醫(yī)藥生物行業(yè)專題諾貝爾獎(jiǎng)持續(xù)惠及人類福祉

醫(yī)藥生物行業(yè)專題-諾貝爾獎(jiǎng)持續(xù)惠及人類福祉1諾貝爾獎(jiǎng)概覽自18世紀(jì)工業(yè)革命以來，科學(xué)技術(shù)的發(fā)展突飛猛進(jìn)、日新月異。技術(shù)的變革和科技的創(chuàng)新極大地推動(dòng)了歷史前進(jìn)步伐和人類社會(huì)文明進(jìn)程。世界各國都相當(dāng)重視研究與試驗(yàn)發(fā)展，重大科學(xué)問題的解決，并為此推出了各種保障和激勵(lì)政策。其中，諾貝爾獎(jiǎng)作為最具聲望和影響力的科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)之一，對(duì)激勵(lì)全球科學(xué)家們做出對(duì)人類社會(huì)發(fā)展有重大貢獻(xiàn)的原始性創(chuàng)新或重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)具有舉足輕重的作用。1895年11月27日瑞典化學(xué)家、硝化甘油炸藥發(fā)明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾（AlfredBernhardNobel）立下遺囑，將其大部分財(cái)產(chǎn)作為基金，用以表彰對(duì)人類作出突出貢獻(xiàn)的人士，是為諾貝爾獎(jiǎng)。諾貝爾獎(jiǎng)最初分為物理、化學(xué)、生理或醫(yī)學(xué)、文學(xué)、和平五個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，從1901年12月10日（諾貝爾逝世5周年）開始首次頒發(fā)，1968年瑞典銀行增設(shè)諾貝爾經(jīng)濟(jì)科學(xué)紀(jì)念獎(jiǎng)，每年由瑞典銀行提供與諾獎(jiǎng)相同金額的獎(jiǎng)金，交由諾貝爾基金會(huì)統(tǒng)一使用，同時(shí)諾貝爾獎(jiǎng)將不再增設(shè)任何獎(jiǎng)項(xiàng)。諾貝爾獎(jiǎng)除因世界大戰(zhàn)中斷過幾年，延續(xù)至今已逾120年。諾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)呙麊瓮ǔＳ诋?dāng)年10月由評(píng)審委員會(huì)宣布，并于每年12月10日諾貝爾逝世周年日舉行正式的頒獎(jiǎng)典禮。1902年起，諾貝爾獎(jiǎng)都由瑞典國王親自頒發(fā)金質(zhì)獎(jiǎng)?wù)?、證書和獎(jiǎng)金，各項(xiàng)獎(jiǎng)金最多可授予兩項(xiàng)成就/三位獲獎(jiǎng)?wù)?，如果?dāng)年評(píng)委會(huì)評(píng)定無人得獎(jiǎng)則該獎(jiǎng)金會(huì)留待明年的獲獎(jiǎng)?wù)摺Ｗ鳛橹Z貝爾獎(jiǎng)的重要組成部分，生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和部分化學(xué)獎(jiǎng)均對(duì)在生命科學(xué)領(lǐng)域做出重大貢獻(xiàn)的學(xué)者做出了表彰。截至2022年，共有225人獲頒諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，189人（191人次）獲頒諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這些科學(xué)家的研究成果不僅具有理論意義，也極大推動(dòng)了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的應(yīng)用發(fā)展，值得后來者研讀與深思。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：

1901~2022年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)共計(jì)頒發(fā)了113次，其中40次由單人獨(dú)享獎(jiǎng)項(xiàng)，34次兩人共享獎(jiǎng)項(xiàng)，39次三人共享獎(jiǎng)項(xiàng)。另有9年獎(jiǎng)位懸空（1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941、1942）。最年輕的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主是加拿大外科醫(yī)生，發(fā)現(xiàn)胰島素并將其用于控制血糖的弗雷德里克·格蘭特·班廷爵士（SirFrederickGrantBanting），他在1923年獲獎(jiǎng)時(shí)年僅32歲。最年長的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主則是美國生理學(xué)家，致癌病毒的發(fā)現(xiàn)者弗朗西斯·佩頓·勞斯（FrancisPeytonRous），他在1966年獲獎(jiǎng)時(shí)已87歲。在225位諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者中，女性占12人，美國遺傳學(xué)家，基因轉(zhuǎn)座現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)者芭芭拉·麥克林托克（BarbaraMcClintock）是該獎(jiǎng)項(xiàng)迄今為止唯一一位單獨(dú)獲獎(jiǎng)的女科學(xué)家，而因使用青蒿素治療瘧疾在2015年獲獎(jiǎng)的中國女藥學(xué)家屠呦呦則代表了在中國本土進(jìn)行的科學(xué)研究項(xiàng)目首次獲得諾貝爾獎(jiǎng)。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域前十為遺傳學(xué)（40人）、細(xì)胞生理學(xué)（33人）、生物化學(xué)（29人）、神經(jīng)生理學(xué)（25人）、分子生物學(xué)（21人）、代謝學(xué)（18人）、病毒學(xué)（17人）、傳染病學(xué)（14人）、內(nèi)分泌學(xué)（12人）及細(xì)菌學(xué)（10人）。二戰(zhàn)之前，諾獎(jiǎng)得主主要來自西歐國家，如德國、英國、法國，二戰(zhàn)后隨著世界經(jīng)濟(jì)、政治、軍事格局的改變，美國逐漸成為諾獎(jiǎng)賽場的最大參與者。截至2022年，獲獎(jiǎng)國家前5名依次為美國（104人）、英國（31人）、德國（17人）、法國（11人）、瑞典（9人）。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)：

作為諾獎(jiǎng)設(shè)立者阿爾弗雷德?諾貝爾各種發(fā)明創(chuàng)造以及工業(yè)技藝的奠基石，化學(xué)領(lǐng)域?qū)τ谒陨沓删偷闹匾圆谎远?，同時(shí)也是他遺囑中排位第二的設(shè)獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域。自1901~2022年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)共計(jì)頒發(fā)了114次，其中63次由單人獨(dú)享獎(jiǎng)項(xiàng)，25次兩人共享獎(jiǎng)項(xiàng)，26次三人共享獎(jiǎng)項(xiàng)。另有8年獎(jiǎng)位懸空（1916、1917、1919、1924、1933、1940、1941、1942）。最年輕的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主是法國物理學(xué)家弗雷德里克·約里奧-居里（FrédéricJoliot-Curie），表彰其對(duì)新放射性元素合成的貢獻(xiàn)，他在1935年獲獎(jiǎng)時(shí)年僅35歲。