淺論I期子宮內膜癌患者的循證治療方案

淺論I期子宮內膜癌患者的循證治療方案【摘要】目的通過一例I期子宮內膜癌患者的手術方式及是否需要行盆腔淋巴結清掃的問題，檢索當前最佳臨床證據，針對患者具體情況為治療提供依據。方法根據循證醫(yī)學的PICO原則，提出問題，檢索證據，對所獲證據進行質量評價，并結合患者具體情況制定治療方案。結果共納入中、英文文獻138篇，2個隨機對照試驗和3篇臨床指南。證據結果表明：對于I期子宮內膜癌的手術方式及手術范圍，目前并無大宗RCT提供證據，綜合指南推薦、文獻報道、臨床經驗及患者具體情況，該名患者手術方式目前仍推薦用腹式，并行盆腔淋巴結清掃術。結論對于I期子宮內膜癌的手術方式及范圍，目前并無強有力的證據支持，需要遵循循證醫(yī)學的原則，綜合各方面因素考慮。

【關鍵詞】子宮內膜癌;循證醫(yī)學

Abstract:ObjectiveTostudyanevidencebasedtreatmentplanforapatientwithstageIendometrialcancer.MethodsAccordingtothePICO(patientinterventioncomparisonoutcome)principle,thequestionswereintroducedandtheevidenceswerecollectedandcriticallyassessed.Thespecificconditionsofthepatientwerealsotakenintoconsiderationtodesignthetreatmentplan.Results138ChineseandEnglisharticles,2randomcontroltrialsand3clinicalguidelineswereinvolved.ThecollectiveevidencesindicatedthattherewerenoRCTtoprovideevidencesaboutthetypeandscopeofsurgeryforstageIendometrialcancer.Accordingtothetreatmentguidelines,articlereports,clinicalexperienceandthespecificconditionofthepatient,laparotomicsurgeryandpelviclymphadenectomyforthispatientwasrecommended.ConclusionTherearenostrongevidencesforthetypeandscopeofsurgeryforstageIendometrialcancer.Undertheprincipleofevidencebasedmedicine,allaspectsshouldbetakenintoconsiderationinthedecisionoftreatment.

Keywords:endometrialcancer；evidencebasedmedicine;PICO

子宮內膜癌是女性生殖系統常見三大惡性腫瘤之一，約占女性癌癥的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的25%～35%。目前的調查顯示，內膜癌的發(fā)病率呈上升趨勢，發(fā)病年齡傾向年輕化。2002年全球有萬例內膜癌新發(fā)病例，發(fā)病率為/10萬，在女性惡性腫瘤居第七位，死亡率為/10萬［1］。而到了2007年，全球內膜癌新發(fā)病例則上升至萬［2］。在發(fā)達國家，內膜癌則已成為婦女生殖道惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病，極大地威脅著廣大婦女的健康。2008年，中國衛(wèi)生部公布的第三次全國死因調查結果表明，2004年～2005年間子宮惡性腫瘤死亡率為/10萬，已經超過宮頸癌，位居女性惡性腫瘤死亡率的第七位［3］。早期診斷和治療可顯著降低內膜癌患者的死亡率，Ⅰ期患者的5a生存率可達%，而Ⅳ期患者的5a生存率僅為%［4］。本文主要探討I期子宮內膜癌患者的循證治療方案。

1案例與提出問題

患者女性，59歲，因“絕經后不規(guī)則陰道流血1年”入院。體檢：外陰、陰道、宮頸均正常，子宮增大，約9cm×8cm×5cm大小，雙側附件未捫及腫塊。B超檢查子宮增大，宮腔內見一低回聲病灶約3cm×3cm大小，侵犯子宮淺肌層，腹腔未見明顯異常。行子宮分段診斷性刮宮，宮腔刮出物病理檢查為中分化子宮內膜樣腺癌，宮頸管刮出物未見癌。胸片無異常。臨床診斷為子宮內膜癌I期，血清CA125157IU/mL，其余腫瘤標志物正常，血常規(guī)、生化常規(guī)、二便常規(guī)及心肺功能檢查無明顯異常?；颊呓洕鷹l件一般，隨診不方便。

