臨床血脂學與動脈粥樣硬化演示文稿

臨床血脂學與動脈粥樣硬化演示文稿本文檔共181頁；當前第1頁；編輯于星期二\9點27分（優(yōu)選）臨床血脂學與動脈粥樣硬化本文檔共181頁；當前第2頁；編輯于星期二\9點27分【血脂組成成分】血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸本文檔共181頁；當前第3頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白】由于甘油三酯和膽固醇都是疏水性物質(zhì),不能直接在血液中被轉(zhuǎn)運,同時也不能直接進入組織細胞中。它們必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運輸,并進入組織細胞。這種球狀巨分子復合物就稱作脂蛋白。本文檔共181頁；當前第4頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白】本文檔共181頁；當前第5頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白和載脂蛋白】脂蛋白主要是由膽固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白質(zhì)組成,絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成,并主要經(jīng)肝臟進行分解代謝。位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。載脂蛋白能介導脂蛋白與細胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細胞內(nèi)進行分解代謝。在脂蛋白的代謝過程中,有幾種酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。本文檔共181頁；當前第6頁；編輯于星期二\9點27分【載脂蛋白】本文檔共181頁；當前第7頁；編輯于星期二\9點27分【載脂蛋白】本文檔共181頁；當前第8頁；編輯于星期二\9點27分【載脂蛋白】本文檔共181頁；當前第9頁；編輯于星期二\9點27分脂蛋白分子大小(nm)化學組成(%)FCPLApoTGCECM80-500252883VLDL30-8071895412IDL25-30919172233LDL20-2592222641Lp(a)2691834336HDL21062844418HDL3832555314【脂蛋白的組成】本文檔共181頁；當前第10頁；編輯于星期二\9點27分0.951.0061.021.101.151.2020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小】本文檔共181頁；當前第11頁；編輯于星期二\9點27分DoiHetal.Circulation2000;102:670-676;ColomeCetal.Atherosclerosis2000;

149:295-302;CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol1995;15:1987-1994.HDLLDLCM,VLDL,IDL>30nm20–22nmPotentiallyproinflammatory9–15nmPotentiallyanti-

inflammatory【脂蛋白的大小】本文檔共181頁；當前第12頁；編輯于星期二\9點27分TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPL本文檔共181頁；當前第13頁；編輯于星期二\9點27分LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含膽固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL本文檔共181頁；當前第14頁；編輯于星期二\9點27分MurphyHCetal.Biochemistry2000;39:9763-970.ApoB【LDL的結(jié)構(gòu)】單層PL和FC

親水性外殼TG和CE

疏水性內(nèi)核本文檔共181頁；當前第15頁；編輯于星期二\9點27分RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.ApoA-IIApoA-I【HDL的結(jié)構(gòu)】單層PL和FC

親水性外殼TG和CE

疏水性內(nèi)核本文檔共181頁；當前第16頁；編輯于星期二\9點27分RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.組成分類A-IHDLA-I/A-IIHDLA-IIHDL形狀分類餅形球形大小分類HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3c【HDL的亞分類】本文檔共181頁；當前第17頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白】本文檔共181頁；當前第18頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白】本文檔共181頁；當前第19頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪的貯存、動員和運輸】食物

脂肪消化吸收CMLPFFALP氧化利用GLU動員貯存脂肪外周組織本文檔共181頁；當前第20頁；編輯于星期二\9點27分CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH

CH2-O-C-(CH2)14-CH3

O

CH2-O-C-(CH2)16-CH3OOglycerolfattyacid(3)fattyacid(1)fattyacid(2)【TG的分子結(jié)構(gòu)】本文檔共181頁；當前第21頁；編輯于星期二\9點27分+3H2OR1COOH

+R2COOH

R3COOHLPL甘油

三酯LPLFFA甘油

二酯LPL甘油

單酯LPL甘油FFAFFA【TG的分解】本文檔共181頁；當前第22頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪酸的氧化】脂肪酸的活化

脂肪酸的轉(zhuǎn)運β-脂肪酸氧化本文檔共181頁；當前第23頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪酸的活化】R-C-OH+CoA-SHOCOSCoA合成酶ATPAMP+PPiR-C-SCoAO脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基與CoA酯化成脂酰CoA的過程。本文檔共181頁；當前第24頁；編輯于星期二\9點27分R-C-SCoAOH-SCoA肉堿R-C-肉堿OR-C-SCoAOH-SCoA

肉堿R-C-肉堿O線粒體

內(nèi)膜細胞質(zhì)線粒體基質(zhì)【脂肪酸的轉(zhuǎn)運】CH3-N+-CH2-CH-CH2-COO-OHCH3CH3肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶II肉堿

載體

蛋白肉堿分子結(jié)構(gòu)本文檔共181頁；當前第25頁；編輯于星期二\9點27分【β-脂肪酸氧化】FADFAD+H2H2OCoASHNAD+NAD++H+重復循環(huán)……β-脂肪酸螺旋肝細胞線粒體本文檔共181頁；當前第26頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪酸的氧化】本文檔共181頁；當前第27頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪酸的合成】乙酰CoA的來源和轉(zhuǎn)運乙酰CoA的羧化脂肪酸鏈的合成本文檔共181頁；當前第28頁；編輯于星期二\9點27分【乙酰CoA的來源和轉(zhuǎn)運】脂肪酸b-氧化來源丙酮酸氧化脫羧氨基酸氧化代謝過程都是在線粒體內(nèi)進行的，而脂肪酸合成發(fā)生在線粒體外，因此產(chǎn)生的乙酰CoA必須轉(zhuǎn)移到線粒體外。乙酰CoA不能直接穿過線粒體內(nèi)膜，它需要通過“檸檬酸穿梭”的方式才能從線粒體到達細胞質(zhì)。本文檔共181頁；當前第29頁；編輯于星期二\9點27分【乙酰CoA的來源和轉(zhuǎn)運】本文檔共181頁；當前第30頁；編輯于星期二\9點27分【乙酰CoA的檸檬酸穿梭】檸檬酸蘋果酸草酰乙酸丙酮酸乙酰CoACoAATPADP+PiNAD+NADH+H+檸檬酸蘋果酸草酰乙酸丙酮酸CoA乙酰CoAATPADP+PiNAD+NADH+H+CO2CO2ADP+PiATP線粒體