最年長的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主則是美國固體物理學(xué)家，鋰離子充電電池產(chǎn)業(yè)的重要學(xué)者約翰·班尼斯特·古迪納夫（JohnBannisterGoodenough），他在2019年獲獎(jiǎng)時(shí)已97歲，他同時(shí)也是所有諾獎(jiǎng)獲得者中最年長的一位。在189位諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者中，女性占8位，法國物理化學(xué)家，鐳和釙元素的發(fā)現(xiàn)者居里夫人（MarieCurie）及英國生物化學(xué)家，利用X射線晶體學(xué)技術(shù)確定生物大分子三維結(jié)構(gòu)的多蘿西·霍奇金（DorothyMaryHodgkin）是該獎(jiǎng)項(xiàng)迄今為止兩位單獨(dú)獲獎(jiǎng)的女科學(xué)家。自諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)設(shè)立以來，物理、生物、生物物理、生物化學(xué)等領(lǐng)域的研究成果都曾獲得化學(xué)獎(jiǎng)，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)也被戲稱為“諾貝爾理綜獎(jiǎng)”。我們對(duì)歷年諾獎(jiǎng)進(jìn)行了分析統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)與物理化學(xué)直接相關(guān)的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)有12個(gè)，與生物化學(xué)相關(guān)的則多達(dá)21個(gè)，與化學(xué)工業(yè)相關(guān)的5個(gè)，與功能材料相關(guān)的5個(gè)?？梢钥闯?，化學(xué)學(xué)科與其他研究領(lǐng)域之間有著大量交叉創(chuàng)新的空間，特別是進(jìn)入21世紀(jì)以來，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的“生物化”趨勢愈發(fā)明顯，在23次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)中有13次獎(jiǎng)項(xiàng)的主要貢獻(xiàn)與生物學(xué)領(lǐng)域有關(guān)。2諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀及真實(shí)世界的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化2.1基因測序：解密人類起源真相今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，花落瑞典遺傳學(xué)與人類進(jìn)化學(xué)家斯萬特?帕博（SvanteP??bo），以表彰其在人類祖先及已滅絕人類種族基因組學(xué)研究領(lǐng)域的先驅(qū)性工作。過往他所獲得的矚目成果包括：首次發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的已滅絕古人類人種丹尼索瓦人(Denisovans)，他們在歷史長河中與現(xiàn)代人類（智人）以及尼安德特人共存了上萬年時(shí)間，這個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類進(jìn)化學(xué)有著深遠(yuǎn)影響。另外，帕博和他的同事在人類基因組測序完成后的十年內(nèi)利用現(xiàn)代遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)兩支已滅絕的人類分支尼安德特人和丹尼索瓦人基因組進(jìn)行了測序，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代人類與這兩支人種都有相當(dāng)程度的血緣關(guān)系，這種關(guān)系的深淺呈地域性差異，從人類進(jìn)化的角度揭示了一些現(xiàn)代生理學(xué)問題的答案，例如不同人群對(duì)疾病易感性以及對(duì)不同生境適應(yīng)程度的差異化原因。起源：從人類進(jìn)化史和基因獨(dú)特性衍生而來的思考現(xiàn)代人類走出非洲向世界各個(gè)角落擴(kuò)散演化的歷史以及發(fā)展出復(fù)雜文化，藝術(shù)和科技的極大創(chuàng)造力是證明人類獨(dú)特性的兩大基石?，F(xiàn)代人類大多數(shù)基因都是智人獨(dú)有的，但也有相當(dāng)一部分與尼安德特人以及其他早期人種重疊。理解人類基因組的差異性對(duì)理解為什么人之所以為人至關(guān)重要。發(fā)展：古人類基因組學(xué)的難點(diǎn)和突破幾乎所有從古代生物遺體中提取的DNA分子都降解成了細(xì)小片段，高溫，土壤酸性以及其它環(huán)境因素都會(huì)對(duì)這些脆弱分子產(chǎn)生不利影響。再者，微生物，甚至研究人員處理化石的過程都會(huì)摻雜進(jìn)他們自身的DNA分子，導(dǎo)致最終得到的遺傳信息難以判斷其來源，這一切都使得古生物遺傳學(xué)的研究迷霧重重，相當(dāng)困難。在帕博的重大發(fā)現(xiàn)之前，大多數(shù)古人類及人類進(jìn)化的知識(shí)來源于對(duì)散布于世界各地古生物遺留的分析，但是很多疑問并不能僅僅通過對(duì)遺體的簡單分析得到解答。借助現(xiàn)代測序技術(shù)以及先進(jìn)的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)分析能力，帕博和他的國際團(tuán)隊(duì)通過多年的不懈努力，開發(fā)出了從提取，復(fù)制，解讀破碎DNA分子到還原原始基因組信息的一系列技術(shù)手段，使對(duì)4萬年前人類遺骨測序成為可能，并由此開創(chuàng)了一個(gè)新的科學(xué)領(lǐng)域---古人類基因組學(xué)。尼安德特人基因組的成功解析揭開了我們遠(yuǎn)古祖先未知?dú)v史的一角，同時(shí)也證明了智人和尼安德特人之間存在基因交流，說明這兩個(gè)人種曾經(jīng)結(jié)合并產(chǎn)下后代。2008年，考古學(xué)家在南西伯利亞地區(qū)阿爾泰山脈的一處丹尼索瓦洞穴發(fā)現(xiàn)了一枚指骨。帕博團(tuán)隊(duì)從中提取到了線粒體DNA(mtDNA)并與尼安德特人、現(xiàn)代人類、更新世早期人類、倭黑猩猩、黑猩猩的線粒體DNA序列進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)從這枚指骨樣品中提取到的線粒體DNA與現(xiàn)代人類存在平均202個(gè)核苷酸序列差異，而與黑猩猩有多達(dá)平均1462個(gè)核苷酸序列差異。2010年通過系統(tǒng)發(fā)生學(xué)方法分析確定這枚指骨樣品來自一個(gè)未知的古人類人種，并以當(dāng)初發(fā)現(xiàn)的洞穴命名為丹尼索瓦人。應(yīng)用：掌握人類演化的歷史脈絡(luò)和對(duì)現(xiàn)代生理學(xué)的啟示通過比對(duì)不同古人類人種基因組信息，帕博團(tuán)隊(duì)估計(jì)現(xiàn)代人類是于55-76萬年前從人類祖先中分離演化至今，而尼安德特人和丹尼索瓦人則是于38-47萬年前分離演化成獨(dú)特人種。通過不同古人類人種間的基因交流，已滅絕的尼安德特人和丹尼索瓦人在現(xiàn)代人類基因組中留下了自己的“印記”，而這些“印記”在特定人群中更為豐富，同時(shí)也賦予了這些人群在面對(duì)嚴(yán)苛環(huán)境和病原體侵襲時(shí)獲得獨(dú)特的生存優(yōu)勢。例如，在現(xiàn)代藏人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)源于丹尼索瓦人的基因EPAS1能夠幫助他們更加適應(yīng)高海拔生活。而另外一組來源于我們古人類祖先的基因則被認(rèn)為能夠在過敏反應(yīng)中起到識(shí)別病原微生物的功能。但是，來源于古代祖先的基因并不都是有利的。2020年，帕博團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)擁有部分古人類基因的人群感染新冠后有更高的呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)（但在2021年他們發(fā)現(xiàn)了來自另一區(qū)域繼承了尼安德特人基因的人群對(duì)新冠感染具有免疫力）。2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的頒布也再次將基因檢測概念推到了聚光燈之下?；驒z測技術(shù)是將受檢者的基因從血液、體液或組織標(biāo)本細(xì)胞中提取出來，通過檢測到的信號(hào)判斷是否存在突變或敏感型基因，PCR、測序技術(shù)、FISH技術(shù)、基因芯片技術(shù)都屬于基因檢測技術(shù)的范疇。2022年度科學(xué)突破獎(jiǎng)（BreakthroughPrize）“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”獲獎(jiǎng)?wù)甙▉碜詣虻娜豢茖W(xué)家，開發(fā)二代DNA測序技術(shù)

