內(nèi)分泌和代謝性疾病總論

第一章內(nèi)分泌和代謝性疾病總論機(jī)體為了維持與實(shí)現(xiàn)其正常的物質(zhì)、能量代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖、思維和運(yùn)動(dòng)等功能，必須在神經(jīng)系統(tǒng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)－免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)密調(diào)控下，適應(yīng)不斷變化著的外界環(huán)境，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)恒定，抵御各種內(nèi)外致病因素的侵襲，保持身心健康。而內(nèi)分泌系統(tǒng)作為神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)的三大調(diào)控系統(tǒng)之一，通過分泌經(jīng)典激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)等傳遞機(jī)體內(nèi)細(xì)胞間信息、實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)作用，達(dá)到維持機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和各種功能的目的?！緝?nèi)分泌系統(tǒng)的組成和調(diào)控】?jī)?nèi)分泌系統(tǒng)由經(jīng)典內(nèi)內(nèi)分泌腺、彌散性神經(jīng)－內(nèi)分泌細(xì)胞系統(tǒng)(APUD系統(tǒng))和具合成和分泌激素能力的其它細(xì)胞和組織等組成。一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成(一)經(jīng)典內(nèi)分泌腺：經(jīng)典的內(nèi)分泌腺是指具有一定形態(tài)結(jié)構(gòu)特征、能特異性地分泌一些經(jīng)典激素、經(jīng)血循環(huán)到達(dá)靶器官、組織和細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能的腺體。主要包括：1、垂體；2、甲狀腺；3、甲狀旁腺；4、腎上腺；5、性腺(睪丸或卵巢)；6、松果體等。(二)APUD(amineprecursoruptakeanddecarboxylation)系統(tǒng)：包括神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外、各組織的、具攝取胺前體物、脫羧后、生成肽類或胺類旁分泌激素的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。主要分布于胃、腸、胰、腎上腺髓質(zhì)和神經(jīng)組織內(nèi)。合成和分泌激素的細(xì)胞如脂肪細(xì)胞、胰島細(xì)胞、下丘腦的某些神經(jīng)元、心房肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟的KupfferTPAGEPAGE10二、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制經(jīng)典的內(nèi)分泌系統(tǒng)存在下丘腦－垂體至靶腺之間，嚴(yán)密的自上而下、自下CRH－ACTH－F；TRH－TSH(促甲狀腺激素)－T3T4GnRH－FSHLH－E2PT，在絕大垂體前葉促激素的釋放和抑制，，而外周靶/數(shù)是負(fù)反饋，正反饋較少，如月經(jīng)中期的E2PFSH、LH。CRH激素（corticotropinreleasing進(jìn)腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素TRH：促甲狀腺激素釋放激素thyrotropin-releasinghormone，TRHTRH-cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，使促甲狀腺細(xì)胞合成與釋放促甲狀腺激素，并維持其正常分泌。TRH還能刺激垂體分泌催乳素PRL。GnRH，促性腺激素釋放激素，是下丘腦分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，F(xiàn)SH：垂體分泌卵泡刺激素（FSH）卵泡刺激素。黃體生成素，簡(jiǎn)稱LH，促性腺激素的一種。雌二醇(E2)：由卵巢的卵泡分泌，主要功能是促使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋称贓248～521/升，70～1835/272～793/巢功能低下、卵巢功能早衰、席漢氏綜合征。孕酮(PP0～4.8nmol/L7.6～97.6nmol/L，排P睪酮(T50%由外周雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來，腎上腺皮質(zhì)分泌2525%來自卵巢。主要功能是促進(jìn)陰蒂、陰唇和陰阜的發(fā)育。對(duì)雌激T0.7～3.1nmol/LT(二)內(nèi)分泌系統(tǒng)－神經(jīng)系統(tǒng)－免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)節(jié)神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)控。