免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)

免疫耐受

(ImmuneTolerance)當(dāng)前第1頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫應(yīng)答類型

固有性免疫應(yīng)答

適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與細(xì)胞接觸

Ag初次應(yīng)答再次應(yīng)答

T 細(xì)胞免疫（CI）

B 體液免疫（HI）

效應(yīng)有無正免疫應(yīng)答：(免疫應(yīng)答)負(fù)免疫應(yīng)答：免疫耐受(免疫應(yīng)答)當(dāng)前第2頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)一、概述(一)天然及實(shí)驗(yàn)免疫耐受Owen1945RBCchimerasMedawar1953 人工誘耐實(shí)驗(yàn)證實(shí)異卵雙生小牛（血型嵌合現(xiàn)象）當(dāng)前第3頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)Burnet克隆選擇學(xué)說（細(xì)胞系選擇學(xué)說）（1957-1958）當(dāng)前第4頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

Burnet(1899～1985)

Medawar(1915～1987)

澳大利亞免疫學(xué)家英國生物化學(xué)家

1949年伯內(nèi)特提出獲得性免疫耐受性理論，并為梅達(dá)沃的實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，他們于1960年獲獎(jiǎng)。標(biāo)志著現(xiàn)代免疫學(xué)理論的誕生。

當(dāng)前第5頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)(二)概念及特性特異性無應(yīng)答狀態(tài)特異性記憶性AgT/B活化—效應(yīng)-免疫耐受(ImmuneTolerance)指機(jī)體經(jīng)某種抗原誘導(dǎo)后形成的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。

（耐受原）特殊負(fù)免疫應(yīng)答當(dāng)前第6頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫耐受與免疫抑制/缺陷的比較

免疫耐受

免疫抑制/缺陷原因ICC克隆清除/不活化，ICC發(fā)育缺陷、障礙

條件先天/后天后天/先天未成熟ICC易形成

理，化，生物特異性高

低持續(xù)性長期/一時(shí)一時(shí)/長期合并癥無感染、腫瘤當(dāng)前第7頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)二、誘導(dǎo)免疫耐受的條件（一）Ag因素Ag劑量 高（Ts）、低Ag類型 小、單體——耐受決定基特點(diǎn)密度高免疫途徑靜脈＞腹腔＞口服＞皮下＞肌肉

耐受分離粘膜局部免疫 全身耐受當(dāng)前第8頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)T、B細(xì)胞耐受特點(diǎn)TB耐受誘導(dǎo) 易 難Ag

TD-AgTD-Ag

，TI-Ag（低、高劑量） （高劑量）誘導(dǎo)期短長持續(xù)時(shí)間長 短當(dāng)前第9頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第10頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（二）機(jī)體因素

1、機(jī)體發(fā)育程度或年齡

胚胎期＞新生期＞成年期胚胎期、新生期致耐——維持終生成年期致耐——可終止

2、動(dòng)物的種屬和品系3、免疫抑制措施

當(dāng)前第11頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)三、免疫耐受形成機(jī)制

中樞耐受（不完全）外周耐受

中樞耐受

①克隆清除（clonedeletion）

外周耐受

①克隆無能（clonalanergy）②免疫忽視（immunologicalignorance）③免疫調(diào)節(jié)(抑制細(xì)胞)作用(Treg)④免疫豁免/隔離(腦、眼、、）⑤CK作用⑥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信號分子降解分子、促基因沉默分子等）當(dāng)前第12頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（一）中樞耐受（不完全）

T細(xì)胞胸腺陰性選擇自身T、B克隆清除

B細(xì)胞骨髓（共同自身Ag）組織特異性Ag？（不成熟）當(dāng)前第13頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆清除當(dāng)前第14頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第15頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（二）外周耐受

成熟T、B克隆無能、抑制等（組織特異性Ag

/非已Ag）

外周免疫器官當(dāng)前第16頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫耐受機(jī)制中樞耐受（不完全）外周耐受

中樞耐受

克隆清除（clonedeletion）

外周耐受

1、克隆無能（clonalanergy）/不活化2、免疫忽視（immunologicalignorance）3、免疫調(diào)節(jié)(抑制細(xì)胞)作用(CD4+CD25+T)4、免疫豁免/隔離(腦、眼、、）5、CK作用6、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙（酪氨酸磷酸酶、caspase3、信號分子降解分子、促基因沉默分子等）當(dāng)前第17頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)無能anerny活化并增殖阻斷B7CD28剌激(不成熟DC/自身組織C)1、克隆無能（clonalanergy）克隆清除克隆擴(kuò)增IL-2當(dāng)前第18頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)克隆不活化活化并增殖阻斷B7CD28剌激(Ag肽-MHC少)(TCR親和力低)(不足)2、克隆不活化當(dāng)前第19頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

2、免疫忽視（immuneignorance）Self-T和self-Ag并存（無礙）病理情況如感染，分子模擬自身T活化自身B旁路活化BAg旁TTh當(dāng)前第20頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)3、免疫調(diào)節(jié)（抑制細(xì)胞）作用(Treg)

TGF-β4、免疫豁免/隔離(腦、眼、、）

生理屏障，TGF-β

，F(xiàn)asL（交感性眼炎）當(dāng)前第21頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)小結(jié)：免疫耐受形成機(jī)制中樞耐受（不完全）：不成熟T、B

（胚胎期及出生后發(fā)育過程）中樞免疫器官，共同自身Ag

外周耐受：成熟T、B外周免疫器官，特異性Ag

/非已Ag當(dāng)前第22頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)四、免疫耐受與臨床1、建立免疫耐受——抑制應(yīng)答口服Ag，靜脈注射Ag，移植骨髓、胸腺超敏反應(yīng)移植AID