（Solexa測序）的ShankarBalasubramanian、DavidKlenerman和PascalMayer。Solexa測序系統(tǒng)以邊合成邊測序（SBS）作為基本設(shè)計(jì)理念，并以橋式擴(kuò)增（BridgePCR）和可逆末端終止子（RTs）作為其核心技術(shù)。2022年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（LaskerMedicalResearchAwards）2022年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)邽橄愀壑形拇髮W(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物學(xué)臨床專家盧煜明，以表彰其在胎兒遺傳異常的臨床研究中做出的貢獻(xiàn)，該獎(jiǎng)項(xiàng)又被譽(yù)為“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”。1997年，盧煜明就發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA，并研發(fā)出一套新技術(shù)來準(zhǔn)確分析和度量母親血漿內(nèi)的胎兒DNA。這一技術(shù)在無需對(duì)孕婦進(jìn)行侵入性檢測的前提下，就能檢查胎兒是否患有唐氏綜合征等疾病，大大降低孕婦因產(chǎn)前診斷而流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，盧煜明也被譽(yù)為“無創(chuàng)產(chǎn)檢之父”。基因測序是基因檢測的手段之一。基因測序一般所指是測出DNA上的T、C、G、A堿基排序，而基因檢測是通過雜交或測序等方法來確定DNA序列中是否含有特定的一段序列，來明確相關(guān)的基因某些功能。1977年，桑格發(fā)明DNA雙脫氧鏈終止法，其原理催生了第一代測序技術(shù)乃至今日的高通量測序、單細(xì)胞等測序技術(shù)，成就了生命科學(xué)史上具有劃時(shí)代意義的“人類基因組計(jì)劃”，更將“基因測序”、“遺傳病篩查”、“時(shí)空組學(xué)”等生物學(xué)術(shù)語帶入了大眾的視野。基因測序成本不斷壓縮，三代方法各有千秋。1990年，人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng)，總預(yù)算達(dá)到30億美元；2001年，人類基因組工作草圖發(fā)表，平均每人測序成本約為1億美元；2007年，成本進(jìn)一步下降至1千萬美元每人；如今，單人測序價(jià)格已被壓縮至百美元級(jí)別。而成本的下降離不開技術(shù)的變革：一代測序，該方法一次只能測一條單一序列，從頭測序，從頭組裝，準(zhǔn)確性高，被視為基因測序金標(biāo)準(zhǔn)，目前仍有應(yīng)用，但測序成本高，操作繁瑣，通量低等缺點(diǎn)，限制了一代測序大規(guī)模的使用。二代測序，即NGS，是目前市面主流的高通量測序。它通過物理或化學(xué)方式將DNA打斷成無數(shù)片段，建庫后同時(shí)測序。因此二代測序通量有顯著提升，且技術(shù)應(yīng)用成熟，受眾較多。二代測序存在片段較短，部分序列無法擴(kuò)增，造成信息丟失；另外測序重疊區(qū)域的處理和分析也是一個(gè)難點(diǎn)。三代測序的代表是PacBio公司的SMRT和OxfordNanoporeTechnologies。納米孔單分子測序技術(shù)，測序過程無需進(jìn)行PCR擴(kuò)增，測序長度達(dá)到10kb左右，更長的序列，能得到更為豐富的信息，適合應(yīng)用于基因組分析。但單堿基識(shí)別準(zhǔn)確率稍差，是目前三代測序進(jìn)一步應(yīng)用的問題。基因測序產(chǎn)業(yè)鏈主要包括上游基因測序儀等基因測序設(shè)備和配套試劑生產(chǎn)制造商、中游基因測序服務(wù)商和下游應(yīng)用商?；驕y序儀屬于基因測序產(chǎn)業(yè)鏈最核心的環(huán)節(jié)之一，技術(shù)壁壘高，中國市場以illumina為代表的外企占70%份額，進(jìn)口長年壟斷地位首次被華大智造等企業(yè)打破。截至2022年9月，根據(jù)NMPA官網(wǎng)數(shù)據(jù)，與測序儀相關(guān)的證書為29張，含國產(chǎn)基因測序儀19張，進(jìn)口基因測序儀3張。完全自主研發(fā)生產(chǎn)的持證國產(chǎn)測序儀廠家，目前只有華大智造和真邁生物兩家，行業(yè)仍有較高技術(shù)壁壘。按服務(wù)類型分，基因測序下游應(yīng)用領(lǐng)域大體可分為科研、臨床、個(gè)人消費(fèi)三類。一是科研，如用于新藥研發(fā)與創(chuàng)新、科研驗(yàn)證；二是臨床，場景包括傳染病診斷、孕產(chǎn)前檢測及遺傳病檢測、腫瘤早篩、伴隨診斷；三是個(gè)性化消費(fèi)及其他，對(duì)標(biāo)歐美，個(gè)性化消費(fèi)一般指個(gè)人消費(fèi)者。科研用戶目前仍然是最大客戶群，其后分別是臨床和醫(yī)院診斷用途，也是應(yīng)用客戶中增速最快的群體，2020-2027年復(fù)合增速為13.5%?；驕y序?qū)儆诤诵淖灾骺煽禺a(chǎn)業(yè)，并且由于基因組數(shù)據(jù)的特殊性，為了保證遺傳

信息安全，必須實(shí)現(xiàn)進(jìn)口測序儀國產(chǎn)替代。雖然目前有第三、四代納米孔測序技術(shù)出現(xiàn)，測序速度快，但測序錯(cuò)誤率高，且多用于微生物，腫瘤細(xì)胞測序仍以第二代測序?yàn)橹鳌ＨA大集團(tuán)的業(yè)務(wù)基本覆蓋整個(gè)基因測序產(chǎn)業(yè)，上游測序儀有華大智造，中游測序服務(wù)和下游醫(yī)療領(lǐng)域則有華大基因。2.2免疫檢查點(diǎn)抑制劑：開啟腫瘤免疫治療新時(shí)代2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，授予美國科學(xué)家詹姆森艾利森和日本科學(xué)家本庶佑。兩人的主要貢獻(xiàn)，分別為腫瘤免疫抑制信號(hào)毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4