神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)向下丘腦下達(dá)指令信號(hào)，下丘腦接受指令后通過一些神經(jīng)激素多肽、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控垂體前葉激素的合成和分泌，并最終影響靶腺的功能狀態(tài)，而免疫系統(tǒng)不僅其免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)、監(jiān)視等功能均受神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，而且許多免疫細(xì)胞又同時(shí)具有內(nèi)分泌功能，可合成和分泌具有多功能的細(xì)胞因子等。而許多激素本身也具有某些免疫活性和功能，如糖皮質(zhì)激素可作用于免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，具有顯著的免疫抑制作用。另外，許多ACTH(F)的早高激素分泌的晝夜節(jié)律既是與長(zhǎng)期進(jìn)化過程中形成的“生物鐘”有關(guān)，也與下丘腦以上的神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)相關(guān)。在某些病理情況下，激素分泌(三)局部組織的旁分泌/自分泌調(diào)節(jié)除了經(jīng)典激素通過血循環(huán)影響靶細(xì)胞功能外，局部激素旁分泌和自分泌的作用是一些重要組織和器官中生物學(xué)功A、B、D自分泌和旁分泌作用，隨時(shí)協(xié)調(diào)三類細(xì)胞對(duì)血糖水平的精細(xì)而快速調(diào)節(jié)?！炯に氐姆诸悺⒑铣?、分泌轉(zhuǎn)運(yùn)和降解】一、激素的分類：現(xiàn)代分子內(nèi)分泌學(xué)的進(jìn)展，對(duì)激素的定義有了新的更廣義的理解，原先經(jīng)典激素的定義為：體內(nèi)特異的內(nèi)分泌腺體和細(xì)胞，合成和分泌的、經(jīng)血循環(huán)到達(dá)其靶器官或組織，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的微量活性物質(zhì)。目經(jīng)自分泌、旁分泌或經(jīng)典內(nèi)分泌作用途徑，在組織和細(xì)胞間起傳遞信息的生物活性物質(zhì)。實(shí)際上，已包括經(jīng)典激素、神經(jīng)多肽、細(xì)胞和生長(zhǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)200可分為水溶性或親水性激素和脂溶性或親脂性激素兩大類：(一)親水性激素：均由氨基酸殘基作為分子組成的基本單位，包括多肽和蛋白類激素，它們主要通過與其靶細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。D二、激素的合成、分泌轉(zhuǎn)運(yùn)和降解親水性激素由其基因所編碼、轉(zhuǎn)錄和剪接為成熟mRNA3～7多數(shù)在肝、腎、外周組織和分泌細(xì)胞本身內(nèi)，經(jīng)水解酶作用而降解為無活性的代謝產(chǎn)物。親脂性激素如類固醇激素，在其特異性組織細(xì)胞內(nèi)，由其共同的前體物質(zhì)D膽鈣化醇經(jīng)肝和腎內(nèi)，先后羥化為25-(OH)D3

1.25-(OH)D23

的活性形式。類固醇激素分泌入血后，血漿中一般都存在有與其特異性結(jié)合的載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如甲狀腺結(jié)合球蛋白、性激素結(jié)合球蛋白皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白等，故其半衰期一般較長(zhǎng)，多數(shù)為數(shù)小時(shí)，少數(shù)可達(dá)數(shù)周以上。此肝、腎功能障礙將會(huì)影響這些激素的生物活性和持續(xù)作用時(shí)間?！炯に刈饔玫姆肿訖C(jī)制】目前認(rèn)為：所有的激素，無論是經(jīng)典激素，還是生長(zhǎng)細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)，都是經(jīng)過與其特異性(細(xì)胞膜上、胞漿內(nèi)或核內(nèi))的受體結(jié)合，才能產(chǎn)生其一定的生物效應(yīng)一、親水性激素作用的分子機(jī)制：親水性激素因其非脂溶性，而其分子又較大故不能穿透脂質(zhì)膜進(jìn)入胞內(nèi)，其作用只能通過與其特異性膜受體結(jié)合，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，將其生物信息傳至其靶基因，實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)。()膜受體 一般由胞外域、穿膜域和胞內(nèi)域三部份所組成。受體胞域的主要功能是與其特異性配體結(jié)合，穿膜域與其受體的固定、聚集及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，而胞內(nèi)域則主要參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。