內(nèi)膜細胞質(zhì)線粒體基質(zhì)本文檔共181頁；當前第31頁；編輯于星期二\9點27分【乙酰CoA的羧化】CH3-C-SCoA+HCO3-+H+ATPADP+PiOHOOC-CH2-C-SCoAO乙酰CoA羧化酶乙酰CoA丙酰CoA在脂肪酸的合成過程中，參入脂肪酸鏈的二碳

單位的直接提供者并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化產(chǎn)物——丙二酸單酰CoA。本文檔共181頁；當前第32頁；編輯于星期二\9點27分①②③④⑤⑥脂肪酸合酶系統(tǒng)（FAS）是一個多酶復合體，它包含六種酶和一個輔助蛋白：①乙酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶②丙二酸單酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶③b

-酮脂酰-ACP合酶④b-酮脂酰-ACP還原酶⑤b-羥脂酰-ACP脫水酶⑥烯脂酰-ACP還原酶脂?；d體蛋白（ACP）中央巰基：ACP巰基外圍巰基：b-酮脂酰-ACP合酶巰基【脂肪酸合酶系統(tǒng)】中央巰基外圍巰基ACP本文檔共181頁；當前第33頁；編輯于星期二\9點27分【ACP的分子結(jié)構(gòu)】多肽鏈Ser

側(cè)鏈磷

酸泛酸巰基乙胺4‘-磷酸泛酰巰基乙胺

本文檔共181頁；當前第34頁；編輯于星期二\9點27分ACP①②③④⑤⑥ACP輔基猶如一個轉(zhuǎn)動的手臂，以其末端的巰基攜帶著脂酰基依次轉(zhuǎn)到各酶的活性中心，從而發(fā)生各種反應?！続CP的功能】本文檔共181頁；當前第35頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪酸鏈的合成】ACP乙酰

CoA乙?；鵋SCoA丙酰

CoA丙酰基乙?；阴；阴；鵥-酮脂酰基CO2NADPHNADP+b-羥脂?；鵋2O反式-D2-烯脂?；鵑ADPHNADP+脂酰基脂酰

CoAFFAHSCoAHSCoA①②HSCoA③⑤④⑥

中央巰基外圍巰基①乙酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶②丙酰CoA-ACP轉(zhuǎn)移酶③b

-酮脂酰-ACP合酶④b-酮脂酰-ACP還原酶⑤b-羥脂酰-ACP脫水酶⑥烯脂酰-ACP還原酶本文檔共181頁；當前第36頁；編輯于星期二\9點27分【脂肪酸鏈的合成】本文檔共181頁；當前第37頁；編輯于星期二\9點27分乙酰CoA乙酰CoA乙酰CoA丙酰CoAC2C2C2C2C2C2C2CO2CO2C2C4C6C8C10C12C14C16【脂肪酸的合成】細胞質(zhì)本文檔共181頁；當前第38頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇的合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羥戊酸5-焦硫酸異戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鯊烯羊毛醇固醇HMG-CoA還原酶本文檔共181頁；當前第39頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白代謝】LP代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過程由肝臟合成VLDL,后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,LDL

被肝臟或其它器官代謝的過程HDL的代謝——膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）本文檔共181頁；當前第40頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白外源性代謝】CM殘粒在肝臟的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指腸和空腸的粘膜細胞內(nèi)的合成CM在血液中的轉(zhuǎn)運本文檔共181頁；當前第41頁；編輯于星期二\9點27分【CM代謝】TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R腸壁細胞FCHDLCMCM

殘粒LPL激活FFA本文檔共181頁；當前第42頁；編輯于星期二\9點27分【VLDL、IDL、LDL代謝】CM殘粒

GLU

脂肪動員

肝臟合成CM殘粒

LDL轉(zhuǎn)運

肝臟合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪組織

與肌肉B-R

E-R組裝CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外細胞LDL-RLDL-R本文檔共181頁；當前第43頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(RCT)】膽固醇自肝外細胞（SMC、Mф

）的移出HDL運載的膽固醇的酯化和CE的轉(zhuǎn)運

膽固醇在肝臟的代謝本文檔共181頁；當前第44頁；編輯于星期二\9點27分FCFCoxysterolsLXR/RXRABCA1PPARsA-I【FC從巨噬細胞中的流出】n-HDLFibrates,TZDsNewagents本文檔共181頁；當前第45頁；編輯于星期二\9點27分CellMembraneLiverPeripheraltissuesVLDL,IDL,LDLLDLreceptorLCATCETPFCCECETGTGCEHDLHDLFreecholesterol(FC)TriglyceridesCholesterolestersCETPCholesterylestertransferproteinLCATLecithincholesterolacyltransferaseSR-BI【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(RCT)】本文檔共181頁；當前第46頁；編輯于星期二\9點27分A-ILiverCECEFCLCATFCBileSR-BIABCA1MacrophageMature

HDLNascent

HDLA-IFCCEFC【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(RCT)】本文檔共181頁；當前第47頁；編輯于星期二\9點27分【HDL的亞型和RCT】大小分類HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3c本文檔共181頁；當前第48頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(RCT)】CEFC積累ACATCEHFoam

CellSMC

Mф

FCCELCAT激

活AICEDCEAICEDCECECECETPSR-A氧化修飾ECCBCEEBCEEBCEFCACATCEHLDL-R腎上腺皮質(zhì)

性腺CEFCACATHDL-RBA膽汁食

物EE-RCM

殘粒LDLIDLVLDLHDLnHDL卵磷脂溶血性卵磷脂LDL-RABC1AI本文檔共181頁；當前第49頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白代謝】小腸CMB-48AIVLDLB-100C-IIC-IEIDLB-100ELDLB-100HDL2AIAIIHDL3AIAIInHDLAIAIIECM殘粒B-48ELPL合成C-II

EE-R合

成TGHDLC-II

ETG水解TG

水解LPLVLDL-RTG

水解LPL

HTGLB-R,E-RSR-ALDL-R激活CECEFCCEFC合成LCATLCAT①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑨⑩131214脂肪組織