（CTLA-4）的發(fā)現(xiàn)，和程序細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）的發(fā)現(xiàn)。自2011年首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品CTLA-4抑制劑伊匹木單抗獲得FDA批準(zhǔn)后，第二個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑——PD-1單抗帕博利珠單抗，緊隨其后，2014年后獲批。兩個(gè)產(chǎn)品獲批首個(gè)適應(yīng)癥均為黑色素瘤，且療效好。在伊匹木單抗的臨床試驗(yàn)中，相比對(duì)照伊匹木單抗將平均總生存時(shí)間從6個(gè)月提升至10個(gè)月。KEYNOTE006試驗(yàn)顯示，在黑色素瘤的治療中，帕博利珠單抗（3周一次）相比伊匹木單抗，將PFS從2.8個(gè)月提升至4.1個(gè)月，客觀緩解率從12%提升至33%。同其他療法一樣，免疫治療也存在耐藥問題。免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在不同的癌癥中緩解率不同，伊匹木單抗、納武單抗、帕博利珠單抗在對(duì)免疫治療敏感的癌癥中客觀緩解率僅10-40%；使用后亦存在耐藥的情況。對(duì)于耐藥的機(jī)理也在研究中。在抑制PD-1信號(hào)后，其他免疫檢查點(diǎn)蛋白可能上調(diào)（比如TIM-3），通過旁路抵消掉PD1信號(hào)通路的影響，因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑1+免疫檢查點(diǎn)抑制劑2的聯(lián)合用藥思路出現(xiàn)。2022年3月FDA批準(zhǔn)了首個(gè)PD-1+LAG-3的復(fù)方藥物OPDUALAG，用于黑色素瘤的治療。PD-1的成功引起了企業(yè)開發(fā)其他免疫檢查點(diǎn)的興趣，包括LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7-H3、BTLA等。目前百時(shí)美施貴寶的LAG-3+PD-1已獲批聯(lián)合療法，TIGIT、LAG-3、TIM-3靶點(diǎn)有多個(gè)新藥都在III期臨床，進(jìn)展最快的企業(yè)包括諾華、百濟(jì)神州、默克（僅列示單藥），還有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)和免疫檢查點(diǎn)聯(lián)用的在研。2.3RNAi：開啟核酸藥物新時(shí)代2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予斯坦福大學(xué)AndrewFire教授和馬薩諸塞大學(xué)CraigMello教授，以表彰他們在研究秀麗新小桿線蟲（C.elegans）反義RNA過程中，發(fā)現(xiàn)的真核生物RNA干擾現(xiàn)象（RNAi），即將與mRNA對(duì)應(yīng)的正義RNA和反義RNA組成的雙鏈RNA（dsRNA）導(dǎo)入細(xì)胞，可以使mRNA發(fā)生特異性的降解，導(dǎo)致其相應(yīng)的基因沉默的現(xiàn)象。在這之后RNAi技術(shù)很快被用于后基因組時(shí)代確定各種基因功能及其同疾病的關(guān)系，并被認(rèn)為是一種具有商業(yè)價(jià)值的潛在靶向療法。相比于小分子藥或抗體藥等傳統(tǒng)藥物，這一技術(shù)具有建立創(chuàng)新治療模式的潛力，包括更廣泛的可成藥靶點(diǎn)、精準(zhǔn)及個(gè)性化的療法、更高的安全性與更持久的效果、以及開發(fā)成功率更快更高且制造成本相對(duì)較低。RNAi療法作為獲得了諾貝爾獎(jiǎng)的前沿技術(shù)，盡管潛力較大，但商業(yè)化之路并非一帆風(fēng)順。由于雙鏈siRNA分子體積大，極性高，易被降解，而且在注入生物體內(nèi)后容易激發(fā)免疫反應(yīng)從而被機(jī)體排出，如何將siRNA遞送到細(xì)胞中，成為將這一前沿技術(shù)轉(zhuǎn)化成臨床療法的關(guān)鍵性障礙。在RNAi療法發(fā)展的早期遭遇了一系列困難，包括在臨床試驗(yàn)中多次出現(xiàn)嚴(yán)重副作用和患者死亡的問題，例如Alnylam的治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)（hATTR）淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病的候選藥物Revusiran，因其III期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)18例患者死亡而被迫停止。由于在siRNA遞送上連續(xù)受挫，RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的熱度顯著降低，羅氏、輝瑞、雅培和默克等跨國藥企在投入了數(shù)十億美元用于RNAi藥物研發(fā)后，相繼退出了這一領(lǐng)域。盡管市場對(duì)RNAi療法能夠推出重磅藥物的期望暫時(shí)破滅，但仍有少數(shù)像Alnylam這樣的逆行者，堅(jiān)守RNAi賽道，默默地攻關(guān)siRNA遞送等關(guān)鍵技術(shù)。相繼開發(fā)出基于MC3脂質(zhì)分子的LNP技術(shù)平臺(tái)、肝臟遞送的GalNAc偶聯(lián)技術(shù)等突破性的siRNA遞送技術(shù)、以及針對(duì)siRNA序列改造的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)技術(shù)ESC和ESC+技術(shù)。RNAi已正式成為一種全新的疾病治療方法，有望為全世界數(shù)以萬計(jì)患有遺傳和罕見疾病的患者帶來長期緩解甚至治愈的希望，治療領(lǐng)域也逐漸從罕見病拓展到心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌癥?？鐕幤笕绺鹛m素史克、禮來和楊森也紛紛回歸這個(gè)賽道，相繼與開發(fā)RNAi療法的公司達(dá)成交易。2021年11月18日，諾和諾德更是以33億美金收購了RNAi公司Dicerana，后者擁有GalXCTM技術(shù)平臺(tái)，其治療高尿酸血癥核心產(chǎn)品Nedosiran在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中取得了積極頂線結(jié)果。國內(nèi)像圣諾醫(yī)藥、瑞博生物等公司也都在深度布局RNAi相關(guān)的腫瘤、眼科、心血管和代謝病賽道，推進(jìn)管線產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段。盡管前景光明，RNAi療法仍然存在許多挑戰(zhàn)，如潛在的脫靶效應(yīng)和細(xì)胞毒性，在臨床上仍需要開發(fā)更有效的遞送方法和載體。2.4醫(yī)學(xué)影像：諾獎(jiǎng)奠定的影像基礎(chǔ)持續(xù)助力現(xiàn)代醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)影像作為醫(yī)學(xué)診斷重要組成部分，諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者持續(xù)為這一領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻(xiàn)，有27位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的工作直接或間接地與醫(yī)學(xué)影像有關(guān)，而諾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)也持續(xù)為影像技術(shù)的迭代做出貢獻(xiàn)。醫(yī)學(xué)影像相關(guān)的細(xì)分包括X射線、核磁共振成像和發(fā)射型核素顯像等，X射線因發(fā)現(xiàn)時(shí)間較早，且在物理、化學(xué)、生物等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用，占比超過一半。1895年11月8日倫琴通過陰極射線，照射涂有氰亞鉑酸鋇的屏幕，觀察到底片顏色變化，發(fā)現(xiàn)了X射線，對(duì)醫(yī)學(xué)診斷奠定基礎(chǔ)，倫琴也因此獲得1901年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)；為了紀(jì)念倫琴的成就，X射線在許多國家都被稱為倫琴射線。X射線是波長在~10nm到~0.1nm左右的電磁波，具備的穿透能力，能使照相膠片感光，使氣體游離。X線被廣泛應(yīng)用于臨床診斷和治療，醫(yī)學(xué)診斷的X線波長為0.08－0.31埃（埃A=10-8cm）。