膠原蛋白行業(yè)專題研究皮膚“軟黃金”行業(yè)紅利與競爭格局

膠原蛋白行業(yè)專題研究-皮膚“軟黃金”行業(yè)紅利與競爭格局1、膠原蛋白：性能優(yōu)但壁壘高，體量不大、發(fā)展穩(wěn)健1.1基本情況：三股螺旋構造，應用領域廣泛廣泛分布于人體結締組織，I型膠原含量最為豐富。膠原collagen源于古希臘，最早出現(xiàn)于1865年前后，是一種生物高分子纖維蛋白，動物結締組織主要成分，也是哺乳動物體內含量最多、分布最廣的功能性蛋白（占蛋白質總量的25%-30%）。目前已發(fā)現(xiàn)有28種蛋白質可歸屬于膠原的范疇，按照是否能成纖維可分為成纖維膠原和非成纖維膠原兩大類，其中人體內含量比較高的I型、II型、III型膠原均為成纖維膠原。正常人90%的膠原存在于皮膚和骨頭中，其中I型膠原含量最多，約占膠原總量的80%-90%。分子結構三螺旋構造，生物學活性優(yōu)異，適應范圍廣泛。1）分子結構穩(wěn)定：

在膠原纖維中，膠原蛋白分子單位稱為原膠原，每個原膠原分子由三條α肽鏈組成，α肽鏈自身為α螺旋結構，三條相互獨立的α肽鏈依靠甘氨酸之間形成的氫鍵維系三股螺旋相互纏繞的結構；原膠原分子平行排列成束，通過共價交聯(lián)，可形成穩(wěn)定的膠原微纖維，進一步聚集成束，形成膠原纖維。2）結構決定性質：

膠原蛋白正常的三螺旋構象是其理化特性和生物學活性的基礎，使其具備高拉伸強度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低細胞毒性以及作為人工器官架或創(chuàng)傷敷料時促進細胞生長、促進細胞粘附、與新生細胞和組織協(xié)同修復創(chuàng)傷等特性。3）性質決定用途：優(yōu)異的理化特性與生物學活性使得膠原成為一種適用范圍廣泛的生物醫(yī)用材料，目前已應用在敷料、人工器官再生醫(yī)學、組織工程、生物護膚等領域。與膠原蛋白相伴隨的概念還有明膠與膠原蛋白肽，這三者雖具有同源性，但結構、性能與應用領域有差異。1）膠原蛋白：低溫和酸性條件下胃蛋白酶提取，三股螺旋結構保持完整，分子量分布集中，生物學活性佳，只有這樣才能達到生物醫(yī)學材料級別。2）明膠：膠原在高溫作用下的變性產物，其組成復雜、相對分子質量分布寬，膠原分子的三股螺旋結構被破壞、失去生物活性，一般應用于食品、醫(yī)療保健品等領域。3）膠原蛋白肽：在較高溫度下用蛋白酶水解膠原或明膠得到的，受溫度和酶的雙重作用，水解膠原蛋白的相對分子質量比明膠更小，在食品、美容、醫(yī)療保健品等領域應用廣泛。目前市面上膠原蛋白命名并不規(guī)范，膠原蛋白產品的平均分子量差異較大，但“膠原蛋白”這一概念已被消費者和下游企業(yè)所接受和熟悉，并未采用合適的細分標準對產品進行界定。1.2生產方法：提取法為主流，基因工程法是趨勢根據(jù)來源不同，膠原生產方法有天然提取與人工合成（主要是基因工程法），兩種方法各有千秋。1）天然提取法：主要包括酸法提取和酶法提取，通過對動物組織的去雜質、溶解、分離提純進而提取膠原蛋白；其獲得的產物保持完整的三螺旋結構，生物活性較強；但異體膠原蛋白可能攜帶可傳播的疾病，同時也可能產生異種或異體排斥反應；技術難點在于降低動物源性材料的病毒風險、提高純度、降低成本，原料供應受限導致產能瓶頸。2）基因工程法：通過基因的酶切、拼接和表達獲得重組膠原蛋白；基因工程手段的可加工性使重組膠原蛋白有較強的水溶性和乳化特性等，且免疫原性較低、能更好地控制致病毒傳播風險；但其沒有穩(wěn)定的三螺旋結構，生物活性仍存疑，支撐性不如純化膠原；

