毒物的體內(nèi)轉化

關于毒物的體內(nèi)轉化第1頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月一、毒物在體內(nèi)動態(tài)過程[接觸][排泄]第一節(jié)生物膜與毒物轉運毒物[接觸]皮膚肺消化道糞肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1毒物在體內(nèi)的動態(tài)過程第2頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月Absorption↓Distribution↓Metabolism↓Excretion一、毒物的體內(nèi)過程歸納為:吸收

↓分布

↓代謝

↓排泄第3頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第4頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第6頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月二、生物膜和生物轉運生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結構蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結構：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第7頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月膜結構示意圖第8頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

S.J.Singer&G.Nicolson1972根據(jù)免疫熒光技術、冰凍蝕刻技術的研究結果，提出了“流動鑲嵌模型”。第9頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月質(zhì)膜（plasmamembrane)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmicreticulum)高爾基體（Golgibody)溶酶體（lysosome)線粒體（mitochondria)葉綠體（chloroplast)生物膜系統(tǒng)第10頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞超微結構第11頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）類脂（Lipid):質(zhì)膜結構的分子骨架，主要是磷脂質(zhì)膜的分子結構第12頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月磷脂性質(zhì):在水環(huán)境中形成的雙分子層（Bilayer）是

雙分子層磷脂水溶性分子難以通過的天然屏障。第13頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月例證：水溶液中：超聲磷脂酰膽堿+卵磷脂脂質(zhì)體水膜脂主要有：卵磷脂腦磷脂鞘磷脂

磷脂酰絲氨酸水脂質(zhì)體第14頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）膜蛋白：與磷脂雙分子層結合，執(zhí)行各種功能：

運輸載體：各種分子泵，離子泵；

酶：催化劑、膜反應；

受體：接收和傳導化學信號；

連接：連接細胞骨架與胞外基質(zhì)的分子結構。

膜蛋白第15頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月流動鑲嵌模型第16頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月二、生物膜和生物轉運生物轉運主動轉運(activetransport)被動轉運膜動轉運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第17頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月影響生物轉運的因素：外源化學物本身的結構、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。影響簡單擴散的主要因素：生物膜的濃度梯度、厚度、面積、脂/水分配系數(shù)、解離度等。脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：化學物在含有脂和水的體系中，在分配達到平衡時脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物轉運第18頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

吸收（abosorption）:外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉運至血液循環(huán)的過程。一、經(jīng)胃腸道吸收：吸收的特點和影響因素：小腸的結構特點外源化學物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響第二節(jié)吸收第19頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月小腸壁結構圖第20頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月二、經(jīng)呼吸道吸收：吸收部位：肺、鼻粘膜——氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響因素：氣體在呼吸膜兩側的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度差。

三、經(jīng)皮膚吸收：不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底四、其它：注射第二節(jié)吸收第21頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月分布(distribution)指外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響因素：組織或器官的血流量、外源化學物的親合力。如：鉛第三節(jié)分布第22頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月一、毒物在組織中的貯存：毒理學意義（雙重）

血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫：清蛋白

肝臟和腎臟作為貯存庫

脂肪組織作為貯存庫

骨骼組織作為貯存庫二、特殊的屏障：血腦屏障(blood-brainbarrier)

胎盤屏障(placentalbarrier)

其他屏障

第三節(jié)分布第23頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)分布第24頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)分布第25頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月血液肝腦肌肉骨腎脂肪狄氏劑(殺蟲劑)126.33.32---158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6H5)136004.783-2400-一些化學物在體內(nèi)的相對累積第26頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)分布第27頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

排泄（excretion）是外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉運的過程，是生物轉運的最后一個環(huán)節(jié)。

腎臟排泄：腎小球過濾腎小管重吸收腎小管分泌糞便排泄：與未吸收的食物混合膽汁排泄腸肝循環(huán)

（毒理學意義）肺排泄其他：乳汁排泄

第四節(jié)排泄第28頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月排泄機理腎小球的被動濾過（renalfiltration)腎小管的重吸收(reabsorption)主動轉運（排泌）(tubularsecretion)（一）腎臟排泄：第29頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）經(jīng)肝臟排出毒物肝實質(zhì)細胞膽汁腸道糞便排出或進入肝腸循環(huán)1、肝細胞膽汁：主要為主動轉運2、膽汁小腸：

a、肝腸循環(huán)（enterohepaticcycle)：脂溶性毒物被重吸收，經(jīng)門靜脈回到肝臟再次隨膽汁分泌，形成循環(huán)。延長毒物在體內(nèi)的停留時間,毒性增加

b、直接排出體外高度極性的化合物，隨糞便排出。第30頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）經(jīng)呼吸道排出

一些氣體和揮發(fā)性物質(zhì)：主要通過簡單擴散由肺排出。

非可溶性顆粒物：肺泡細支氣管支氣管咽部隨痰咳出或進入消化道。（四）其它途徑排出乳汁：有機堿、親脂性有毒物唾液、汗液、頭發(fā)、指甲等第31頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月一、生物轉化和毒物代謝酶二、Ⅰ相反應三、Ⅱ相反應第五節(jié)毒物的生物轉化第32頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)毒物的生物轉化毒物進行生物轉化的部位：第33頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)毒物的生物轉化生物轉化的結果：代謝解毒：外源性化學物經(jīng)生物轉化，使其毒性降低，易于排出體外的過程。代謝活化：外源性化學物經(jīng)生物轉化，使其毒性增強，甚至可以產(chǎn)生致畸、致癌效應的過程第34頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月一、生物轉化和毒物代謝酶：生物轉化（biotransformation）：毒物在機體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝過程。Ⅰ相反應和Ⅱ相反應代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉化的產(chǎn)物。肝臟——是主要擔負生物轉化的器官。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉化能力明顯低于肝臟。生物轉化的意義：水溶性增加、毒性降低代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉化大部分外源化學物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉化其毒性被增強的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第五節(jié)毒物的生物轉化第35頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