按穿膜域的結(jié)構(gòu)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)又分為三類：?jiǎn)未┠?、四穿膜和七穿膜片段受體。(一)核受體1I(GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕激素受體(PR)、雄激素受體(AR)和(ER)；(2)II(TR)D3(RXR)；(3)孤兒受體：指目前尚未發(fā)現(xiàn)其配體的核受體。25A/B區(qū)，又稱轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，它可與轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物、輔激活因子等相互作用，發(fā)揮C區(qū)位于A/BDNADNA(DBDP、D、TA(LBD)。DCE區(qū)之間，又稱絞鏈區(qū)，它能使核受體發(fā)生彎曲、旋轉(zhuǎn)等立體構(gòu)象改變，從而促DNAF3、核受體的活化：新表達(dá)合成的核受體一般不具有與其配體高親和力結(jié)合的活性，必需經(jīng)過一系列分子伴娘(molecularchaperone)介導(dǎo)的作用，立體構(gòu)象改變后才具有活性，此過程成為受體的活化。(二)基因組機(jī)制親脂性激素的基因組作用是通過與其核受體結(jié)合啟動(dòng)的，核受體本質(zhì)上是DNA263bpNGFI-B(三)非基因組機(jī)制可分為特異性和非特異性。前者是指與其特異性受體結(jié)合介導(dǎo)的，而后者是與其細(xì)胞膜直接的非特異性作用，其機(jī)制至今未明，可能是其作用通過直接影響膜脂的流動(dòng)性而實(shí)現(xiàn)的，此類作用一般需較高的激素濃度。類固醇、甲狀腺激素和活性維生素D3均可通過特異性非基因組作用而發(fā)揮某些效應(yīng)，如鹽皮質(zhì)激素可促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的Na+/H+交換作用；雌激素促進(jìn)子宮肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流的作用等。親脂性激素的特異性非基因組作用可能由其特異性膜受體介導(dǎo)的，但至今尚未克隆或分離出親脂性激素的膜受體。其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明?！緝?nèi)分泌及代謝性疾病的診斷】?jī)?nèi)分泌及代謝性系統(tǒng)疾病的診斷，一般包括功能診斷、病因和定位診斷。一、功能診斷(一)癥狀與體征典型癥狀和體征對(duì)大多數(shù)內(nèi)分泌及代謝性疾病的功能診斷具有重要的參考價(jià)值，尤其是下列臨床表現(xiàn)和體征具有重要的提示價(jià)值。(二)實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)分泌及代謝病的實(shí)驗(yàn)室檢查十分重要，是診斷的必要依據(jù)，尤其對(duì)臨床表現(xiàn)、體征不典型的輕癥或早期患者往往是決定性的。包括兩個(gè)方面：激素及其相關(guān)生化指標(biāo)測(cè)定和各種動(dòng)態(tài)試驗(yàn)。1、生化指標(biāo)：包括糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)和酸堿平衡，鉀、鈉、鈣、磷、碳酸氫根等。2(FSHLH(E2P)(ACTH)(F)呈早高晚低的晝夜節(jié)律等。3、動(dòng)態(tài)試驗(yàn)：主要有下列兩類。興奮試驗(yàn)：多用于分泌功能減退時(shí)，可估計(jì)激素的貯備功能和反應(yīng)能CRH、ACTH、TRH、TSHGnRH(LHRHHCG驗(yàn)，胰升糖素興奮試驗(yàn)，左旋多巴，精氨酸興奮試驗(yàn)等。抑制試驗(yàn)激素分泌，判斷腫瘤或結(jié)節(jié)的內(nèi)分泌功能狀態(tài)，如地塞米松抑制試驗(yàn)等。4、放射性核素檢查131I判斷其攝碘功能，131I131I-MIBG)腎上腺掃描用于嗜鉻細(xì)PET二、病因診斷感染、應(yīng)激等因素所引起，因此完整的診斷，應(yīng)包括病因診斷，但至今對(duì)許多故病因診斷尚具有一定局限性。(一)基因診斷對(duì)大多數(shù)由于單基因突變、缺失所致的內(nèi)分泌及代謝性疾病，可通過各種印跡(blottingPCR有些重復(fù)性差，假陽性高等，應(yīng)用受限，有待進(jìn)一步改進(jìn)。如甲狀腺自身抗體，包括促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲(TPOAb療效考核、預(yù)后判斷的重要依據(jù)，又如胰島β細(xì)胞的自身抗體谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb(ICA(IA2Ab(IAA)1-型糖尿病的診斷具決定性意義。三、定位診斷如庫欣綜合征，其腎上腺皮質(zhì)激素過多可由于垂體ACTHACTHBCTMRI體、腎上腺、甲狀腺、胰腺的腫瘤和結(jié)節(jié)。131I131I掃描等。(三)細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞學(xué)檢查：尤適用于各種甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的性質(zhì)鑒定。