技術難點在于保持膠原獨特螺旋結構、實現(xiàn)大規(guī)模量產降低成本。目前提取法為主流產業(yè)化制備方法，基因工程法則是未來產研發(fā)展方向。1.3行業(yè)現(xiàn)狀：體量不大、發(fā)展穩(wěn)健，80%用于醫(yī)療、食飲領域膠原蛋白市場體量不大、發(fā)展穩(wěn)健，應用集中于醫(yī)療、食飲領域。據(jù)GrandViewResearch數(shù)據(jù)：2019年全球膠原蛋白市場規(guī)模達到153.56億美元，2016-2019年3年復合增速6.7%；2019年中國膠原蛋白市場規(guī)模9.83億美元，約占全球市場的6.40%，2016-2019年復合增速7.8%，略高于全球增速；應用領域上膠原蛋白80%應用于醫(yī)療健康與食品飲料領域，中國與全球市場差異不大。1.4VS透明質酸：壁壘更高，原料制備+交聯(lián)技術制約膠原發(fā)展膠原蛋白與透明質酸可比性強，但商業(yè)化發(fā)展落后于透明質酸。從行業(yè)現(xiàn)狀可以看出，無論是市場體量、增長速度，還是市面上獲批產品、上市企業(yè)，膠原蛋白商業(yè)化發(fā)展落后于透明質酸。但實際上膠原蛋白與透明質酸高度可比，都是非常優(yōu)異的生物醫(yī)學材料：①均于人體廣泛分布、具備優(yōu)異的生物學特性

（生物可降解性/高生物相容性/低免疫原性等）；②均擁有廣泛的應用領域（醫(yī)學/醫(yī)美/化妝品/食品等）；③均為細胞外基質的重要組成部分，其流失都會造成人體衰老。目前膠原蛋白發(fā)展滯后于透明質酸，主要受制于供給端。1）分子結構存在差異，膠原人工合成壁壘更高。①透明質酸是由雙糖單元重復連接而成的一種高分子線性多糖，因其基本糖單元重復度高，結構相對簡單，更易提取合成，目前對于大分子量的發(fā)酵已經比較成熟。②膠原蛋白分子結構復雜，需要三條肽鏈去形成三股螺旋的結構，進而導致細菌發(fā)酵過程中會存在一些難點：肽鏈長