抗感染當(dāng)前第23頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)2、打破耐受——恢復(fù)應(yīng)答腫瘤感染Tumor肽疫苗轉(zhuǎn)基因 B7、MHC、IFN-γ抗TGF-β抗體（腫瘤產(chǎn)生TGF-β）CK當(dāng)前第24頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)小結(jié)1、免疫耐受概念；2、T、B細(xì)胞耐受特點(diǎn)；3、誘導(dǎo)免疫耐受條件。當(dāng)前第25頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

免疫調(diào)節(jié)

（Immunoregulation）

當(dāng)前第26頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫調(diào)節(jié)

免疫應(yīng)答——免疫調(diào)節(jié)多層次/網(wǎng)絡(luò)化/反饋性（負(fù)主導(dǎo)）調(diào)節(jié)模式適度排異自身耐受

AID，超敏反應(yīng)持續(xù)感染，腫瘤

負(fù)-耐受正-應(yīng)答當(dāng)前第27頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)概念

免疫調(diào)節(jié)指免疫應(yīng)答過程中，免疫細(xì)胞和免疫分子以及與神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)間相互作用，多層次/網(wǎng)絡(luò)化/反饋性（負(fù)為主）調(diào)節(jié)模式，共同調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答類型及強(qiáng)度。有效清除抗原，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其功能失調(diào)可致自身免疫病、過敏、持續(xù)感染及腫瘤等。當(dāng)前第28頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力

1、感知與調(diào)節(jié)

2、應(yīng)答與調(diào)節(jié)

3、調(diào)節(jié)與干預(yù)

4、調(diào)節(jié)與疾病當(dāng)前第29頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

多層次網(wǎng)絡(luò)化負(fù)反饋為主調(diào)節(jié)模式

1.細(xì)胞因子(調(diào)節(jié))網(wǎng)絡(luò)2.獨(dú)特型-抗獨(dú)特型細(xì)胞（/抗體）網(wǎng)絡(luò)3.免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)4.免疫細(xì)胞表面膜分子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)5.細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)6.固有免疫-適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)

7.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)前第30頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)多層次分子細(xì)胞整體群體基因當(dāng)前第31頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)一、基因水平的免疫調(diào)節(jié)MHC對免疫應(yīng)答遺傳控制BCR、TCR特異性（基因重排）當(dāng)前第32頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（一）抗原調(diào)節(jié)Ag刺激Ag抑制（回復(fù)）二、分子水平的免疫調(diào)節(jié)當(dāng)前第33頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

（二）Ab和Ag-Ab復(fù)合物的調(diào)節(jié)

1.Ab的反饋調(diào)節(jié)

Ab抑制Ab產(chǎn)生Ab促進(jìn)Ab產(chǎn)生當(dāng)前第34頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)抗BCR抗體或抗原抗體復(fù)合物交聯(lián)BCR和FcR-B抑制B細(xì)胞增殖當(dāng)前第35頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)2、Id-AId調(diào)節(jié)當(dāng)前第36頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

V區(qū)決定基

（獨(dú)特型）抗原結(jié)合部位支架部位型型IdId可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗Id抗體（Ab2）Ab2

和Ab2抗原內(nèi)影象≈抗原表位當(dāng)前第37頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和抗原內(nèi)影象（Ab2）當(dāng)前第38頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)AgAb1AAb1(Ab2)AAAb1(Ab3)BCR、TCR同樣構(gòu)成獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)當(dāng)前第39頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱當(dāng)前第40頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)抗獨(dú)特型抗體和免疫干預(yù)1、用抗原內(nèi)影像直接制備Ab1,2、誘導(dǎo)Ab2，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用當(dāng)前第41頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（三）補(bǔ)體免疫調(diào)節(jié)

CD21（CR2） B細(xì)胞共受體CR 免疫調(diào)理

C3a抑制HI，CI當(dāng)前第42頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（四）

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)前第43頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)（五）膜分子免疫調(diào)節(jié)

激活受體和抑制性受體當(dāng)前第44頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第45頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

（六）胞內(nèi)信號分子免疫調(diào)節(jié)當(dāng)前第46頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

三、細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)

（一）CD4+T/CD8+T

CD4T/CD8T≈2/1正調(diào)節(jié)＜1，免疫低下當(dāng)前第47頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)Ag類型、濃度，APC類型，CK，CAM，激素均可影響Th分化（二）CD4+Th1/CD4+Th2CK

正、負(fù)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)前第48頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第49頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)當(dāng)前第50頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

免疫偏離（immunedeviation）Th1或Th2細(xì)胞優(yōu)先活化而導(dǎo)致不同類型免疫應(yīng)答及其效應(yīng)呈優(yōu)勢的現(xiàn)象。當(dāng)前第51頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

Treg

(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)

Na?veCD4Th1TrTh2IFN-γCellmediatedimmuneresponsesIL-4IL-5IL-10IL-13humoralimmuneresponseTr1Th3CD4+CD25+HighIL-10,lowTGF-βTGF-βcell-cellcontactNaturalTrinthymuscontact-dependentAdaptiveTrinperipherallymphoidtissuecytokines-dependant

免疫抑制（三）當(dāng)前第52頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)*T細(xì)胞功能亞群調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)前第53頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)

（四）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

（activation-inducedcelldeath，AICD）

活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞表達(dá)的FasL，F(xiàn)as-FasL誘導(dǎo)的自身、靶細(xì)胞凋亡當(dāng)前第54頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)+–（五）其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)

B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞均存在不同的功能亞群

當(dāng)前第55頁\共有64頁\編于星期五\2點(diǎn)四、整體（一）固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)

固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)IL-10→Treg→產(chǎn)生HO-1→催化血紅素分解→產(chǎn)生CO→抑制效應(yīng)性T細(xì)胞