肺癌靶向治療藥物(按作用機制劃分)

肺癌靶向藥物（靶點機制劃分）EGFR突變EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受體家族四大成員之一。EGFR過分頻繁表達能激活下游重要的信號通路（如ALK），從而導致細胞增殖，存活，轉(zhuǎn)移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一個熱點。像吉非替尼和厄洛替尼這樣早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在剛問世時是面向所有既往接受過化療的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和達克替尼（dacomitinib）這樣新推出的EGFRTKI則在此基礎(chǔ)上有了長足的發(fā)展?；仡櫺匝芯匡@示，亞裔、女性、腺癌、既往少量/無吸煙史等臨床特點可以增加EGFRTKI治療的敏感率。這個結(jié)論的分子基礎(chǔ)是，18-21號外顯子突變（最常見的是19號外顯子的缺失和21號外顯子上的L858R位點突變）能編碼出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突變分別占總突變情況的45%和40%。另外還有18號外顯子的突變及20號外顯子的插入突變，占總突變情況的5%-10%。18號外顯子的突變能增加EGFRTKI的敏感性，而20號外顯子的突變卻會導致EGFRTKI原發(fā)耐藥。EGFR突變在擁有前述臨床特征的患者中更加常見。肺腺癌患者中，大約有15%的白種人和30-50%的東亞人擁有EGFR基因突變。而對于那些無吸煙史的東亞人，這項比例高達50-60%。多項研究表明，對于初發(fā)的敏感性EGFR突變的NSCLC患者，應用TKI治療在反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）和生活質(zhì)量上均優(yōu)于化療。易瑞沙泛亞洲研究（IPASS）結(jié)果表明，對于經(jīng)選擇的NSCLC患者，吉非替尼效果優(yōu)于紫杉醇+卡鉑的化療。但對于EGFR野生型患者，TKI治療效果并不理想，1.5個月的PFS完敗于化療組的6.5個月。在其他隨機研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突變患者的ORR和PFS。這些研究為晚期NSCLC的合理治療提供了依據(jù)。因此，晚期NSCLC患者應常規(guī)進行EGFR基因檢測，并根據(jù)突變情況選擇是否行EGFRTKI一線治療。一般情況下患者對EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常見的副作用包括痤瘡形式皮疹，皮膚瘙癢和腹瀉。相比化療，很少出現(xiàn)3級-4級不良反應，故較少出現(xiàn)調(diào)整劑量和停藥。壞消息是，所有接受TKI治療的患者最終會出現(xiàn)耐藥，并最終導致腫瘤進展和死亡。好消息是，人們經(jīng)過反復活檢已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TKI治療耐藥的部分分子機制。比如，大約有50%的獲得性耐藥患者身上出現(xiàn)了前文提及的20號外顯子（T790M）變異。此外，MET擴增（5%）、HER-2擴增（8%）、PI3K突變（5%）及NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟?8%）等也是常見的耐藥機制?；诖?，新一代的分子靶向治療藥物開始針對上述獲得性耐藥的途徑，如T790M、HER2、MET及PI3KCA等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和達克替尼是泛ErbB抑制劑。這意味著他們能在抑制EGFR突變表達的同時還能抑制T790M耐藥變異。雖然臨床前研究顯示成果喜人，不過阿法替尼和達克替尼治療一代EGFRTKI耐藥的臨床研究卻并不盡如人意。一項隨機研究表明阿法替尼對經(jīng)一代EGFRTKI治療過的晚期非小細胞肺癌患者OS與安慰劑相當。另一項研究證明達克替尼也一樣。但在最新的指南中，阿法替尼已被推薦作為EGFR突變的非小細胞肺癌一線治療方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）對T790M的選擇性更高，臨床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291對經(jīng)一代EGFRTKI治療過，且T790M變異的晚期非小細胞肺癌患者，ORR分別達到58%和64%。這些結(jié)果進一步證明了在疾病進展階段及時的進行分子分析以選擇最佳治療方案的重要性。棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4與間變淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重組EML4和ALK兩個基因分別位于人類2號染色體的p21和p23上。