（需連接1000多個氨基酸）、需保持三股螺旋纏繞結構（完整的三螺旋結構才能發(fā)揮膠原理化特性與生物活性）、空間立體構象復雜多樣（蛋白質分子都有其特定的氨基酸組成和排列方式，由此決定其不同的空間結構和功能；即使是多個相同的氨基酸序列，排列組成的蛋白質的立體構象可能存在差異）?，F(xiàn)有部分儲備技術雖已能形成膠原蛋白的三螺旋結構，但僅能生產部分肽鏈片段（比如幾百個氨基酸），尚不能形成完整肽鏈。2）原料規(guī)?；a未取得突破，限制產業(yè)鏈中下游發(fā)展。①透明質酸原料已實現(xiàn)商業(yè)化，但膠原蛋白無論是提取法還是重組法，企業(yè)生產均需從原料端開始進而導致生產鏈條更長。②動物源膠原安全管控嚴格、要求全流程溯源、養(yǎng)殖周期長（豬和牛的育種至少需兩年三代才能達到標準），且純化過程中去雜蛋白、端肽以降低免疫原性具有難度。③而基因工程重組法需從菌種培養(yǎng)開始，發(fā)酵而來的蛋白僅為單鏈、沒有三螺旋結構所擁有的支撐效果，難以達到生醫(yī)級材料要求。3）交聯(lián)技術尚不成熟，成本高而效期短，于終端而言性價比低。①透明質酸化學改性技術成熟，目前全球各大廠家普遍使用BDDE、DEO、DVS等交聯(lián)劑通過成醚反應來實現(xiàn)透明質酸的交聯(lián)改性。②而膠原蛋白化學改性上還存在交聯(lián)劑殘留易出現(xiàn)細胞毒性、鈣化及生物相容性不佳等問題；雙美生物獨創(chuàng)交聯(lián)技術保證安全性、延長維持時間（8-12個月），但不及長效玻尿酸。2、細分市場：注射領域壁壘更高，格局優(yōu)于玻尿酸2.1注射領域：填充與水光需求驅動，競爭格局優(yōu)于玻尿酸規(guī)模：定位高端市場相對小眾，2019年以來異軍突起與透明質酸類似，膠原蛋白流失也是皮膚老化的主要原因。透明質酸和膠原蛋白等細胞外基質是支撐表皮和真皮結構的主要物質，其數(shù)量或密度的降低是皮膚結構塌陷、皮膚彈性降低、皮膚表面皺紋形成的主要原因。研究表明，20歲后皮膚厚度每10年膠原蛋白降低7%，成纖維細胞合成膠原蛋白的能力也會隨年齡的增長而下降，膠之間交聯(lián)會隨年齡的增長而加劇，最終表現(xiàn)為皮膚僵硬、失去彈性、不柔軟，且膚色變黃、失去光澤。目前膠原蛋白于注射領域主要用于填充與水光針，與玻尿酸功能相近。1）填充：醫(yī)用膠原（目前主要是動物源膠原蛋白）注射到凹陷性皮膚缺損后不僅可起支撐填充作用，還能誘導受術者自身組織重建，逐漸生成的新生組織將與周圍正常皮膚共同協(xié)同實現(xiàn)局部矯形作用，將膠原蛋白注射于真皮層則可用來消除較深的皺紋皺褶。2）水光針：一般有注射水光/微針水光/無針水光/涂抹式水光等類型；小分子膠原蛋白具有良好的滲透性，被填充在皮膚基質之間可使皮膚豐滿、皺紋舒展，同時提高皮膚密度、產生彈力；而且膠原蛋白分解后是氨基酸、可給皮膚補充營養(yǎng)，具有保濕、修復、美白和營養(yǎng)等功效。相對玻尿酸而言，膠原蛋白填充劑優(yōu)勢在于填充效果與促使再生，劣勢在于時效與定價。1）填充效果：膠原蛋白>玻尿酸。膠原蛋白是網狀結構，高粘彈性、支撐力強，不易產生位移和外擴且吸收腫脹性低，塑形效果好；而玻尿酸是晶球體，分子結構不緊密、可能發(fā)生游離，相對膠原蛋白具有腫脹、位移等劣勢。2）填充部位：玻尿酸>膠原蛋白。根據(jù)交聯(lián)程度與分子量差異，玻尿酸可注射部位多于膠原蛋白，但注射于淚溝與眼周等較薄區(qū)域易出現(xiàn)丁達爾現(xiàn)象；膠原蛋白由于不位移、不變形、腫脹性低等特性更適合填充軟組織少/活動部位大的區(qū)域，尤其是眼周淚溝等精細化部位（乳白色特性還可改善黑眼圈）。3）維持時間：玻尿酸>膠原蛋白。長效玻尿酸維持時間可達2年以上，而膠原蛋白單次注射維持時間一般在8-12個月，總體短于玻尿酸。4）促進膠原再生：膠原蛋白>玻尿酸。膠原蛋白注射后本身會形成一個支架，周圍的組織細胞會往支架上長，進而具備即刻填充&促進組織再生的雙重效果，而玻尿酸則不具備這項功能。5）價格：膠原蛋白>玻尿酸。目前注射膠原蛋白獲批品牌少、定價偏高，而玻尿酸品牌選擇多樣、豐儉由人。6）水光針：互相補充。膠原蛋白分解后是氨基酸，有補充營養(yǎng)、改善膚質效果；而透明質酸分解后是水，功效主要是補充水分；目前水光針一般是多重營養(yǎng)成分搭配，維持時間差異不大、可互相補充。早期膠原蛋白市場相對小眾，2019年以來異軍突起。膠原蛋白填充劑企業(yè)主要是雙美生物、長春博泰，而雙美生物更為主流，以雙美生物代表行業(yè)數(shù)據(jù)分析。1）性價比偏弱+注射難度高，早期膠原蛋白發(fā)展平淡。中國醫(yī)美市場從2014/2015年才迎來快速發(fā)展期，早期由于性價比偏弱、注射難度高于玻尿酸