生物轉化酶的基本特征：廣泛的底物特異性

某些酶具有多態(tài)性具有立體選擇性

有結構酶和誘導酶之分

毒物代謝酶的分布：

肝臟：不同組織對外源化學物生物轉化能力的顯著區(qū)別對于解釋化學物損傷的組織特異性具有重要的毒理學意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿）第五節(jié)毒物的生物轉化第36頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)毒物的生物轉化二、Ⅰ相反應：

Ⅰ相反應(phaseⅠbiotransformation)

指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應，使外源化學物暴露或產(chǎn)生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應的底物。第37頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月生物轉化氧化還原水解結合第一相反應第二相反應

毒物排出體外生物轉化的反應類型引入極性基團，增加分子極性與內(nèi)源親水物質(zhì)結合，增加親水性第38頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

二、第一相反應：從親脂性到極性（一）氧化：最重要的Ⅰ相反應醛脫氫酶醇脫氫酶胺氧化酶氧化反應微粒體混合功能氧化酶非微粒體混合功能氧化酶脂肪族羥化芳香族羥化環(huán)氧化反應S-氧化反應O-脫烷基反應S-脫烷基反應N-羥化反應金屬脫烷基反應氧化脫鹵反應N-脫烷基反應脫硫反應第39頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）氧化反應1、MFOS催化的氧化反應MFOS(microsomalmixedfunctionoxidasesystem)：微粒體混合功能氧化酶主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；特異性低：可催化幾乎所有外源化學物的氧化反應第40頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月(1)組成：由多種酶構成的多酶系統(tǒng)CytP-450NADPH（輔酶II）Cytb-5NADH（輔酶I）環(huán)氧化物水化酶；

黃素蛋白單加氧酶（FAD)第41頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月(2)反應

RH+NADPH+H++O2ROH+H2O+NADP+

底物還原型輔酶Ⅱ氧化產(chǎn)物MFOS第42頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

P-450第五節(jié)毒物的生物轉化第43頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月2、非MFOS催化的氧化反應主要催化有醇、醛、酮功能基團的毒物(1)醇脫氫酶：存在于胞液中：

RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脫氫酶：存在于肝細胞線粒體和胞液中：

RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于線粒體單胺氧化酶（monoamineoxidase):RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺類氧化形成醛。第44頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月還原反應含鹵素基團還原反應羰基還原反應含氮基團還原反應含硫基團還原反應無機化合物還原第45頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月在水解酶的催化下，化學物與水發(fā)生化學反應而引起化學物分解的反應。水解酶：血漿、肝、腎、腸、肌肉和神經(jīng)組織水解反應水解反應酯類水解反應酰胺類水解反應水解脫鹵反應環(huán)氧化物的水化反應第46頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月三、Ⅱ相反應：

Ⅱ相反應(phaseⅡbiotransformation)

指具有一定極性的外源化學物與內(nèi)源性輔因子(結合基團)進行化學結合的反應(conjugation)。第五節(jié)毒物的生物轉化第47頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月結合反應葡萄糖醛酸結合甲基結合氨基酸結合乙酰結合谷胱甘肽結合硫酸結合根據(jù)與毒物結合的結合劑不同，可將

結合反應分為以下幾種類型：第48頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月結合反應的類型：葡糖醛酸結合硫酸結合乙酰化作用甲基化作用谷胱甘肽(GSH)結合氨基酸結合結合酶：UDP-葡糖醛酸轉移酶磺酸轉移酶乙?；D移酶甲基轉移酶谷胱甘肽-S-轉移酶酰基轉移酶第五節(jié)毒物的生物轉化第49頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝是化學物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學物生物轉化，主要包括機體的遺傳生理因素和毒物本身的影響等。遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應個體差異的重要因素。第六節(jié)影響生物轉化的因素第50頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第六節(jié)影響生物轉化的因素第51頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月

1.毒物對代謝酶的抑制作用抑制作用可以分為幾種類型。

(1)抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結合。

(2)兩種不同的化學物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制。

(3)減少酶的合成。

(4)破壞酶。

(5)變構作用。

(6)缺乏輔因子。馬來酸二乙酯可耗盡GSH，抑制其他化學物經(jīng)GSH結合代謝。二、毒物本身的影響第52頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月２.毒物對代謝酶的誘導作用誘導(induction)指有些毒物可使某些代謝過程催化酶系的酶活力增強或酶含量增加，此現(xiàn)象稱為酶的誘導。具有誘導效應的化合物稱為誘導劑(inducer)。P-450系的誘導劑有5類：①巴比妥類，如苯巴比妥(PB)誘導2B1/2、2C、3A1/2；②多環(huán)芳烴類，如3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)等，誘導1A1/2；③醇／酮，如乙醇、異煙阱，誘導2E1；④甾類，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，誘導3A1/2；⑤氯貝特(安妥明)類過氧化物酶體誘導劑，誘導4A1/2。此外,多氯聯(lián)苯(PCB)兼有PB和3MC樣誘導作用。

第53頁，課件共60頁，創(chuàng)作于2023年2月第六節(jié)影響生物轉化的因素毒物進入的