比如：X光胸部透視、腹部平片，胃腸造影及血管造影等檢查。早期X射線對(duì)于腦部拍攝的圖像質(zhì)量很差，亨斯菲爾德將X射線以半圓形從1到180度的角度照射到大腦的各個(gè)“切片”，在另一側(cè)捕捉每束光線的強(qiáng)度，最后通過逆向算法，重建大腦圖像，形成早期計(jì)算機(jī)斷層圖像的概念，即CT掃描儀的誕生。目前CT技術(shù)中表示圖像亮度的CT值單位（HounsfieldUnit，簡稱HU）就是以他的名字來表述的?？岂R克和豪斯菲爾德分享了1979年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，CT掃描儀的誕生可以更好地處理分辨人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像，顯著提高了疾病診斷的準(zhǔn)確性。磁共振成像珀塞耳領(lǐng)導(dǎo)的小組在石蠟中測定出了固態(tài)鏈烷烴中質(zhì)子的核磁共振信號(hào)，而布洛赫等人觀察到了液體水中質(zhì)子的共振吸收信號(hào)，使得核磁共振進(jìn)一步拓展到了液體與固體，兩人分享了1952年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。早期NMR應(yīng)用中，需要消除梯度磁場，以獲得組織的化學(xué)信息。由于核磁共振信號(hào)的頻率與場強(qiáng)成正比，磁場的位置發(fā)生變化，磁共振信號(hào)頻率也將隨之改變。消除梯度磁場，活體組織中的化學(xué)信息和空間信息則無法同時(shí)獲取。勞特布爾創(chuàng)新性得引進(jìn)梯度磁場，將空間信息編碼到NMR信號(hào)中，并誘發(fā)核磁共振無線電波。實(shí)驗(yàn)對(duì)兩個(gè)裝滿水的試管進(jìn)行成像，獲得了第一幅二維的核磁共振圖像，結(jié)果在《自然》雜志上刊登。發(fā)射型核素顯像正電子發(fā)射斷層影像（PET-CT）與單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）都屬于發(fā)射型核素顯像，發(fā)射型核素顯像相關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)得主有6位：以貝可勒爾、居里等人發(fā)現(xiàn)天然發(fā)射現(xiàn)象開始，中子、正電子陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)并廣泛地運(yùn)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、商業(yè)和國防工業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域，也推動(dòng)了生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展。德海韋西將放射性示蹤劑用于化學(xué)研究，奠定功能和分子成像基礎(chǔ)。大型影像作為現(xiàn)代醫(yī)療重要診療手段，長期屬于自主可控醫(yī)療設(shè)備，國產(chǎn)品牌產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)提升，產(chǎn)品豐富度覆蓋范圍不斷擴(kuò)大，包括CT、MR、PET-CT等。2.5青蒿素：中國中醫(yī)藥獻(xiàn)給世界的禮物屠呦呦與青蒿素之緣20世紀(jì)60年代，中國瘧疾肆虐，在喹啉類藥物失效情況下，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所屠呦呦在1969年承接國家“523”項(xiàng)目。屠呦呦收集歷代醫(yī)籍、走訪名老中醫(yī)，將可治療瘧疾的經(jīng)方驗(yàn)方整理成《瘧疾單秘驗(yàn)方集》，并從中篩選出青蒿；在青蒿提取物抗瘧藥效不理想的情況下，從《肘后備急方》“治寒熱諸瘧方第十六青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”，認(rèn)為可能是“高溫破壞青蒿提物抗瘧效果”，改用乙醚進(jìn)行提取，經(jīng)藥效驗(yàn)證后乙醚提取物抗瘧效果達(dá)100%，再進(jìn)一步純化解析后命名為“青蒿素”。青蒿素的發(fā)現(xiàn)：發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫的現(xiàn)代模式青蒿素的發(fā)現(xiàn)為世界對(duì)抗瘧疾做出較大貢獻(xiàn)，但是亦開始青蒿素的爭議：中藥，還是西藥？有學(xué)者認(rèn)為青蒿素不是中藥，是從青蒿中提取純化的單一成分，屠呦呦團(tuán)隊(duì)也并未通過中醫(yī)藥理論使用青蒿，而是以現(xiàn)代方法從青蒿提取出青蒿素，經(jīng)臨床驗(yàn)證有效后再推廣到患者群體。屠呦呦公開信中提到“中醫(yī)藥凝聚了中國人幾千年來防病治病和養(yǎng)生保健的智慧。青蒿素的發(fā)現(xiàn)只是發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫的一種模式，繼承與發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥有多種模式和途徑，需要中醫(yī)藥工作者努力探索，創(chuàng)新前進(jìn)?！?/p>

在新冠疫情在中國流行后，中醫(yī)藥就發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢和作用。在全國疫情初起之時(shí)，在沒有特效藥和疫苗的情況下，中醫(yī)藥全面用于輕型到危重型新冠肺炎治療，使得中國疫情局勢逆轉(zhuǎn)，尤其在病毒毒株發(fā)生變異后，中醫(yī)藥辯證論治，依舊對(duì)新冠疫情的治療有效。中藥新藥回歸傳統(tǒng)經(jīng)方、驗(yàn)方近年來，新藥審評(píng)審批改革已初見成效，從2016年至今已有32個(gè)中藥新藥獲批，超過50%的中藥新藥處方來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方、經(jīng)典名方化裁方。不同于從青蒿中研究出青蒿素，對(duì)于臨床定位清晰、具有明顯臨床價(jià)值的臨床經(jīng)驗(yàn)方研究獲批，是以另外一種模式和途徑繼承與發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥，其更具中醫(yī)藥特色，更進(jìn)一步發(fā)掘中醫(yī)藥寶庫。當(dāng)今社會(huì)壓力越來越大，飲食、生活習(xí)慣等多種因素促使疾病譜正在發(fā)生變化，心血管疾病、癌癥、肌肉骨骼疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、精神障礙等發(fā)病率不斷升高，中醫(yī)藥依舊是有效的治療手段。在歷經(jīng)“7.22臨床撤回事件”、“中藥注射劑不良反應(yīng)事件”等情況下，中藥創(chuàng)新回歸傳統(tǒng)經(jīng)方與驗(yàn)方，多項(xiàng)審批利好政策出臺(tái)，助力中醫(yī)藥傳承經(jīng)典、守正創(chuàng)新。3諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)解讀及真實(shí)世界的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化3.1點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交化學(xué)：將化學(xué)帶入“功能主義時(shí)代”2022年10月5日，美國科學(xué)家CarolynR.Bertozzi、K.BarrySharpless與丹麥科學(xué)家MortenMeldal獲得2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。K.BarrySharpless和MortenMeldal為化學(xué)的功能形式——點(diǎn)擊化學(xué)奠定了基礎(chǔ)。