與肌肉肝外細胞11CE⑥HDL-R本文檔共181頁；當前第50頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白代謝】食物中的脂質(zhì)有甘油三酯，膽固醇等，以TG為主。TG經(jīng)胰脂肪酶水解后，經(jīng)腸道吸收于腸粘膜細胞內(nèi)再合成TG(外源性TG)，同時還有Ch、PL、ApoAⅣ、B48與之結(jié)合形成CM，進入淋巴管由胸導管再送到血液(圖中①)。流入血液中的CM，從HDL接受ApoCⅡ、E及CE(圖中②)，各臟器毛細血管內(nèi)皮細胞表面的LPL被ApoCⅡ活化水解CM(圖中③)，使之轉(zhuǎn)變成僅有ApoB48和ApoE為主的CM殘粒，被肝細胞的ApoB、E受體識別并攝取入肝細胞(圖中④)。CM在血液中半壽期為5-15分鐘，空腹時，血中一般無CM存在。①本文檔共181頁；當前第51頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白代謝】體內(nèi)肝將糖及游離脂肪酸合成TG(內(nèi)源性TG)，再與Ch、ApoB100、ApoCⅡ及ApoE等結(jié)合形成VLDL釋放入血中(圖中⑤)，血中VLDL再接受HDL上轉(zhuǎn)移的ApoCⅡ、E、CE(圖中⑥)又在各組織毛細血管壁的LPL作用下，使其核心的TG不斷水解(圖中⑦)，而后轉(zhuǎn)變成LDL或者VLDL殘粒，大部分被肝攝取，也可能被肝外攝取一小部分。血漿中VLDL很不均一，大顆粒的含TG高者可迅速清除，僅10%左右轉(zhuǎn)變成LDL；小顆粒含TG少的VLDL清除較慢，40%轉(zhuǎn)變成VLDL殘粒。經(jīng)肝細胞的LDL受體攝取(圖中⑧)，一部分又經(jīng)LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供組織細胞利用，使其表面積縮小，并變成ApoB100為主的LDL。LDL一部分經(jīng)肝及肝外LDL受體識別攝取入肝內(nèi)(圖中⑨)；一部分氧化后經(jīng)肝及肝外組織清道夫受體

識別入肝外組織細胞(圖中⑩)。②本文檔共181頁；當前第52頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白代謝】HDL是肝(圖中⑾)和小腸(圖中⑿)合成的一種脂蛋白，有從末梢組織運送Ch到肝內(nèi)處理的生理功能。LCAT使卵磷脂的FFA轉(zhuǎn)移到Ch上催化進行膽固醇酯化反應，HDL是其最適底物。剛合成分泌的HDL為新生HDL，呈圓狀，含ApoE多，經(jīng)LCAT作用轉(zhuǎn)變成球狀HDL3。圖中⒀再轉(zhuǎn)變成HDL2(圖中⒁)。粘膜細胞也可合成一部分新生HDL(圖中⑩)，HDL還可將ApoCⅡ、ApoE、CE轉(zhuǎn)運給CM(圖中②)及VLDL(圖中⑥)。③本文檔共181頁；當前第53頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白的生理功能】LDL轉(zhuǎn)運膽固醇到肝外組織細胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織本文檔共181頁；當前第54頁；編輯于星期二\9點27分【脂蛋白的臨床意義】CM可能與AS有關。VLDL水平升高是CHD的危險因子。IDL一直被認為具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學修飾后的LDL,具有更強的致AS作用。HDL被認為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,

是冠心病的保護因子。本文檔共181頁；當前第55頁；編輯于星期二\9點27分LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的臨床意義】本文檔共181頁；當前第56頁；編輯于星期二\9點27分【載脂蛋白】LPApoAIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√

√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√本文檔共181頁；當前第57頁；編輯于星期二\9點27分【載脂蛋白的生理功能】Apo分類生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;參與RCTAII抑制LCAT活性;激活HTGL(?)AIV激活LCAT;參與RCT;介導HDL與肝細胞結(jié)合(?);輔助CII激活LPL;調(diào)節(jié)食欲B100介導LDL與LDL-R結(jié)合的配體B48為CM合成和分泌所必需,參與外源性脂代謝CII激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?)CIII抑制LPL活性;競爭性與肝細胞膜受體結(jié)合,抑制肝臟對HDL的攝取E作為配體與LDL受體和ApoE受體結(jié)合CETP參與RCT,介導HDL中的CE與VLDL中的TG等交換，亦促進HDL中的膽固醇凈轉(zhuǎn)運本文檔共181頁；當前第58頁；編輯于星期二\9點27分臨床篇本文檔共181頁；當前第59頁；編輯于星期二\9點27分【高脂血癥的定義】高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn),嚴格說來應稱為高脂蛋白血癥。近年來,已逐漸認識到血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而,有人建議采用脂質(zhì)異常血癥,并認為這一名稱能更為全面準確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。本文檔共181頁；當前第60頁；編輯于星期二\9點27分【高脂血癥的診斷標準】水平血漿TC水平血漿TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合適水平<5.2<200<1.7<150臨界高值5.2～6.2200～2401.7～2.2150～199高脂血癥>6.2>240>2.3>200低HDL-C血癥<1.0<40NCEPATPIII(2001),USACleemanJI.JAMA,2001;285:2486-2497本文檔共181頁；當前第61頁；編輯于星期二\9點27分【高脂血癥的診斷標準】水平血漿TC水平血漿TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合適范圍<5.20<200<1.70<150邊緣升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血癥<0.91<35高脂血癥診斷標準(1997),中國高脂血癥診斷標準；中華心血管病雜志：1997本文檔共181頁；當前第62頁；編輯于星期二\9點27分【高脂蛋白血癥分型】表型血漿4℃

過夜外觀TCTGCMVLDLLDL備注I奶油上層

下層清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易發(fā)冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易發(fā)冠心病III奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓易發(fā)冠心病IV混濁↑→↑↑→↑↑→易發(fā)冠心病V奶油上層

下層混濁↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎高脂蛋白血癥分型(1970),WHO本文檔共181頁；當前第63頁；編輯于星期二\9點27分【高脂血癥臨床表現(xiàn)】

脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS,產(chǎn)生CHD和周圍血管病等家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓

TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動脈上引起脂血癥眼底改變純合子家族性高膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關節(jié)炎高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎本文檔共181頁；當前第64頁；編輯于星期二\9點27分【原發(fā)性高脂血癥】在排除了由于全身性疾病所致的繼發(fā)性高脂血癥后，所有的血脂升高均統(tǒng)稱為原發(fā)性高脂血癥。這是一類多因素所引起的疾病,是環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結(jié)果。部分原發(fā)性高脂血癥的病因已明確。引起原發(fā)性高脂血癥的環(huán)境因素主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過多引起的超重,其次包括生活方式如長時間靜坐、吸煙等。已知可引起高脂血癥的基因異常包括:LDL受體突變,ApoB100缺陷,ApoE突變,LPL和ApoCII異常等。本文檔共181頁；當前第65頁；編輯于星期二\9點27分【繼發(fā)性高脂血癥】繼發(fā)性高脂血癥是指由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常?？梢鹧叩某Ｒ娂膊∮屑谞钕俟δ軠p退癥、糖尿病、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病等。此外,某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。本文檔共181頁；當前第66頁；編輯于星期二\9點27分【家族性高脂血癥】常用名基因

缺陷臨床特征表型分類家族性高膽固醇血癥LDL-R缺陷以TC升高為主,伴輕度TG升高,LDL-C明顯增高,可有肌腱黃色瘤,多有CHD和高脂血癥家族史II

IIb家族性ApoB100缺陷癥ApoB100缺陷同上II

IIb家族性混合型高脂血癥不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,無黃色瘤,家族成員中有不同型高脂蛋白血癥,有冠心病家族史IIb家族性異常β-脂蛋白血癥ApoE

異常TC和TG均升高,CM和VLDL殘粒以及IDL明顯增加,有掌皺黃色瘤,多為ApoE2表型III家族性高TG血癥LPL

異常以甘油三酯升高為主,可有輕度膽固醇升高,VLDL明顯增加IV本文檔共181頁；當前第67頁；編輯于星期二\9點27分【影響脂蛋白代謝的因素】基

因飲

食肥

胖運

動激

素年

齡本文檔共181頁；當前第68頁；編輯于星期二\9點27分【飲食對血脂的影響】飲食成分食量TC飽和

FA影響TG水平膽固醇攝入量從每日200mg/d增加為400mg/d,可升高血膽固醇5mg/dL飽和FA攝入量占總熱量的從7%增加為14%,

TC增高大約20mg/dL,其中多數(shù)為LDL-C機制可能與肝臟膽固醇含量增加,LDL受體合成減少有關

抑制CE在肝內(nèi)合成;

促進無活性的非酯化TC轉(zhuǎn)入活性池;

促進調(diào)節(jié)性氧化類固醇形成;

降低細胞表面LDL受體活性;

降低LDL與LDL受體的親和性。本文檔共181頁；當前第69頁；編輯于星期二\9點27分【年齡、性別對血脂的影響】人在出生時臍帶血中總膽固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯均較低。6個月后上升較快，青春期前上升較緩慢，成年期男、女兩性血脂水平隨年齡增高而繼續(xù)增高，直到50~55歲。隨著年齡的增加,體重也會增加。但是,依年齡增加而伴隨的膽固醇升高并非全是體重增加所致。有人發(fā)現(xiàn)老年人的LDL受體活性減退,LDL分解代謝率降低,也是年齡效應的原因。老年人LDL受體活性減退的機制尚不清楚,可能是由于隨著年齡的增加,膽汁酸合成減少,使肝內(nèi)膽固醇含量增加,進一步抑制LDL受體的活性。現(xiàn)有資料表明,除體重因素外,年齡本身可使血漿膽固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)左右。在45～50歲前,女性的血膽固醇低于男性,隨后則會高于男性。這種絕經(jīng)后膽固醇水平升高很可能是由于體內(nèi)雌激素減少所致。已知在人類和動物,雌激素能增加LDL受體的活性。婦女絕經(jīng)后總膽固醇可增高大約0.52mmol/L(20mg/dL)。本文檔共181頁；當前第70頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇是CHD發(fā)病的最重要危險因素】

對兔喂飼高膽固醇食物可在短時間內(nèi)誘發(fā)動脈粥樣硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。LDL受體或載脂蛋白基因突變或缺失，可引起嚴重的血漿膽固醇升高，伴隨出現(xiàn)嚴重的動脈粥樣硬化。

重度血漿膽固醇濃度升高的患者如純合子型家族性高膽固醇血癥可在青少年時期就出現(xiàn)嚴重的冠狀動脈粥樣硬化,反復發(fā)生心肌梗死。

大量的臨床流行病學資料都一致證明,人群中血漿膽固醇水平與冠心病發(fā)病和死亡率呈明顯正相關。

積極降低血漿膽固醇濃度無論是對已患冠心病或是對無冠心病者都可預防冠脈事件（急性心肌梗死、心絞痛發(fā)作、冠脈猝死）的發(fā)生。

臨床研究采用定量冠脈造影分析法觀察到，積極降脂治療可使因動脈粥樣硬化造成的冠脈管腔狹窄進展延緩或逆轉(zhuǎn)。本文檔共181頁；當前第71頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇與CHD關系的重要流行病學研究】七國研究(SevenCountriesStudy)這是當時規(guī)模最大和設計最嚴密的一項跨國流行病學研究，開創(chuàng)了多中心協(xié)作研究的先河，該項研究于1958年起由美國明尼蘇達大學的AucelKeys教授為首主持，對美國、荷蘭、芬蘭、希臘、日本、意大利與前南斯拉夫共七國16個隊列的12763名40～59歲的男性進行長達10年的調(diào)查,結(jié)果表明人群中血漿總膽固醇水平對冠心病死亡率的影響十分顯著。VerschurenWMM,etal.JAMA,1995,274:131本文檔共181頁；當前第72頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇與CHD關系的重要流行病學研究】美國弗萊明漢心臟研究（FraminghamHeartStudy,FHS）FHS對弗萊明漢全鎮(zhèn)28000居民中的30～60歲的5209名男女對象，每２年對有關心血管病的相關檢測項目復查一次。旨在探討遺傳與環(huán)境因素對冠心病的影響以及它們之間的作用。通過30年的追蹤觀察證實，血漿總膽固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可發(fā)生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血漿總膽固醇達6.3mmol/L(244mg/dL)，絕大多數(shù)患者血漿總膽固醇為5.2～7.0mmol/L(200～270mg/dL)。KannelWB,etal.AnnInternMed,1979,90:85本文檔共181頁；當前第73頁；編輯于星期二\9點27分【膽固醇與CHD關系的重要流行病學研究】多危險因素干預試驗(MRFIT)(MRFIT)對356222名男性進行為期6年的研究,結(jié)果表明冠心病死亡的危險隨年齡與血總膽固醇兩者增高而進行性增高。血漿膽固醇水平與發(fā)生冠心病的危險構(gòu)成一條連續(xù)的曲線。即使血總膽固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危險仍隨血總膽固醇水平上升而輕度增高；只是血總膽固醇超過5.2mmol/L(200mg/dL)以后，冠心病發(fā)生的危險隨總膽固醇的增高而更為明顯。StamlerJD,etal.JAMA,1986,256:2823本文檔共181頁；當前第74頁；編輯于星期二\9點27分【高脂血癥的國際流行病學研究】