（無溶解酶增加盲式操作風險、錯誤施打會影響效果與效期）、純冷鏈存儲便利度低等因素，膠原市場相對小眾。自2009年第一款膠原蛋白填充劑膚柔美進入中國市場，到2018年這10年間，雙美膠原蛋白年銷售額（出廠口徑）不超過7000萬元。2）玻尿酸副作用顯現(xiàn)+精準切入市場需求+雙美生物多年市場教育，2019年來膠原市場異軍突起。多年臨床經驗下玻尿酸腫脹臉、丁達爾效應等負面作用顯現(xiàn)，而膠原蛋白于眼周淚溝等精細化部位的獨特優(yōu)勢也逐漸被挖掘，疊加膠原蛋白具備美白、改善膚質等效果切入亞洲女性痛點。另一方面，雙美生物多年來于大陸市場通過公立醫(yī)院加強布點、參與學術會議、建立主要城市地區(qū)臨床技術培訓基地、專業(yè)雜志廣告、發(fā)表學術文章等舉措，提升品牌知名度的同時也加深市場對膠原的認知。2019年雙美膠原蛋白在價格穩(wěn)定前提下銷量、銷售額均實現(xiàn)翻倍增長，2020年疫情影響下仍維持高增，而產能則成為市場增長的制約因素。格局：天然/重組錯位競爭，格局優(yōu)于玻尿酸動物源膠原與基因重組膠原錯位競爭，格局總體優(yōu)于玻尿酸。1）填充：對支撐性要求高，以動物源膠原為主。目前已獲批廠商有雙美生物、長春博泰、漢福生物與錦波生物等4家；除錦波生物旗下的薇旖美是唯一一款基因工程重組而來的膠原蛋白產品外，其余膠原蛋白均源于動物提取。2）水光：支撐性要求弱，以基因工程重組為主。據(jù)新氧數(shù)據(jù)，已獲批廠商有雙美生物、西安巨子生物、青海創(chuàng)銘醫(yī)療器械、山西錦波生物等；除雙美生物旗下的膚柔美（三類證）外，其余膠原蛋白均來自于基因工程重組。3）獲批類型：動物源膠原均按三類醫(yī)療器械管理。目前動物源膠原蛋白對安全性要求更高，分子量大、支撐作用強，需破皮注射，均按照三類醫(yī)療器械管理；基因工程重組膠原蛋白多用于微針敷料，按照二類醫(yī)療器械管理，薇旖美是第一款三類醫(yī)療器械證的人源化膠原蛋白產品。2.2醫(yī)用皮膚修復敷料：過去4年市場快速擴容，膠原敷料獨享三類批文規(guī)模：輕醫(yī)美術后修復+功能性護膚驅動，過去4年市場快速擴容輕醫(yī)美術后修復+功能性護膚驅動，過去4年市場快速擴容。醫(yī)用皮膚修復敷料可分為貼片式和非貼片式（如噴霧/液