K.BarrySharpless和MortenMeldal彼此獨(dú)立，分別展示了現(xiàn)在點(diǎn)擊化學(xué)的皇冠上的明珠：銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)。這是一種有效且被廣泛使用的化學(xué)反應(yīng)，它被用于藥物開發(fā)，用于繪制DNA以及創(chuàng)造更適合用途的材料。CarolynR.Bertozzi則將點(diǎn)擊化學(xué)提升到了一個(gè)新的維度，并開始在生物體中使用它。為了在細(xì)胞表面繪制重要但難以捉摸的生物分子——聚糖，她開發(fā)了在活生物體內(nèi)起作用的點(diǎn)擊反應(yīng)。這些反應(yīng)現(xiàn)在在全球范圍內(nèi)用于探索細(xì)胞以及跟蹤生物過程。使用生物正交反應(yīng)，研究人員改進(jìn)了癌癥藥物的靶向性，目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交反應(yīng)將化學(xué)帶入了功能主義時(shí)代，它正在為人類帶來較大利益。這類反應(yīng)的底物適用范圍十分廣泛。將炔烴與疊氮化物的取代基進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖儞Q，便可以實(shí)現(xiàn)多種不同分子的構(gòu)建。目前，點(diǎn)擊反應(yīng)已在藥物研發(fā)、功能材料、超分子自組裝、化學(xué)生物學(xué)等諸多領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。毫不夸張地講，該反應(yīng)就是人們一直尋找的那種“分子接口”，改變了合成復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子的命運(yùn)。點(diǎn)擊化學(xué)這一概念在化學(xué)和化學(xué)生物的偶聯(lián)反應(yīng)中，已經(jīng)占據(jù)了統(tǒng)治性的地位。生物正交化學(xué)是指反應(yīng)要求在研究活體生物系統(tǒng)內(nèi)給定的化學(xué)反應(yīng)時(shí)，不會(huì)干擾其中固有的生物化學(xué)過程，即不產(chǎn)生細(xì)胞毒性。發(fā)展該反應(yīng)的目的不僅在于充分理解生物體內(nèi)已知的反應(yīng)，更是為了發(fā)現(xiàn)其中的新反應(yīng)。正如CarolynBertozzi教授在2011年AccountsofChemicalResearch期刊的一篇文章中總結(jié)回顧：“生物正交反應(yīng)可以幫助人們更準(zhǔn)確地理解生物化學(xué)反應(yīng)過程中分子層面的細(xì)節(jié)，而要在如此復(fù)雜的環(huán)境下研究生物分子，就需要引入相應(yīng)的成像探針、親和性試劑或者具有特定功能的基團(tuán)。”生物正交反應(yīng)的基本策略，是將細(xì)胞或生物體與修飾特定功能基團(tuán)的前體分子

（化學(xué)報(bào)告分子）共同孵育。這種前體分子可以是用于標(biāo)記多聚糖的單糖、標(biāo)記核酸的核苷酸、標(biāo)記蛋白質(zhì)的氨基酸以及標(biāo)記脂質(zhì)的脂肪酸等。一旦化學(xué)報(bào)告分子引入目標(biāo)生物分子中，就可以利用探針分子對(duì)其進(jìn)一步處理，研究給定的生物化學(xué)過程。由于細(xì)胞內(nèi)主要的介質(zhì)為水，該類反應(yīng)需要能在水作為溶劑的條件下進(jìn)行。同時(shí)，目標(biāo)生物分子在生物體內(nèi)濃度通常較低，化學(xué)報(bào)告分子在此情況下仍具備順利結(jié)合靶標(biāo)分子的能力，并滿足相應(yīng)的反應(yīng)速率。有了以上工作的啟發(fā)，許多研究者紛紛加入到生物正交反應(yīng)的研究中。一系列不同的生物正交反應(yīng)相繼涌現(xiàn)，并在蛋白質(zhì)、多聚糖、脂質(zhì)、核酸等生物分子的選擇性標(biāo)記中得到了廣泛的應(yīng)用。生物正交反應(yīng)的提出為生物體內(nèi)原位研究生物化學(xué)過程提供了重要的手段，具有劃時(shí)代的意義。3.2不對(duì)稱有機(jī)催化：開創(chuàng)綠色且經(jīng)濟(jì)化的不對(duì)稱催化先河手性分子是指與其鏡像不相同不能互相重合的具有特定構(gòu)型或構(gòu)象的分子。當(dāng)分子在不斷構(gòu)建時(shí)，經(jīng)常會(huì)形成兩種不同的分子，就像左右手一樣，它們是彼此的鏡像結(jié)構(gòu)，看似相同，但不能重疊。手性分子由于結(jié)構(gòu)不同，可能會(huì)表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，例如，檸檬烯分子具有檸檬香味，而其鏡像聞起來像橙子。獲得手性分子，不對(duì)稱合成相較于傳統(tǒng)手性拆分來更具優(yōu)勢：為了獲得高純度的單一鏡像分子，需要對(duì)傳統(tǒng)合成得到的外消旋體（兩種對(duì)映體占比各一半）進(jìn)行手性拆分，或者進(jìn)行不對(duì)稱合成。不對(duì)稱合成可以獲得特定手性的分子，使手性化合物合成更加經(jīng)濟(jì)環(huán)保。不對(duì)稱合成大致分為四類：手性底物誘導(dǎo)、手性輔基、手性試劑以及手性催化，其中前三種方法都需要使用大量的對(duì)映純化合物，而在手性催化中，僅需使用少量手性催化試劑便可實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱合成。在不對(duì)稱催化合成中，目前常用的催化試劑有三種：過渡金屬配合物、酶和有機(jī)小分子。這三類催化試劑雖各有利弊，但相輔相成，是不對(duì)稱催化領(lǐng)域的三種主要催化模式。2021年10月6日，德國科學(xué)家BenjaminList與美國科學(xué)家DavidW.C.MacMillan，因在“不對(duì)稱有機(jī)催化”領(lǐng)域的突破性貢獻(xiàn)，獲得2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。BenjaminList和DavidW.C.MacMillan各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的催化概念，自2000年以來，有機(jī)催化進(jìn)入其黃金發(fā)展期。不對(duì)稱有機(jī)小分子催化，簡稱“不對(duì)稱有機(jī)催化”，是指通過有機(jī)小分子化合物催化的不對(duì)稱反應(yīng)，它是一類基于模擬生物酶的非金屬催化反應(yīng)。早在1912年就有學(xué)者提出該設(shè)想，并在醛的羥氰化反應(yīng)中進(jìn)行了嘗試，但結(jié)果并不理想，僅以不到10%的對(duì)映體過量獲得預(yù)期產(chǎn)物（對(duì)映體過量表示一種對(duì)映體對(duì)另一種對(duì)映體的過量值，常用百分比來表示）。雖然早期這類反應(yīng)存在很大的局限性，但其重要性已初露頭角。之后有多名學(xué)者陸續(xù)進(jìn)行了不同的嘗試，但有機(jī)催化并未形成系統(tǒng)且廣泛認(rèn)可的催化體系。直到2000年左右，List和MacMillan突破性的進(jìn)展，將不對(duì)稱有機(jī)催化推向了高潮且進(jìn)入其黃金發(fā)展期。List最初的研究方向?yàn)槊复呋袡C(jī)分子合成，酶分子通常由多個(gè)氨基酸構(gòu)成，而起實(shí)質(zhì)催化作用的往往是酶分子中某一個(gè)或幾個(gè)特定氨基酸。因此，他試圖使用有機(jī)小分子來模擬酶，于是他將手性有機(jī)小分子代替比較復(fù)雜的生物酶催化試劑，實(shí)現(xiàn)了手性脯氨酸催化分子間不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)，產(chǎn)物對(duì)映體過量值高達(dá)96%。List和MacMillan這兩項(xiàng)基于手性二級(jí)胺催化的研究，引起了化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。