安息日信徒研究SeventhDayAdventistStudy

國際動脈粥樣硬化研究方案InternationalAtherosclerosisProject,IAP

斯德歌爾摩研究與巴黎前瞻性研究StockholmStudyandtheParisProspectiveStudy

美國全國性協(xié)作研究TheUSNationalCooperativePoolingProject

英國白廳研究WhitehallStudy

英國地區(qū)性心臟研究BritishRegionalHeartStudy,BRHS

多危險因素干預試驗MultipleRiskFactoryInterventionTrialMRFIT

脂質(zhì)研究臨床LipidResearchClinics,LRC

美國健康與營養(yǎng)調(diào)查研究TheNationalHealthandNutritionExaminationSurveys,NHANES

加拿大魁比克心血管病前瞻性研究ProspectiveresultfromtheQuebecCardiovascularStudy

十七國人均TC水平與死亡率的比較研究

高密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂與冠心病發(fā)病率的關系thePROCAMExperience本文檔共181頁；當前第75頁；編輯于星期二\9點27分【高脂血癥的國內(nèi)流行病學研究】

北京和廣州工農(nóng)人群營養(yǎng)因素與血脂水平關系的研究北京不同年齡組人群的血脂與脂蛋白水平的調(diào)查分析高血壓患者的血脂、脂蛋白、載脂蛋白水平的研究高血壓、冠心病、腦卒中一級預防研究北京市首都鋼鐵公司男工冠心病危險因素前瞻性研究長沙市中老年人的血脂水平的調(diào)查分析新疆維、哈、漢三民族血脂含量及有關影響因素的研究關于人群血清膽固醇水平與膳食營養(yǎng)因素的研究血清脂蛋白(a)的調(diào)查分析國人載脂蛋白及其基因型的測定本文檔共181頁；當前第76頁；編輯于星期二\9點27分【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】北歐辛伐他汀生存研究(4S)冠心病二級預防試驗，是對冠心病患者合并高膽固醇血癥進行降脂治療，觀察降低血漿膽固醇濃度對冠心病死亡率和致殘率的影響。研究對象包括4444例年齡為35~70歲冠心病患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。隨機分為辛伐他汀(20mg/d)治療組或安慰劑組,平均隨訪5.4年（存活者4.9~6.3年）。結(jié)果顯示辛伐他汀治療使總膽固醇、LDL-C與甘油三酯分別平均下降25％、35％與10％，HDL-C上升8％。同時,辛伐他汀治療組總的死亡危險性降低30%,冠心病死亡的危險性降低42%。TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383本文檔共181頁；當前第77頁；編輯于星期二\9點27分【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)該項研究是觀察控制高膽固醇血癥對冠心病一級預防的效果。采用雙盲、隨機、安慰劑對照試驗方法,對尚未確診冠心病而有多項危險因素的人群進行研究。治療組接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均隨訪4.9年。結(jié)果是普伐他汀治療后血總膽固醇下降20％，LDL-C降低26％,HDL-C增加5%,甘油三酯降低12%。治療組冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危險度相對減低31％，其中明確的冠心病死亡降低28％，且治療組非心血管事件的死亡率并不增高，各種原因的總死亡率降低了22％。ShepherdJ,etal.NEnglJMed,1995,333:1301本文檔共181頁；當前第78頁；編輯于星期二\9點27分【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】膽固醇和冠心病復發(fā)事件試驗(CARE)該研究是為了評估對于血漿膽固醇水平并無明顯升高的冠心病患者應用普伐他汀進行降膽固醇治療能否降低冠心病事件發(fā)生率。研究對象為4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年齡59±9歲,總膽固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C為3.0~4.5mmol/L

(115~170mg/dL),采用隨機雙盲安慰劑對照的試驗方法。隨訪時間為5年(中位數(shù)4.62年)。結(jié)果顯示普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低28%,總膽固醇降低20%,而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低14%;治療組的冠心病死亡與再發(fā)生心肌梗死較對照組降低24%,腦血管意外事件減少31%,而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率兩組間無顯著性差異。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001本文檔共181頁；當前第79頁；編輯于星期二\9點27分【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(LIPID)評估普伐他汀在膽固醇水平不同的心血管疾病患者中預防心血管疾病發(fā)作和死亡的作用。研究對象為9014例(男性7458例,女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛史),年齡31~75歲,總膽固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL),甘油三酯<5.0mmol/L

(445mg/dL)。采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗方法。治療組(4512例)給予普伐他汀40mg/天,隨訪時間中位值為6.1年。結(jié)果表明普伐他汀治療組LDL-C水平較對照組降低25%,總膽固醇降低18%,而HDL-C則升高5%,甘油三酯降低11%。治療組的冠心病死亡率較對照組降低24%(P<0.001),各種原因死亡的危險性降低22%,腦血管意外事件減少19%。而非心血管病事件發(fā)生率和死亡率在兩組間無顯著性差異。TheLong-TermInterventionwithPravastatininischaemicdisease（LIPID）studygroup.NEnglJMed,1998,339:1349本文檔共181頁；當前第80頁；編輯于星期二\9點27分【降低膽固醇減少CHD發(fā)病率和死亡率的循證醫(yī)學研究】空軍／得州冠狀動脈粥樣硬化預防研究(AFCAPS/TexCAPS)冠心病一級預防研究，對非冠心病患者且血漿膽固醇水平不升高或輕度升高者進行降脂治療觀察。研究對象為相對較少冠心病危險因素及相對較正常血脂水平（平均LDL-C3.9

mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,TC5.8mmol/L）者6605名;治療：洛伐他汀20mg/d；LDL-C控制不滿意，洛伐他汀40mg/d,使LDL-C＜2.8mmol/L，隨訪5.2年。普伐他汀治療組LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，對照組血脂水平無明顯變化。治療組首次冠脈事件的發(fā)生率較對照組下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率分別下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。DoansJR.etal.JAMA,1998;279:1615本文檔共181頁；當前第81頁；編輯于星期二\9點27分洛杉磯退伍軍人研究(LosAngelesVeteransStudy,LAVS)奧斯陸一級預防試驗(OsloPrimaryPreventionTrial)多危險因素干預試驗(MRFIT)歐洲協(xié)作研究(TheEuropeanCollaborativeTrial)飲食與再梗死試驗(DART)手術控制高脂血癥試驗(POSCH)血脂研究臨床中心與CHD一級預防試驗(LipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrial)(LRC-CPPT)冠心病干預研究(CoronaryInterventionsStudy,CIS)降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之一(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-I)降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之二(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-II)圣托馬斯粥樣硬化消退研究(StThomas'AtherosclerosisRegressionStudy,STARS)冠心病藥物治療方案(coronaryDrugProject,CDP)家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS)監(jiān)測動脈粥樣硬化消退研究(MARS)無癥狀性頸動脈斑塊研究(ACAPS)老年人降膽固醇計劃(CRISP)加拿大冠狀動脈粥樣硬化干預試驗(CCAIT)空軍得州克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研究(AFCAPS/TexCAPS)北歐辛伐他汀生存研究(4S)多中心抗動脈粥樣瘤研究(MAAS)普伐他汀對冠心病患者冠狀動脈粥樣病變消退影響的研究(REGRESS)Kuopio動脈粥樣硬化預防研究(KAPS)西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)普伐他汀限制冠狀動脈粥樣硬化I(PLACI)普伐他汀限制冠脈粥樣硬化研究II(PLAC-II)膽固醇和冠心病復發(fā)事件試驗(CARE)普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(LIPID)世界衛(wèi)生組織協(xié)作試驗(WHOCooperativeTrial)赫爾辛基心臟研究(HelsinkiHeartStudy,HHS)吉非羅齊冠心病冠脈造影試驗(LOCAT)苯扎貝特對年青男性心肌梗死后冠心病進展影響研究(BECAIT)【高脂血癥的國際大規(guī)模臨床研究】從六十年代起,一系列的降低血漿總膽固醇(TC)水平以期減低冠心病(CHD)發(fā)生率和死亡率的大規(guī)模臨床干預試驗，為臨床血脂的研究和CHD的防治，積累了科學的依據(jù)和豐富的經(jīng)驗，為使CHD發(fā)生率與死亡率的下降作出了卓越的貢獻。本文檔共181頁；當前第82頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化的發(fā)病機理】脂源性學說內(nèi)皮細胞損傷學說受體缺失學說細胞因子學說氧化學說癌基因?qū)W說本文檔共181頁；當前第83頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化研究領域的學者】DanielSteinbergRussellRossPeterLibby本文檔共181頁；當前第84頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化的發(fā)病機理】

在易損部位內(nèi)膜血漿脂蛋白的內(nèi)流和聚集；局部內(nèi)膜單核細胞-巨噬細胞修復；在內(nèi)膜通過平滑肌細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞而形成一系列的活性氧或自由基團；內(nèi)膜脂蛋白通過活性氧形成氧化修飾，產(chǎn)生一系列氧化修飾脂蛋白，例如Ox-LDL、Ox-Lp（a）；通過非下調(diào)巨噬細胞清道夫受體或多種受體攝取氧化修飾的脂蛋白而形成泡沫細胞；泡沫細胞壞死最可能是由于氧化修飾的LDL的細胞毒作用；平滑肌細胞移至動脈內(nèi)膜并增殖，PDGF被認為起著化學吸引的作用。纖維母細胞生長因子可能調(diào)節(jié)平滑肌細胞增殖；斑塊破裂主要在巨噬細胞最密集部位。通過巨噬細胞釋放的蛋白水解酶可激發(fā)斑塊破裂，最終導致附壁的阻塞性血栓形成；自身免疫炎癥可能是由于Ox-LDL頂端表皮的抗原性所致。本文檔共181頁；當前第85頁；編輯于星期二\9點27分【正常的動脈血管內(nèi)皮】本文檔共181頁；當前第86頁；編輯于星期二\9點27分【動脈壁的結(jié)構(gòu)】單核細胞T細胞內(nèi)膜基底內(nèi)膜平滑肌細胞內(nèi)皮細胞巨噬細胞本文檔共181頁；當前第87頁；編輯于星期二\9點27分【ICAM-1和VCAM-1】內(nèi)皮細胞可合成與分泌粘附分子，如細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管粘附分子-1（VCAM-1）。ICAM-1和白細胞表面β2整合素結(jié)合，主要促進白細胞和EC間的粘連，而VCAM-1主要介導單核細胞和EC間的粘連。對家兔大動脈內(nèi)皮的研究發(fā)現(xiàn)，致動脈粥樣硬化飲食能夠迅速誘導VCAM-1的動脈內(nèi)皮的表達。LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.本文檔共181頁；當前第88頁；編輯于星期二\9點27分LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.3weeksonatherogenicdiet【VCAM-1在家兔動脈內(nèi)皮的表達】本文檔共181頁；當前第89頁；編輯于星期二\9點27分MonoTBPMN【炎性細胞在動脈內(nèi)皮的粘附】本文檔共181頁；當前第90頁；編輯于星期二\9點27分【Monocyte對EC穿越】MonocyteMCP-1EndotheliumSMC本文檔共181頁；當前第91頁；編輯于星期二\9點27分【單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)】單核細胞和T淋巴細胞向血管壁的遷移以及與內(nèi)皮細胞（EC）的粘附是AS形成的早期反應，這一過程受多種因素的影響，其中最重要的是單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白介素-8（IL-8），它們分別對單核細胞和T淋巴細胞有很強的趨化活性。MCP-1可能由動脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞分泌產(chǎn)生，并受血管壁形成的環(huán)形張力（cyclicstretch;CS）、氧化修飾的LDL（Ox-LDL）等多種因素調(diào)控。NavabMetal.JClinInvest1991;88:2039-2046.本文檔共181頁；當前第92頁；編輯于星期二\9點27分【MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】GuLetal.MolCell1998;2:275-281.LDL-R–/–