初步診斷該患者為子宮內膜癌I期，屬于臨床早期子宮內膜癌，需要進一步手術病理分期，并根據手術病理檢查結果決定下一步治療方案。對于手術方式及手術范圍，應考慮以下問題：(1)采用腹腔鏡手術還是開腹手術？(2)該例是否需要清掃腹膜后淋巴結？

2證據的檢索與評價

經驗證據

在采用1988年FIGO手術病理分期以前，全量放療及術前輔助放療是臨床上治療內膜癌的方法，尤其是在歐洲。手術病理分期出現后，對內膜癌的治療模式發(fā)生了變化，單純放療及術前放療減少了，采用手術及手術后放療的患者的比例增加了。目前，對內膜癌總的治療原則是早期以手術治療為主，術后根據高危因素補充輔助放療和(或)化療。基本手術范圍是筋膜外全子宮切除，一些國家或地區(qū)采用改良根治性全子宮切除術，歐洲強調對于有經驗的婦科醫(yī)生，應該施行這種手術。而在美洲及中國，則以單純的筋膜外全子宮切除術為主，范圍較前者小。腹腔鏡手術目前在許多醫(yī)院都有開展，但是指征掌握不嚴格，有過于泛濫施行該手術之嫌。對于腹膜后淋巴結清掃術，目前也存在一定的爭議，一些專家主張對子宮內膜癌常規(guī)行盆腔淋巴結清掃，有些還強調需要清掃腹主動脈旁淋巴結，也有主張只對高危患者進行淋巴結清掃。

文獻證據

由于存在以上的分歧，需要尋找更多的證據來指導對這一病例的治療。選取文獻搜索的數據庫為CNKI和Pubmed，由于文獻數量多，只查閱2000年1月至今的文獻。(1)中文檢索主題詞：I期、子宮內膜癌、治療;(2)英文檢索詞：stagyI、endometrialcarcinoma、therapy。中文共檢索出文獻185篇，瀏覽后其中符合要求的為43篇。英文共檢索出文獻310篇，瀏覽后其中符合要求的為95篇。共納入138篇文獻，得到如下的文獻證據：

臨床Ⅰ期標準術式為全面分期手術，包括腹腔沖洗液細胞學檢查、筋膜外子宮切除及雙側附件切除術、選擇性盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結切除取樣術。腹式筋膜外全子宮切除術操作難度較小，盆腔淋巴結切除術對于有經驗的婦科醫(yī)生來說，掌握亦不困難。李孟達等［5］報道Ⅰ期患者采用該術式，5a生存率達96%，與國外報道相似，說明國內經腹手術治療水平與國外相差不大。很多研究指出，腹腔鏡手術在早期內膜癌中有明顯優(yōu)點：①通過腹腔鏡的放大作用，可以發(fā)現腹膜和盆腔內的微小病灶，使手術病理分期更加準確，而且腹腔鏡下可以更清晰地觀察開腹手術中難以直視的上腹部、肝表面、橫膈等處，降低癌灶漏診率。②對于因其他原因行子宮切除術、術后才被診斷的內膜癌患者，實施腹腔鏡下手術分期和治療，可以避免二次開腹、減少組織損傷［610］。腹腔鏡手術治療早期內膜癌可以達到與開腹手術相同的效果，但在對免疫系統影響、術中出血量、手術病率和術后恢復方面具有明顯的優(yōu)勢，且更適合于肥胖患者［11］。此術式適用于臨床Ⅰ期低危型內膜癌患者。所謂低危是指：腫瘤組織學分化為G1或G2，無肌層或僅有淺肌層浸潤，非特殊病理類型。目前對于內膜癌患者是否必要切除盆腔淋巴結和腹主動脈旁淋巴結，存在一定的爭議：內膜癌進展緩慢，如果沒有肌層浸潤或肌層浸潤深度較淺，且組織學分級為G1，淋巴結發(fā)生轉移的幾率小于5%［12］，所以許多學者認為高分化腺癌無肌層浸潤或僅有淺肌層浸潤，可不行腹膜后淋巴結切除或取樣術。國內學者［12］研究發(fā)現，有淋巴結轉移患者的5a生存率(%)明顯低于無淋巴結轉移患者(%)，而病理組織類型、腫瘤分級、宮頸受累、肌層浸潤深度和脈管浸潤等均為淋巴結轉移的獨立相關因素。因此，目前的共識是，有下列情況原則上需行淋巴結切除或取樣術：①特殊病理類型，如漿液性乳頭狀腺癌、透明細胞癌等；②低分化腫瘤；③肌層浸潤深度≥1/2；④癌灶累及宮腔面積超過50%或有子宮腔下段及峽部受累；⑤淋巴血管間隙受累；附件有明顯的腫瘤轉移。