此后，該領(lǐng)域的發(fā)展日新月異，一系列新型的有機(jī)催化試劑的研究報(bào)道出現(xiàn)，如手性胺、手性磷酸、手性氮雜環(huán)卡賓、手性相轉(zhuǎn)移催化試劑、金雞納堿衍生手性催化試劑以及手性路易斯堿等。有機(jī)催化也逐漸成為繼金屬催化、酶催化以后的第三種不對(duì)稱合成催化方法。隨著對(duì)催化機(jī)理的深入研究，有機(jī)催化合成效率也得以提升，對(duì)手性化學(xué)品、藥物、材料、農(nóng)藥等工業(yè)化應(yīng)用產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。不對(duì)稱有機(jī)催化大大便捷了手性藥物分子的合成，使得合成條件更加溫和、過程更加環(huán)保，提高了手性藥物合成的效率，也因此大大助力了藥企及藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)的研究和生產(chǎn)工作，化學(xué)藥研發(fā)企業(yè)、臨床前CRO、CDMO企業(yè)均有應(yīng)用到不對(duì)稱有機(jī)催化技術(shù)來進(jìn)行藥物合成。3.3酶定向進(jìn)化：蛋白改造效率推動(dòng)酶的工業(yè)化應(yīng)用2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了三名生物化學(xué)專家。美國科學(xué)家弗朗西斯·阿諾德(FrancesH.Arnold)獲得一半化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰她實(shí)現(xiàn)了酶的定向進(jìn)化；美國科學(xué)家喬治·史密斯(GeorgeP.Smith)和英國科學(xué)家格雷戈里·溫特爾(GregoryP.Winter)分享另一半，以表彰他們實(shí)現(xiàn)了多肽和抗體的噬菌體展示技術(shù)。酶和酶催化酶是一種極為高效的特殊催化試劑，其化學(xué)本質(zhì)是具有催化活性的蛋白質(zhì)或核酸。相比較一般催化試劑（通常是化學(xué)催化試劑），其高效的原因就在于它能更大幅度的降低反應(yīng)活化能，讓反應(yīng)從底物/原料到產(chǎn)物更容易進(jìn)行。酶廣泛存在于自然界中，根據(jù)BRENDA數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)，迄今（10月3日）已經(jīng)有8331種酶被收錄。酶催化，也稱生物催化（biocatalysis）是指利用酶或者生物有機(jī)體（細(xì)胞、細(xì)胞器、組織等）作為催化試劑進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程，這種反應(yīng)過程又稱為生物轉(zhuǎn)化

（biotransformation）。生物催化和發(fā)酵統(tǒng)稱為“生物合成”（Biosynthesis）。生物催化經(jīng)歷了三次浪潮。1）約一個(gè)世紀(jì)前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)活體細(xì)胞的某些成分可以用于化學(xué)轉(zhuǎn)化，但停留在實(shí)驗(yàn)室階段，屬于生物催化萌芽階段；2）上世紀(jì)八九十年代，蛋白質(zhì)工程興起，擴(kuò)寬了生物酶的底物范圍，使得生物催化的領(lǐng)域拓寬到非天然的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工領(lǐng)域。但此時(shí)期主要處于小試規(guī)模，沒有形成大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；3）上個(gè)世紀(jì)九十年代中后期，F(xiàn)rancesH.Arnold教授等發(fā)明的酶定向進(jìn)化技術(shù)，極大地改變了生物酶催化試劑的蛋白質(zhì)工程改造效率。酶定向進(jìn)化1993年，Arnold教授首先提出酶分子的定向進(jìn)化的概念，提出易錯(cuò)PCR（errorpronePCR）方法用于天然酶的改造或構(gòu)建新的非天然酶。自此，酶分子定向進(jìn)化技術(shù)得到了前所未有的發(fā)展和進(jìn)步。酶的定向進(jìn)化可類比為在試管中模擬達(dá)爾文進(jìn)化過程，通過隨機(jī)突變和重組，人為制造大量的突變，按照特定的需要和目的給予選擇壓力，篩選出具有期望特征的蛋白質(zhì)（酶），實(shí)現(xiàn)分子水平的模擬進(jìn)化。自從酶定向進(jìn)化技術(shù)發(fā)明以來，新技術(shù)層出不窮，主要包括兩大方面：基因突變庫建立和高通量篩選。基因突變庫的建立方法包括：易錯(cuò)PCR（error-pronePCR）、DNA重排（DNAshuffling）、SeSaM、StEP、ITCHY、RACHITT、SCRATCHY等方法。常見的高通量篩選方法包括：平板篩選（Solidphasescreening）、微孔板篩選（Microtiterplatescrreing）、活細(xì)胞熒光激活細(xì)胞分選術(shù)（FACS）等方法。酶定向進(jìn)化技術(shù)的應(yīng)用酶定向進(jìn)化技術(shù)的出現(xiàn)，伴隨著基因合成、測序成本的下降以及計(jì)算機(jī)輔助的分子模擬技術(shù)的發(fā)展，使得生物催化技術(shù)極大地拓寬了應(yīng)用價(jià)值，逐步進(jìn)入大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。因?yàn)槊釜?dú)特的作用機(jī)制，可以極大程度降低反應(yīng)需要的能量，符合綠色化學(xué)的趨勢，廣泛應(yīng)用于飼料、食品、環(huán)境、能源、農(nóng)業(yè)、化工、醫(yī)藥等眾多領(lǐng)域。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，酶定向進(jìn)化使得酶催化技術(shù)極大地提高部分化學(xué)藥物合成的效率、降低成本推動(dòng)商業(yè)化；在診斷領(lǐng)域，酶的應(yīng)用也很大程度地?cái)U(kuò)大了可以檢測的項(xiàng)目范圍，如酶聯(lián)免疫檢測技術(shù)、血糖檢測技術(shù)等。因?yàn)槊傅膽?yīng)用范圍極其廣泛，在近二三十年間，隨著酶工程技術(shù)不斷突破，眾多公司紛紛在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥衛(wèi)生、能源開發(fā)及環(huán)境工程等方面進(jìn)行布局。早期中國酶制劑的公司以生產(chǎn)傳統(tǒng)飼料酶、紡織領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域酶等為主，屬于大宗產(chǎn)品，其中也誕生了幾家上市公司，包括廣東溢多利生物，山東蔚藍(lán)生物等企業(yè)，多集中在動(dòng)物飼料領(lǐng)域。近年來隨著整個(gè)國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，部分在歐美酶催化公司如Novozymes、Codexis等公司擁有化學(xué)小分子、醫(yī)藥中間體生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的科學(xué)家選擇回國創(chuàng)業(yè)，創(chuàng)立了如寧波酶賽生物、深圳邦泰、基因港等企業(yè)，提供酶的篩選改造技術(shù)服務(wù)。同時(shí)也形成了一批診斷領(lǐng)域酶產(chǎn)品企業(yè)，如諾唯贊、近岸蛋白、菲鵬生物、瀚海新酶等。3.4基因編輯：糾正錯(cuò)誤的“生命魔剪”2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國加州大學(xué)伯克利分校的JenniferA.Doudna博士和德國柏林馬克斯·普朗克病原學(xué)研究所的EmmanuelleCharpentier博士，以表彰她們所發(fā)明的CRISPR/Cas9(ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats/CRISPR-associatedprotein9)基因編輯技術(shù)。