MCP-1+/+LDL-R–/–

MCP-1–/–本文檔共181頁；當前第93頁；編輯于星期二\9點27分GuLetal.MolCell1998;2:275-281.051015202530OilRedStaining%AorticSurfaceStainedTimeonDiet:12–14weeks+/+-/-***+/+-/-20–25weeks*P=0.001comparedto+/+

**p=0.005comparedto+/+【MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】本文檔共181頁；當前第94頁；編輯于星期二\9點27分【巨噬細胞的激活與增殖】M-CSFMCP-1VCAM-1本文檔共181頁；當前第95頁；編輯于星期二\9點27分【巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)】在AS形成過程中，EC、SMC、巨噬細胞和T淋巴細胞可合成、釋放PDGF、FGF、M-CSF、EF-1和AngII等多種細胞因子，參與細胞粘附、遷移、分泌、增殖等過程，在此過程中SS和CS能促進細胞因子的表達。其中M-CSF負責巨噬細胞的激活、分泌、增殖、聚集和趨化作用。本文檔共181頁；當前第96頁；編輯于星期二\9點27分M-CSF【M-CSF在家兔粥樣硬化動脈內(nèi)皮的表達】SmithJDetal.ProcNatlAcadSciUSA1995;92:8264-8268.

QiaoJHetal.AmJPathol1997;150:1687-1699.本文檔共181頁；當前第97頁；編輯于星期二\9點27分【M-CSF的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】RajavashisthTetal.JClinInvest1998;101:2702-2710.+/+op/+op/op本文檔共181頁；當前第98頁；編輯于星期二\9點27分LumenLipidCoreFibrouscapShoulderIntimaMediaElasticlamin?InternalExternal【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】本文檔共181頁；當前第99頁；編輯于星期二\9點27分LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.Media– Tlymphocyte– Macrophage

foamcell(tissuefactor+)– “Activated”intimalSMC– NormalmedialSMCFibrous

capIntimaLipid

coreLumen【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】本文檔共181頁；當前第100頁；編輯于星期二\9點27分纖維帽脂質(zhì)內(nèi)核【動脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】本文檔共181頁；當前第101頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化SMC和M中膠原纖維的表達】GalisZSetal.JClinInvest1994;94:2493-2503.本文檔共181頁；當前第102頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化斑塊形成

】本文檔共181頁；當前第103頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化血栓形成

】1mm纖維帽血栓脂核本文檔共181頁；當前第104頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化血栓形成

】本文檔共181頁；當前第105頁；編輯于星期二\9點27分↙↙↙對照組高脂組治療組【主動脈壁(Weigert染色×10)

】本文檔共181頁；當前第106頁；編輯于星期二\9點27分【泡沫細胞

】本文檔共181頁；當前第107頁；編輯于星期二\9點27分MorenoPR,etal.Circulation2002;105:923-927LipidFibroticThinCapThickCapMacrophagesNoMacrophages【粥樣斑塊

】本文檔共181頁；當前第108頁；編輯于星期二\9點27分【ox-LDL在動脈粥樣硬化形成中的作用

】LDLLDL內(nèi)皮細胞管腔單核細胞巨噬細胞泡沫細胞內(nèi)膜氧化修飾

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1細胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A本文檔共181頁；當前第109頁；編輯于星期二\9點27分EndotheliumBloodMonocyteCirculatingLDL“Trapped”LDLSub-endotheliumOxidativestressOxidativestress**Minimallymodified******FullymodifiedPro-atherogeniceffectonarterialcellsCytotoxicityMacrophageFoamcellAtheroscleroticlesionHDL,VLDL,LDL,Lp(a)Smoothmusclecells本文檔共181頁；當前第110頁；編輯于星期二\9點27分【ox-LDL在動脈粥樣硬化形成中的作用

】本文檔共181頁；當前第111頁；編輯于星期二\9點27分本文檔共181頁；當前第112頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化的形成】本文檔共181頁；當前第113頁；編輯于星期二\9點27分本文檔共181頁；當前第114頁；編輯于星期二\9點27分本文檔共181頁；當前第115頁；編輯于星期二\9點27分本文檔共181頁；當前第116頁；編輯于星期二\9點27分本文檔共181頁；當前第117頁；編輯于星期二\9點27分【ox-LDL引起動脈粥樣硬化的機理】

沉積在動脈粥樣斑塊上的脂質(zhì)是來源于血漿中低密度脂蛋白(LDL)。膽固醇及其酯在血管壁內(nèi)的聚集很可能與兩條途徑有關:一是依靠內(nèi)皮細胞(和血管壁內(nèi)的其他細胞)膜上的特異性受體進行的主動攝取;二是經(jīng)過非受體途徑被動性進入,如在嚴重內(nèi)皮損傷時。血管壁內(nèi)和動脈粥樣硬化損傷處的所有主要細胞都能氧化LDL,產(chǎn)生氧化型LDL(Ox-LDL)。但是,在動脈樣硬化的早期階段,內(nèi)皮細胞對LDL的輕度氧化可能是至關重要的。輕度氧化的LDL或微小修飾的LDL(mmLDL)在引起單核細胞、巨噬細胞聚集方面具有啟動因子的作用。巨噬細胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍變成泡沫細胞，巨噬細胞或泡沫細胞內(nèi)的脂質(zhì)飽和后,無論破裂與否,都可釋放大量的活性物質(zhì),加速病變的進展。泡沫細胞逐漸增多并融合，形成脂質(zhì)條紋，繼而發(fā)展為成熟的粥樣斑塊。本文檔共181頁；當前第118頁；編輯于星期二\9點27分【兩個問題】臨床血脂水平與粥樣硬化的非線性關系不同種屬動物高脂飲食的不同后果本文檔共181頁；當前第119頁；編輯于星期二\9點27分LDL化學修飾Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC動脈粥樣硬化【LDL化學修飾】本文檔共181頁；當前第120頁；編輯于星期二\9點27分【頸動脈粥樣硬化修飾型LDL的變化】本文檔共181頁；當前第121頁；編輯于星期二\9點27分【化學修飾LDL與頸動脈狹窄的相關性】本文檔共181頁；當前第122頁；編輯于星期二\9點27分O2-

O2-多不飽和脂肪酸

雙鏈斷裂ApoB氧化共軛雙烯修改LDL表面結(jié)構(gòu)交聯(lián)LDL不再被LDL-R識別

轉(zhuǎn)而被SR-AI受體識別Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792【什么是ox-LDL?

