2023沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應(yīng)用的中國專家建議(完整版)

2023沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應(yīng)用的中國專家建議（完整版）1.沙庫巴曲纈沙坦的藥理學(xué)特點(diǎn)1.1沙庫巴曲纈沙坦的結(jié)構(gòu)：沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑(neprilysin,NE)沙庫巴曲和ARB（纈沙坦）按摩爾比1:1組成的新型單一共晶體，是心血管領(lǐng)域首個雙活性物質(zhì)的共晶體。其最小晶體結(jié)構(gòu)是由陰離子部分（６個分子的沙庫巴曲和６個分子的纈沙坦）、陽離子部分（18個鈉鹽）和個分子的水組成。共晶體結(jié)構(gòu)相比于復(fù)方制劑，具有明顯優(yōu)勢，包括：藥物成分構(gòu)成比恒定、貯存穩(wěn)定性好、可顯著提高藥物溶解度和口服生物利用度等。1.2沙庫巴曲纈沙坦的藥理學(xué)作用：沙庫巴曲（AHU377）是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過酯酶代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ657，抑制腦啡肽酶活性。腦啡肽酶有多種底物，包括利尿鈉肽和血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）。抑制腦啡肽酶可提高體內(nèi)具有降壓和器官保護(hù)作用的利尿鈉肽水平。沙庫巴曲纈沙坦共晶體的另一成分即纈沙坦則可有效抑制AngⅡ1型受體（an-giotensinⅡtype1receptor，ATR），起到降壓及器官保護(hù)作用。共晶結(jié)構(gòu)可使沙庫巴曲與纈沙坦的吸收與消除速率相近，保障兩者藥效發(fā)揮同步一致性（圖1）。2.沙庫巴曲纈沙坦的降壓機(jī)制2.1抑制腦啡肽酶，增強(qiáng)NPs的降壓作用：沙庫巴曲沙坦最突出的機(jī)制是增強(qiáng)NPs的活性。NPs包括心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）、腦利尿鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）和C型利尿鈉肽（C-typenatriureticpeptide，CNP），具有生理性血壓調(diào)節(jié)作用。利尿鈉肽的降壓作用包括3種機(jī)制：（1）腎性機(jī)制：利尿鈉肽可通過以下兩個途徑提高腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate，GFR）：①擴(kuò)張入球小動脈，收縮出球小動脈，使腎小球毛細(xì)血管壓升高，增加GFR；②使系膜細(xì)胞松弛，增加腎小球有效濾過面積；③利鈉作用升高遠(yuǎn)曲小管Na＋濃度，通過管球反饋抑制RAAS，降低血壓；同時，利尿鈉肽對醛固酮和加壓素的抑制作用可增加腎臟的排鈉利尿作用，減少機(jī)體的水鈉潴留。（2）血管擴(kuò)張機(jī)制：利尿鈉肽可通過環(huán)磷酸鳥苷酸-環(huán)磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶通路，促進(jìn)血管平滑肌舒張，并作用于心肌細(xì)胞，抑制心臟重構(gòu)。（3）神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制：動物和臨床研究顯示，利尿鈉肽可抑制醛固酮和AngⅡ生成，對SNS活性亦有抑制作用。NPs的降壓作用涵蓋了目前5大類降壓藥物的作用機(jī)制，包括利鈉利尿、舒張血管、抑制RAAS和SNS活性（表1）。2.2拮抗RAAS的作用：纈沙坦是經(jīng)典的ARB類藥物，通過拮抗RAAS達(dá)到降壓作用。纈沙坦可阻斷ATR，抑制醛固酮的釋放，調(diào)節(jié)腎臟對鈉的重吸收作用，同時對SNS活性、加壓素分泌和血管收縮也有一定的抑制作用。沙庫巴曲纈沙坦的降壓療效現(xiàn)有研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓安全有效，包括坐位收縮壓/舒張壓、24h動態(tài)血壓、夜間血壓、脈壓、中心主動脈收縮壓（centralaorticsystolicpressure，CASP）及血壓達(dá)標(biāo)率等多項相關(guān)指標(biāo)均有顯著改善。對于重度高血壓患者、單藥控制不佳的高血壓患者、特殊類型高血壓患者（如老年高血壓患者、鹽敏感性高血壓患者），也具有良好的降壓作用。4.沙庫巴曲纈沙坦的靶器官保護(hù)及代謝紊亂改善作用4.1心臟保護(hù)作用：沙庫巴曲纈沙坦可抑制心肌梗死大鼠心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。與奧美沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦更顯著地降低原發(fā)性輕中度高血壓患者的左心室質(zhì)量（leftventricularmass，LVM）和左心室質(zhì)量指數(shù)（leftventricularmassindex，LVMI），逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。4.2腎臟保護(hù)作用：沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低糖尿病大鼠的蛋白尿、改善eGFR，延緩腎臟病進(jìn)展。從安全性考慮，沙庫巴曲纈沙坦更適合在CKD１-3期中應(yīng)用。4.3血管保護(hù)作用：動物研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦具有抗血管內(nèi)皮增生及纖維化、改善血管內(nèi)皮功能、延緩及逆轉(zhuǎn)斑塊等作用。多項臨床研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦可降低原發(fā)性高血壓患者的脈壓，包括中心動脈脈壓（centralaorticpulsepressure，CAPP）。4.4代謝紊亂改善作用：對于肥胖的高血壓患者，沙庫巴曲纈沙坦降壓效果明顯優(yōu)于氨氯地平，并可提高胰島素敏感性，增加腹部皮下脂肪組織的脂質(zhì)動員。沙庫巴曲纈沙坦還具有降低尿酸的作用?；诎衅鞴俦Ｗo(hù)及對代謝紊亂改善作用的特點(diǎn)，沙庫巴曲纈沙坦對于高血壓特殊人群具有良好的治療作用（表３）5.沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者中的應(yīng)用建議（1）沙庫巴曲纈沙坦可用于原發(fā)性高血壓患者的降壓治療。更適用于老年高血壓、鹽敏感性高血壓、高血壓合并心力衰竭、高血壓合并左心室肥厚、高血壓合并CKD(1～3期)和高血壓合并肥胖的患者。（2）降壓使用的常規(guī)劑量為200mg，1次/d，對于難治性高血壓患者可增至300～400mg/d。高齡老年人，伴有HFrEF的患者、合并CKD3～4期的患者可從低劑量50～100mg/d開始。如患者耐受，每2～4周將劑量加倍，以達(dá)到患者最適宜的劑量，實(shí)現(xiàn)血壓控制以及耐受的平衡。（3）對血壓未達(dá)標(biāo)但增加劑量受限者，可與其他種類降壓藥物聯(lián)合使用，但不能與RAAS抑制劑（ACEI、ARB）聯(lián)合使用（不包括纈沙坦）。（4）對重度腎功能損害[eGFR<15mL/(min·1.73m2)]、腎動脈狹窄及中度以上肝功能損害者應(yīng)慎用。使用RAAS抑制劑出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫及妊娠者禁用。（5）注意與其他心血管藥物之間的相互作用。①ACEI：合用可增加發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險，故禁止合用。停止使用ACE