與前兩代基因編輯技術(shù)ZFN和TALENs類似，CRISPR-Cas9的發(fā)現(xiàn)也歸功于科學(xué)家從自然界已有生物系統(tǒng)中獲得的靈感。1987年，日本大阪大學(xué)的YoshizumiIshino等人在一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)從大腸桿菌的基因組上首次發(fā)現(xiàn)長度為29個(gè)堿基對(duì)的間隔出現(xiàn)的高度重復(fù)同源序列，即后來被命名為CRISPR的序列。之后多位科學(xué)家在不同的原核生物中觀察到類似的重復(fù)序列，并通過持續(xù)不斷的研究逐漸揭開了CRISPR的本質(zhì)，即原核生物抵御外界病毒入侵的一種天然免疫系統(tǒng)。這些細(xì)菌類原核生物在遭到病毒(如噬菌體)入侵后，能將病毒核酸序列的一小段存儲(chǔ)到自己的基因組中的CRISPR空間中，作為終生“記憶”的藍(lán)本。當(dāng)再次遇到病毒入侵時(shí)，細(xì)菌能夠根據(jù)存寫的片段識(shí)別病毒，通過Cas核酸酶(CRISPR-associatedproteins)這樣的“基因剪刀（GeneticScissors）”將病毒的DNA切斷，使之失效，從而實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)的目的。截至2011年，組成CRISPR/Cas9系統(tǒng)的三個(gè)基本元件crRNA、tracrRNA和Cas9已經(jīng)全部被發(fā)現(xiàn)，它們各自的重要功能也都基本得到了證實(shí)，CRISPR/Cas系統(tǒng)的誕生，只差把這三個(gè)基本元件組合在一起并使其發(fā)揮基因編輯的功能。2012年8月，Doudna博士與Charpentier博士在Science上合作發(fā)表了首次利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)在體外精確切割DNA的研究論文。該研究證明，成熟crRNA的重復(fù)序列部分通過堿基互補(bǔ)配對(duì)與tracrRNA結(jié)合形成向?qū)NA（guideRNA/gRNA），引導(dǎo)CRISPR相關(guān)蛋白Cas9識(shí)別并靶向結(jié)合到crRNA配對(duì)的雙鏈DNA上并切割DNA，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因組DNA的編輯。她們還將由crRNA：tracrRNA結(jié)合形成的天然向?qū)NA改造為單鏈結(jié)構(gòu)，開發(fā)出當(dāng)前廣泛應(yīng)用的sgRNA。至此，CRISPR的概念得到驗(yàn)證，基因編輯技術(shù)正式誕生了。Doudna與Charpentier因率先提出CRISPR/Cas9理論獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，而華人科學(xué)家、麻省理工學(xué)院教授、博德研究所資深研究員張鋒與哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的GeorgeM.Church教授則遺憾地與此次諾獎(jiǎng)失之交臂，但作為全球首個(gè)成功利用CRISPR/Cas系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)真核細(xì)胞（人類細(xì)胞）基因組編輯的科學(xué)家，張鋒和所在的博德研究所獲得了CRISPR技術(shù)商業(yè)化最核心的專利，即CRISPR/Cas9技術(shù)應(yīng)用于真核細(xì)胞的專利。國內(nèi)也有不少biotech公司搭建了基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)，開發(fā)用于治療遺傳病的基因治療藥物和治療血液瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品，目前尚處于融資階段。例如邦耀生物、博雅輯因、輝大基因、瑞風(fēng)生物和本導(dǎo)基因等。CRISPR-Cas技術(shù)同時(shí)也在臨床分子診斷和模型動(dòng)物開發(fā)等領(lǐng)域凸顯出優(yōu)勢。利用CRISPR酶的酶切特性，分子診斷技術(shù)有望在兩個(gè)方向?qū)崿F(xiàn)突破：一是對(duì)多種病原體實(shí)現(xiàn)高靈敏度定量檢測；二是快速診斷，減少檢測時(shí)間。利用CRISPR技術(shù)制備基因編輯大小鼠或者細(xì)胞系，可有效縮短模式動(dòng)物的制備時(shí)間，并廣泛應(yīng)用Teton/off系統(tǒng)、點(diǎn)突變等技術(shù)，方便研究者快速地達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，目前國?nèi)在基因編輯模式動(dòng)物方面比較有競爭力的公司包括集萃藥康、南模生物、賽業(yè)生物等。而像金斯瑞等提供crRNA/trancrRNA、sgRNA、ssDNA和dsDNA等基因編輯相關(guān)的定制化產(chǎn)品的生命科學(xué)服務(wù)公司，也有望受益于基因編輯技術(shù)應(yīng)用市場的高速成長。3.5mRNA修飾：加速mRNA疫苗面世2020年12月，首個(gè)mRNA疫苗獲批，對(duì)新冠疫情的遏制做出了重大貢獻(xiàn)。在此之前，卡里科和魏斯曼發(fā)現(xiàn)通過對(duì)體外mRNA進(jìn)行修飾可消除嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，為mRNA疫苗的研發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)，為諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)熱門人選之一，2021、2022年雖然落選，但其對(duì)人類的貢獻(xiàn)仍然值得關(guān)注。mRNA疫苗的研發(fā)離不開mRNA和遞送系統(tǒng)。mRNA在上世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，80年代實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室合成RNA，2005年通過對(duì)體外mRNA進(jìn)行修飾，逃逸免疫檢測。遞送系統(tǒng)方面，1978年科學(xué)家用脂質(zhì)體將mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到小鼠和人類細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達(dá)；2012年首次在小鼠中測試脂質(zhì)納米粒包裹的mRNA疫苗。至今，mRNA疫苗已獲批新冠疫苗品種。在mRNA疫苗的研發(fā)歷程上，卡里科和魏斯曼做出了重大貢獻(xiàn)。兩人在研發(fā)針對(duì)HIV/AIDS的mRNA疫苗的時(shí)候發(fā)現(xiàn)mRNA注射到小鼠體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生較大的炎癥反應(yīng)，隨后發(fā)現(xiàn)通過修飾mRNA的尿苷酸化學(xué)鍵，形成一種名為假尿苷的類似物，即可逃逸機(jī)體的免疫防御，從而消除嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。在新冠疫情防控過程中，新冠疫苗處于重要的一環(huán)。2020年以來，新冠疫情席卷全球，根據(jù)OurWorldinData數(shù)據(jù)，截至2022年9月30日，全球累計(jì)確診病例超6億人，累計(jì)死亡人數(shù)超600萬人，隨著新冠檢測方法、醫(yī)療設(shè)施的升級(jí)改善；

新冠疫苗、新冠藥物的面世，目前疫情逐漸趨于緩和，日新增確診病例數(shù)和新增死亡人數(shù)回落到較低水平。基于前期的研發(fā)基礎(chǔ)，mRNA新