】本文檔共181頁；當前第123頁；編輯于星期二\9點27分NativeLDLox-LDL結(jié)合慢結(jié)合快氧化和過氧化介質(zhì)Cu2+,Fe2+,氧化酶催化內(nèi)皮細胞平滑肌細胞單核細胞產(chǎn)生LDL-RSR-A表達減少

功能下調(diào)表達增加

功能上調(diào)巨噬細胞吸煙

運動

飲食

藥物

血壓DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7【原型LDL與ox-LDL對巨噬細胞作用的比較】本文檔共181頁；當前第124頁；編輯于星期二\9點27分OX-LDL作用文獻誘導單核細胞綁定粘附到內(nèi)皮細胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增強組織因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增強巨噬細胞集落刺激因子(M-SCF)基因表達Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增強單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增強血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表達Cybulsky,M.I.etal.Science251,788-791(1991)誘導脂肪合成酶(FAS)介導的細胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)誘導IL-1,IL-8表達Terkeltaub,R.etal.ArteriosclerThromb.14,47-53(1994)抑制一氧化氮NO釋放及其保護內(nèi)皮功能Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)增加平滑肌細胞內(nèi)膠原蛋白的合成Jimi,S.etal.Atherosclerosis116,15-26(1995)促進Ca++細胞內(nèi)流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)誘導基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)表達Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)【OX-LDL在動脈粥樣硬化的危害作用】本文檔共181頁；當前第125頁；編輯于星期二\9點27分作用MM-LDLOX-LDL細胞內(nèi)脂質(zhì)聚集NoYes與ApoB交連形成共軛雙烯NoYes與清道夫受體結(jié)合NoYes與LDL-R結(jié)合YesNo激活炎性因子YesNo抑制內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)NoYes免疫抗原性NoYes細胞毒作用NoYes趨化血漿單核細胞NoYes誘導細胞凋亡NoYes【MM-LDL與OX-LDL作用的比較】本文檔共181頁；當前第126頁；編輯于星期二\9點27分原型LDLMM-LDLOX-LDLLDL氧化修飾程度對慢性炎癥的誘導作用細胞毒作用JudithA.etal.Circulation.1995;91:2488-2496【MM-LDL與OX-LDL作用的比較】本文檔共181頁；當前第127頁；編輯于星期二\9點27分LDLLDLMiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.EndotheliumVesselLumenMonocyteModifiedLDLMacrophageMCP-1Adhesion

MoleculesCytokinesIntimaHDL促進膽固醇的外流Foam

Cell【HDL在動脈粥樣硬化形成中的作用

】本文檔共181頁；當前第128頁；編輯于星期二\9點27分100160220RiskofCHDHDL-C

(mg/dL)LDL-C(mg/dL)25456585GordonTetal.AmJMed1977;62:707-714.【LDL-C、HDL-C與CHD發(fā)病危險率的關系】本文檔共181頁；當前第129頁；編輯于星期二\9點27分KannelWB.AmJCardiol1983;52:9B–12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A–90A4.03.02.01.0254565HDL-C(mg/dL)CHDriskratio（％）2.01.004.0Total-C/HDL-Cratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHDriskratio（％）3.44.49.6【HDL-C與CHD發(fā)病危險率的關系】FraminghamStudy本文檔共181頁；當前第130頁；編輯于星期二\9點27分【引起血漿HDL-C水平低下的因素】遺傳：家族性低α-脂蛋白血癥系常染色體顯性遺傳藥物：雄性激素、甲基多巴和丙丁酚等體重：體重每增加2.25Kg,血漿HDL-C水平下降5%飲食：低脂飲食降低LDL-C的同時,亦下降血漿HDL-C水平吸煙：吸煙者比不吸煙者的HDL-C低3~5mg/dL飲酒：飲酒與血漿HDL-C水平下降正相關本文檔共181頁；當前第131頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化的發(fā)病機理】本文檔共181頁；當前第132頁；編輯于星期二\9點27分【動脈粥樣硬化的發(fā)病機理】

迄今為止AS的確切機制尚未完全闡明，近年來較一致的認為:

多種危險因素↓

內(nèi)皮功能紊亂(炎癥的啟動因子)↓

OX-LDL浸潤→形成泡沫細胞(關鍵環(huán)節(jié))↓

細胞因子、炎性介質(zhì)、生物酶及平滑肌細胞增值遷移↓導致動脈壁炎癥本文檔共181頁；當前第133頁；編輯于星期二\9點27分內(nèi)皮功能損傷是AS的始動環(huán)節(jié)泡沫細胞形成AS的早期表現(xiàn)LDL的氧化修飾是泡沫細胞形成的關鍵環(huán)節(jié)【動脈粥樣硬化的發(fā)病機理】本文檔共181頁；當前第134頁；編輯于星期二\9點27分

血管內(nèi)皮平滑肌細胞單核細胞淋巴細胞

血小板【參與動脈粥樣硬化的細胞】本文檔共181頁；當前第135頁；編輯于星期二\9點27分【HDL抗動脈粥樣硬化的機理】HDL顆粒具有膽固醇逆轉(zhuǎn)作用,即將動脈壁中多余的膽固醇直接地或間接地轉(zhuǎn)運給肝臟組織,經(jīng)相應的受體途徑進行分解代謝。動物實驗表明,HDL能消退大鼠飲食源性所致的主動脈脂質(zhì)沉著及脂肪條紋。有研究顯示,HDL還具有能阻止LDL的聚集作用。而LDL的聚集體被認為更有利于LDL被巨噬細胞吞噬。

HDL具有抗體內(nèi)LDL被氧化的作用,這可能與HDL顆粒中含有較為豐富的血小板激活因子乙酰水解酶有關。

HDL具有加強前列環(huán)素的作用。HDL中的ApoAI具有前列環(huán)素的穩(wěn)定因子作用。

HDL可能還具有促進纖維蛋白溶解的作用,因而有利