(四)靜脈插管，激素測(cè)定：選擇性靜脈插管，測(cè)定不同部位所取血中激素水平，可對(duì)垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺等部位具分泌功能性腫瘤的確切定位具重要價(jià)值。四、病理診斷往往要依靠通過細(xì)針穿刺活檢，手術(shù)標(biāo)本活檢和手術(shù)后標(biāo)本的細(xì)胞和組織病理學(xué)檢查才能作出明確的病因診斷。分子病理學(xué)方法如核酸的原位雜交、免疫組化等，可進(jìn)一步鑒定基因突變性疾病的病因、分類、診斷和激素分泌細(xì)胞的性質(zhì)鑒定等。【內(nèi)分泌及代謝性疾病的治療】一、病因治療針對(duì)致病因素，采取針對(duì)性病因治療是理想的根本性措施。二、功能減退性內(nèi)分泌及代謝性疾病的防治內(nèi)分泌功能減退通常由內(nèi)分泌腺的發(fā)育異常，激素合成酶缺陷，激素及其受體的基因缺陷，受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙，炎癥，腫瘤，自身免疫性反應(yīng)，放射性損害或手術(shù)切除等所致。在盡可能去除病因的同時(shí)，對(duì)功能減退應(yīng)采取下列綜合措施：(一)激素替代對(duì)于病因難除，或病因已造成內(nèi)分泌腺組織和細(xì)胞的損害所致暫時(shí)性或持但應(yīng)當(dāng)注意，替代劑量的個(gè)體化。應(yīng)依據(jù)患者該激素缺乏程度、年齡、性別、病程、有否其它合并癥，并隨時(shí)根據(jù)患者的生活、工作狀態(tài)，有否感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激，定時(shí)檢查血、尿激素及其代謝物的水平等進(jìn)行必要的調(diào)整。某些激素的替代給藥方式要盡量模擬生理分泌的節(jié)律。(二)藥物某些藥物可刺激某種激素的分泌或增強(qiáng)某種激素的作用，因此，可減輕某如中樞性尿崩癥可用氯磺丙脲、胍類、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等)；甲狀旁腺功能減退癥可用鈣劑、D(三)器官、組織或細(xì)胞移植某些內(nèi)分泌功能減退癥可用同種器官、組織或細(xì)胞移植，以期達(dá)到功能補(bǔ)充的目的，如應(yīng)用全胰腺(胎胰)、胰島或胰島細(xì)胞移植治療1型糖尿病，將甲狀旁腺碎片移植于前臂肌肉組織中治療甲狀旁腺減退癥和肝移植治療晚期銅代謝障礙所致Wilson病等。三、功能亢進(jìn)性內(nèi)分泌及代謝性疾病的治療(一)手術(shù)激素分泌過多性腫瘤和增生，可通過全部或部份切除腺體或組織，緩解或根治該病，如Graves病、皮質(zhì)醇增多癥、垂體瘤、甲狀腺高功能結(jié)節(jié)或腫瘤、甲狀旁腺瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等。(二)藥物/和分泌的藥物是治療內(nèi)分泌亢進(jìn)癥的重要有些藥物可競(jìng)爭(zhēng)性抑制激素與其受體結(jié)合，如環(huán)丙孕酮治療中樞性性早熟，與雌激素合用治療女性多毛癥等。此外，(ss)及其類似物可抑制多種激素的分泌，可用于生長(zhǎng)激素瘤、胰島素瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性腸肽瘤等的治療。激素人工合成類似物，如促性腺激素釋放激素類似物leuprolide(三)核素治療某些內(nèi)分泌腺因具有聚集某種元素的功能，故可用核素標(biāo)記該元素，使之濃集于功能亢進(jìn)的組織部位，達(dá)到治療目的，如用－膽固醇治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤等。(四)放射治療

131I治療Graves病；用131I深度XγX近年來有采用動(dòng)脈栓塞的放射介入法，治療腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺和胰島腫瘤，取得較好療效。女性激素六項(xiàng)檢查：(FSH)FSH1.5～10mIU/m820mIU/m～10mIU/m540mIU/mlFSHFSH巢早衰、卵巢不敏感綜合征、原發(fā)性閉經(jīng)等。FSH高于40mIU/ml，則對(duì)克羅米芬之類的促排卵藥無效。促黃體生成素(LH)：也是垂體前葉嗜堿性細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，F(xiàn)SHLH在排卵前期為～15mIU/m3～100mIU/m～10mIU/m。5～25mIU/ml5mIU/mlFSHLH，則卵巢功能衰竭已十分肯定，不LH/FSH≥3催乳素(PRL)：由垂體前葉嗜酸性細(xì)胞之一的泌乳滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，是一種單純的蛋白質(zhì)激素，主要功能是促進(jìn)乳腺的增生、乳汁的生成和排乳。在非哺PRL0.08～0.92nmol/L1.0nmol/L過多的催乳素可抑制FSHLH雌二醇(E2)：由卵巢的卵泡分泌，主要功能是促使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋称诤痛龠M(jìn)女性第二性征的發(fā)育。血E248～521/70～1835/272～793/升，低值見于卵巢功能低下、卵巢功能早衰、席漢氏綜合征。孕酮(P)P0～4.8nmol/L7.6～97.6nmol/L，排卵后期血P睪酮(T)50%由外周雄