(diào)控作用，能激活多個同源或異源啟動子或增強子，與肝癌的發(fā)生有相關(guān)性。目前八十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.3.3HBV的復制基因組DNA進入寄主細胞核，經(jīng)DNA聚合酶修復正鏈缺失部分，形成共價閉環(huán)狀雙鏈DNA作為轉(zhuǎn)錄模板；HBV基因組利用宿主RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄，3.5kb產(chǎn)物比全長病毒DNA多出130~270個堿基；前基因組中的部分RNA被包裝到核心顆粒中并進行反轉(zhuǎn)錄；在DNA聚合酶作用下合成正鏈，合成自DR1處開始，再經(jīng)跳躍傳至DR2，這一過程稱為”引物易位“。目前八十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前八十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前八十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.4人禽流感的分子生物學機制AIV屬正黏病毒科流感病毒A型流感病毒；禽流感（HAI）是由A型流感病毒引起的從呼吸系統(tǒng)病變到全身敗血癥的一種高度急性傳染?。荒壳鞍耸屙揬總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.4.1人禽流感病毒特點及分型1997年，香港首次分離到由禽病毒跨越物種障礙同時感染雞和人的A型流感病毒-H5N1目前八十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.4.2禽流感病毒進入細胞及其轉(zhuǎn)錄與復制病毒表面的血凝素（HA蛋白）與細胞表面含唾液酸的糖蛋白受體結(jié)合；病毒啟動轉(zhuǎn)錄時，病毒核酸內(nèi)切酶將宿主細胞mRNA5′端的帽子結(jié)構(gòu)切下作為病毒RNA聚合酶的引物，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生6個單順反子的mRNA，并翻譯成HA、NA、NP和三種聚合酶（PB1、PB2和PA）。目前八十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.4.3禽流感病毒感染人類的機制混合器假說；禽流感病毒直接感染人；禽流感病毒跨越種屬間的屏障從家禽直接感染人與其基因的分子結(jié)構(gòu)的特殊性有關(guān)；該病毒的基因組分為多個片段，極易發(fā)生基因的交換、重組并發(fā)生變異，造成感染宿主和致病性的改變。目前八十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點HA受體結(jié)合位點的突變導致禽流感病毒易于感染人類細胞；226位氨基酸（谷氨酰胺或亮氨酸，甲硫氨酸）2.PB2蛋白627位氨基酸的點突變導致人禽流感病毒復制能力增強；（谷氨酸→賴氨酸）3.NS1第92位氨基酸的突變導致人禽流感病毒治病能力顯著增強。目前八十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.5嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥-SARS的分子機制9.5.1SARS-CoV的結(jié)構(gòu)與分類冠狀病毒科、冠狀病毒屬目前九十頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點已知冠狀病毒分為三組，第1和第2組為哺乳動物病毒，第3組是禽類病毒；SARS-CoV可能是第2組的重組病毒，也可能是第4組冠狀病毒；最可能來源于動物，特別是野生動物。目前九十一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.5.2SARS-CoV的基因組結(jié)構(gòu)最大的單鏈RNA病毒，27~30kb；5′端有甲基化帽狀結(jié)構(gòu)，前約2/3的區(qū)域編碼病毒RNA聚合酶復合蛋白；后1/3的區(qū)域編碼病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白，分別為S、E、M、N；3′端有不少于50個堿基的polyA尾巴。目前九十二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點病毒mRNA不存在轉(zhuǎn)錄后修飾、剪切等過程；以反義RNA鏈為模板，通過識別特定的轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列的不連續(xù)轉(zhuǎn)錄；病毒包膜上有3種主要糖蛋白，S、M、HE蛋白；S蛋白可能是病毒誘發(fā)機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體和細胞毒性T細胞的主要抗原蛋白。目前九十三頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.5.3SARS-CoV的侵染過程侵染病毒首先通過病毒囊膜上的S蛋白與敏感細胞的受體結(jié)合，然后通過其編碼蛋白的自身折疊與相互結(jié)合牽引將病毒囊膜和細胞膜拉近而發(fā)生融合，使得病毒的遺傳物質(zhì)以內(nèi)吞作用的方式進入靶細胞。

ACEⅡ（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ）是SARS進入細胞的主要靶點。目前九十四頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點轉(zhuǎn)錄、復制和組裝病毒直接從其基因組RNA翻譯出RNA聚合酶；以基因組RNA為模板合成負鏈RNA，之后再以新合成的負鏈RNA為模板轉(zhuǎn)錄生成新的病毒基因組RNA；以負鏈基因組RNA為模板從基因組RNA多個位點起始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生5~7個亞基因組mRNA組分；目前九十五頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點目前九十六頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.5.4SARS-CoV的起源及變異果子貍可能是病毒攜帶者；基因組比較表明，果子貍SARS樣病毒比人的更原始；多種動物中都可擴增出與人類SARS病毒高度同源的基因片段。目前九十七頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.6基因治療人類疾病的發(fā)生，其實都是人體細胞中自身基因的改變或由外源病原體的基因產(chǎn)物與人體基因相互作用的結(jié)果。切入點：運用人類自身的或是外源遺傳物質(zhì)來治療疾病，糾正人體本身基因結(jié)構(gòu)或功能上的錯亂，阻止病菌的侵染，殺滅病變的細胞或抑制外源病原體遺傳物質(zhì)的復制，保證人體健康。目前九十八頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.6.1基因治療的主要途徑例，腺苷脫氨酶缺乏癥，常染色體的隱性遺傳。1990年，科學家第一次用反轉(zhuǎn)錄病毒為載體把腺苷脫氨酶基因（ADA）導入來自病人自身的T淋巴細胞，經(jīng)擴增后輸回患者體內(nèi)，獲得了成功。5年后，患者體內(nèi)10%的造血細胞呈ADA基因陽性。目前九十九頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點基因治療：將具有治療價值的基因，即“治療基因”裝配于帶有在人體系胞中表達所必備元件的載體中，導入人體細胞，直接進行表達。exvivo途徑將含外源基因的載體在體外導入人體自身或異體（異種）被“基因工程化的細胞”，經(jīng)體外細胞擴增后輸回人體。這種方法易于操作，而且因為細胞擴增過程中對外源添加物質(zhì)的大量稀釋，不容易產(chǎn)生副作用。同時，治療中用的是人體細胞，尤其是自體細胞，安全性好。目前一百頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點invivo途徑將外源基因裝配于特定的真核細胞表達載體上，直接導入人體內(nèi)。這種載體可以是病毒型或非病毒型，甚至是裸DNA，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。這種方式導入的治療基因以及其載體必須證明其安全性，而且導入體內(nèi)之后必須能進入靶細胞，有效地表達并達到治療目的。目前一百零一頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點9.6.2基因治療中的病毒載體用于基因治療的病毒載體應具備以下基本條件：攜帶外源基因并能裝配成病毒顆粒；介導外源基因的轉(zhuǎn)移和表達；對機體沒有致病力。目前一百零二頁\總數(shù)一百一十三頁\編于二十三點1、病毒載體的產(chǎn)生將適當長度的外源