這兩個基因片段的倒位融合能夠使得組織表達新的融合蛋白EML4-ALK，這種融合基因能通過PI3K-AKT，MAPK和JAKSTAT途徑導致腫瘤的發(fā)生。因此，EML4-ALK是新發(fā)現(xiàn)的肺腺癌驅(qū)動基因。ALK基因重組并不多見，僅占非小細胞肺癌的4%-7%。它更容易出現(xiàn)在既往少量/無吸煙史和年輕的患者身上。其病理類型常常是腺癌，更具體而言是腺泡癌和印戒細胞癌。約33%非EGFR和KRAS突變的NSCLC患者會出現(xiàn)EML4-ALK突變。而且，EML4-ALK突變有很強的排他性，即當它突變時，其他驅(qū)動基因往往不會發(fā)生變異。ALK抑制劑包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和alectinib。在一項III期研究中，與化療相比，克唑替尼用于初治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者，其ORR（45%：74%）和PFS（7個月：10.9個月）均有顯著提高。在另一項III期研究中，克唑替尼用于經(jīng)治的ALK基因突變的晚期NSCLC患者的臨床療效也明顯優(yōu)于單藥化療（ORR65%：20%；PFS7.7個月：3個月）?？诉蛱婺岬亩喾N耐藥機制也慢慢被報道。如二次突變的ALK酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（最常見的是L1196M突變），ALK拷貝數(shù)增加，以及新的驅(qū)動基因出現(xiàn)（如EGFR和KRAS突變）等。對耐藥機制的理解決定著未來靶向藥物發(fā)展的方向。色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其對初治和克唑替尼治療失敗的患者的ORR分別為66%和55%。最近，美國藥品食品管理局（FDA）批準色瑞替尼用于ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和克唑替尼治療失敗的非小細胞肺癌患者。在另一項臨床試驗里，alectinib治療ALK陽性的初治患者，ORR可達驚人的93.5%。ROS1染色體易位ROS1全稱c-ros原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。ROS1染色體的易位可以激活ROS1激酶活性。ROS1常常出現(xiàn)在從不吸煙的年輕人身上。通常的病理類型為腺癌。突變者約占NSCLC總數(shù)的3%。臨床研究顯示，克唑替尼對ROS1陽性的NSCLC有效，其ORR達56%。BRAF基因突變BRAF基因能編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的一員。BRAF能通過磷酸化MEK和激活下游的ERK信號通路介導腫瘤發(fā)生。只有1%-3%的非小細胞肺癌會出現(xiàn)BRAF基因突變，這其中有50%是BRAFV600E位點突變。BRAF基因突變更容易出現(xiàn)腺癌中，而BRAFV600E在女性和不吸煙的患者中更常見。BRAF抑制劑有達拉菲尼（dabrafenib）和威羅菲尼（vemurafenib），他們對BRAFV600E突變的NSCLC患者有效。在I/II期研究中，達拉菲尼用于經(jīng)治的BRAFV600E基因突變的NSCLC患者可以有40%的反應率和60%的疾病控制率。基于如此令人震驚的結(jié)果，F(xiàn)DA授予達拉菲尼突破性療法認定，用于既往接受過至少一次含鉑化療方案的BRAFV600E突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者。MET過表達一項大宗的國際多中心Ⅲ期臨床研究(REVEL研究)，這項研究納入了6大洲26個國家共1253例非鱗癌和鱗癌NSCLC患者。該研究對比Ramucirumab聯(lián)合多西他賽和安慰劑聯(lián)合多西他賽用于治療既往經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)的化療后疾病局部進展或遠處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，Ramucirumab組OS較安慰劑組延長1.4個月。Ramucirumab組的中位OS和PFS均優(yōu)于安慰劑組，中位OS分別為10.5個月vs9.1個月(HR=0.857,P=0.0235)，中位PFS分別為4.5個月vs3.0個月(HR=0.762,P<0.0001)。Ramucirumab組的治療總體反應率仍較高(23%vs14%,P<0.0001)。根據(jù)研究的數(shù)據(jù)分析顯示，Ramucirumab組較安慰劑組最常見的3級以上不良反應包括中性粒細胞下降(48.8%vs39.8%)、粒缺性發(fā)熱(15.9%