循證醫(yī)學證據

在Pubmed的ClinicalQueries中搜索“endometrialcarcinomaAND(earlystageORstageI)”，取therapy項和narrowspecificsearch項。發(fā)表時間從2000/1/1到2008/10/28，得到文獻20篇，均為III期臨床試驗。瀏覽后只有一篇文獻報道了一項前瞻性研究，對于臨床I期的患者行腹腔鏡或開腹手術，兩組患者的術后生活質量無明顯差異，但無預后分析。關于手術治療效果無相關循證醫(yī)學文獻。在Cochranelibrary搜索關于子宮內膜癌的臨床試驗，檢索詞為endometrialcancer或endometrialcarcinoma或endometrialneoplasms，只檢索到5個已完成的隨機對照臨床試驗，但無關于手術治療的相關文獻。美國婦科腫瘤學組正在進行的一項Ⅲ期臨床試驗(試驗號：GOGLAP2),以腹腔鏡和開腹方式治療子宮腫瘤，研究對象為2550例臨床分期為Ⅰ期或Ⅱa期子宮內膜腺癌和子宮肉瘤，該研究擬通過對患者隨訪10a以上而進一步闡明腹腔鏡手術的效果和對預后的影響。(3)搜索美國臨床實踐指南庫，獲得2005年版美國婦產科學組的臨床實踐指南。該指南推薦對I期子宮內膜癌行全面分期手術，包括：腹式全宮雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術+腹膜后淋巴結探查評估。對組織學分化為GI的患者可考慮不行腹膜后淋巴結清掃，而對于組織學G2G3或子宮深肌層浸潤的患者，已發(fā)表的成本分析表明需要清掃腹膜后淋巴結，基于以下原因：①淋巴結狀態(tài)是最重要的預后因素;②淋巴結切除后病理檢查陰性，提高生存率;③淋巴結切除不增加患者死亡率;④淋巴結清掃提高費用效益;⑤對于臨床I期和II期患者，能免除不必要的放療。(4)NCCN是21家世界頂級癌癥中心組成的非營利性學術聯盟，其制訂的《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》不僅是美國腫瘤領域臨床決策的標準，也已成為全球腫瘤臨床實踐中應用最為廣泛的指南，在中國也得到了廣大腫瘤醫(yī)生的認可與推崇。在NCCN網站上搜索子宮內膜癌的臨床指南2008年版，推薦對于臨床I期的子宮內膜癌，行腹式全宮雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術+腹膜后淋巴結探查評估，治療方案同ACOG指南。(5)國際婦產科聯盟是婦產科學界最重要的學術團體之一，最大的貢獻為建立了婦科腫瘤的分期系統。與其他腫瘤不同，對婦科腫瘤的分期全世界均采用FIGO分期，而基本不采用TNM分期，這一分期對于婦科腫瘤的發(fā)展起了非常重大的作用。FIGO也制定了婦科腫瘤的臨床實踐指南，在世界范圍內被廣泛應用。其指南的制定建立在各種有力的證據基礎上，分為A、B、C、D4個等級。參考FIGO臨床實踐指南，對于臨床I期子宮內膜癌，建議的標準手術方式為腹式筋膜外全宮切除術及雙附件切除術，是否行盆腔淋巴結尚有爭議，系統性淋巴結切除可用于高?；颊?。對于其他非高?；颊?，只在特定條件下切除淋巴結活檢，而快速冰凍病理提示陽性者，則無需再行清掃，切除淋巴結只在于分期。因為ＦＩＧＯ認為，幾乎沒有證據表明淋巴結清掃有治療作用

證據的評價

由于無相關的RCT證據，依據幾個有影響力的臨床指南進行評價：所查到的3個指南文件都大致分為3個部分，介紹了制定指南的目的、專家情況和制定指南的方法。FIGO指南為2006年第3版，2008年第4版已于2008年11月在泰國會議上討論，尚未能得到該版本。暫時以第3版為參考，ACOG為2005年版本，NCCN為2008年版本，而NCCN指南以證據更新速度快而著稱。3個指南均對每條推薦意見標注了證據級別、推薦意見強度和相關文獻出處。3個指南推薦意見均適用于具體患者。對于淋巴結清掃問題，NCCN指南證據強度為2A級，ACOG指南為B級，FIGO指南證據為C級，但是由于證據分級方法不同，無可比性。

3具體應用

采用腹腔鏡還是開腹手術？

根據臨床經驗和循證醫(yī)學證據，目前對I期子宮內膜癌推薦腹式全子宮和雙附件切除術。正在進行的GOGLAP2試驗尚未報道研究結果。文獻證據多數表明腹腔鏡下全子宮切除術有多種優(yōu)點，且不影響內膜癌的療效。但是這些報道均為回顧性小樣本研究，證據力度不足，需要待多個RCT結果發(fā)表后才有可能確定腹腔鏡手術治療子宮內膜癌是否有優(yōu)勢。本例患者有腹腔鏡手術的指征，但該患者經濟情況一般，目前腹腔鏡手術費用較開腹手術高，從成本效益方面考慮，也不宜采用腹腔鏡手術，宜采用腹式全宮雙附件切除術。

該例患者是否需要清掃腹膜后淋巴結？

該患者無明顯高危因素，根據文獻證據，該例患者不用清掃盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結，但這些證據多為回顧性小樣本研究。根據FIGO指南，該患者亦可不行腹膜后淋巴結清掃，C級證據。NCCN指南和ACOG指南一致，均推薦行盆腔淋巴結及腹膜后淋巴結清掃，2A及B級證據，并且清掃后可明確分期，淋巴結陽性需歸為III期。綜合考慮三個指南的意見及證據強度，并結合臨床考慮——子宮內膜癌術前組織學分級和判斷肌層受侵犯深度與真實情況存在一定的誤差，且該例患者隨訪條件不好，決定對該患者行腹膜后淋巴結清掃術。

4后效的評價與小結

根據以上循證方案治療，患者術后恢復良好，開腹手術后無明顯手術并發(fā)癥。術后病理檢查提示無進一步輔助治療的指征，手術達到根治，患者及家屬滿意。囑患者出院后定期復查，患者未能堅持隨診。

本文通過一個子宮內膜癌I期病例，學習如何將循證醫(yī)學的理論和方法應用于臨床解決實際問題。本文的關鍵點在于對腹膜后淋巴結清掃的選擇，目前并無大樣本RCT為其提供有力證據，故出現了幾個具有很大影響力的指南推薦的方案不完全一致的情況。對于這個問題，解決的方法在于實施大樣本RCT來獲得答案。目前在沒有有力證據的情況下，需要綜合指南推薦、文獻報道、臨床經驗及患者具體情況等決定治療方案，應注意遵循循證醫(yī)學。

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