甲強龍臨床應(yīng)用

目錄一、糖皮質(zhì)激素的作用機制及甲基強的松龍?zhí)攸c二、GCs的藥理作用三、GCs在部分疾病中的應(yīng)用四、GCs使用基本準(zhǔn)則本文檔共49頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\17點32分一、糖皮質(zhì)激素的作用機制及甲基強的松龍?zhí)攸c糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）基本結(jié)構(gòu)為甾核（類固醇），非常簡單，但作用譜十分廣泛，為什么？本文檔共49頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\17點32分糖皮質(zhì)激素快速起效的藥理學(xué)機理經(jīng)典機制——基因組機制(genomicmechanism)胞內(nèi)受體(intracellularglucocorticoidreceptor,iGR)需要數(shù)日或周起效非經(jīng)典機制——非基因組機制(non-genomicmechanism)膜受體(membraneglucocorticoidreceptor,mGR)介導(dǎo)的特異性作用快速起效,可在數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生臨床效應(yīng)本文檔共49頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\17點32分激素通過膜受體的非經(jīng)典機制途徑本文檔共49頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\17點32分本文檔共49頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\17點32分-7-常用GCs藥理學(xué)和藥動學(xué)比較短效中效長效外用本文檔共49頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\17點32分常用糖皮質(zhì)激素對HPA抑制特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼龍本文檔共49頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\17點32分長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod常用糖皮質(zhì)激素對HPA抑制特性比較本文檔共49頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\17點32分HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松龍OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3F地塞米松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強龍CH3本文檔共49頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\17點32分6-甲基強的松龍（甲潑尼龍）分子結(jié)構(gòu)及特點OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021糖皮質(zhì)激素活性增強鹽皮質(zhì)激素活性減弱HPA軸抑制弱無氟，肌毒性少肺組織等濃度增加6-甲基強的松龍本文檔共49頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\17點32分二、GCs的藥理作用及甲基強的松龍?zhí)攸c

1.抗炎作用感染或非感染因素激活趨化因子刺激PMN炎癥介質(zhì)（急性）血管通透性增強局部組織充血水腫炎細(xì)胞侵潤單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（慢性）炎癥介質(zhì)膠原物質(zhì)增多纖維組織增生[組胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生長因子]阻斷趨化因子、阻斷刺激降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放阻斷合成抑制釋放降低活性抑制擴張、降低通透性、抑制成纖維細(xì)胞和膠原成分本文檔共49頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\17點32分2.免疫抑制作用

抑制吞噬細(xì)胞的吞噬活動，降低巨噬細(xì)胞對抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細(xì)胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子釋放抑制各種介質(zhì)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷可抑制抗體的合成或促進抗體的溶解可抑制補體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)本文檔共49頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\17點32分3.抗毒素和抗休克作用高濃度時有顯著的抗毒素作用，可保護機體受細(xì)菌內(nèi)毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o保護作用減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性有人認(rèn)為它對痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對心臟有直接增加收縮力的作用4.對某些細(xì)胞的調(diào)亡作用

本文檔共49頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\17點32分甲潑尼龍（甲強龍）起效迅速

達(dá)峰時間(分鐘)起效時間(小時)肺部檢測到時間(分鐘)甲潑尼龍(甲強龍)

151-2hr＜20氫化可的松

606hr地塞米松

60(磷酸鹽)480(醋酸鹽)

180本文檔共49頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\17點32分0102030405060708002.557.51012.515強的松龍甲強龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug治療濃度的甲強龍，支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強的松龍藥物濃度的5倍Vichyanond,1989支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug肺部分布本文檔共49頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\17點32分甲潑尼龍（甲強龍）治療具有良好的安全性**括號內(nèi)數(shù)據(jù)為病人百分?jǐn)?shù)本文檔共49頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\17點32分甲強龍：最佳的療效、安全比本文檔共49頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\17點32分起效迅速，靜脈給藥5分鐘內(nèi)即達(dá)血藥濃度峰值與糖皮質(zhì)激素受體親和力最強，藥物的有效治療濃度高抗炎作用強，為氫化可的松的5倍血漿半衰期適中，體內(nèi)不蓄積，減少全身副作用的發(fā)生，對HPA軸抑制弱短程大劑量沖擊治療其副作用與安慰劑相比無統(tǒng)計學(xué)差異鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留少可隔天使用(Alternate-daytherapy,ADT)劑量調(diào)整方便(藥品分割線）甲強龍:全球處方量第一的糖皮質(zhì)激素本文檔共49頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\17點32分三、GCs在部分疾病中的應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會《哮喘防治指南》還指出：－地塞米松由于血漿和組織中半衰期較長，對HPA軸抑制時間長，故應(yīng)盡量避免使用1.本文檔共49頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\17點32分激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應(yīng)用等。吸入為首選途徑。口服給藥：適用于中度哮喘發(fā)作、慢性持續(xù)哮喘吸入大劑量吸入激素治療無效的患者和作為靜脈應(yīng)用激素治療后的序貫治療。一般使用半衰期較短的激素（如潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍等）。地塞米松因?qū)PA抑制作用大，不推薦長期使用。嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時，應(yīng)經(jīng)靜脈及時給予琥珀酸氫化可的松（10～20mg/kg.d）或甲潑尼龍（2～4mg/kg.d）。無激素依賴傾向者，可在短期（3～5d）內(nèi)停藥；有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。我國支氣管哮喘防治指南（2008）

本文檔共49頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\17點32分甲潑尼龍劑量對肺功能的改善作用治療時間(天)P<0.01(與治療前相比)**********高、中劑量組FEV1改善在50%以上0123天FEV1改善率本文檔共49頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\17點32分靜脈應(yīng)用甲潑尼龍治療支氣管哮喘發(fā)作的優(yōu)勢達(dá)峰快—15分鐘即達(dá)血漿峰值濃度起效迅速—1小時即可發(fā)揮療效鹽皮質(zhì)激素作用弱肺臟的親和力強HPA抑制時間短—短期使用對腎上腺皮質(zhì)功能無顯著影響快速緩解支氣管痙攣及水腫—改善通氣顯著減少哮喘的復(fù)發(fā)率、住院率、節(jié)省醫(yī)療費用 本文檔共49頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\17點32分輕度哮喘強的松1mg/kg.d×5-7天甲強龍0.5-1mg/kg.d×5-7天中、重度哮喘－甲強龍靜脈使用1mg~2mg/kg.dBid×2~3天癥狀改善后改口服0.5-1mg/kg.dBid×5~7天－琥珀氫化可的松5~10mg/kg.dbid×2~3天危重度哮喘－甲強龍靜脈使用2~4mg/kg.dq6~8h使用2~3天癥狀改善后改口服治療：1mg~2mg/kg.d/天×7~10天－琥珀酸氫化可的松5~10mg/kg.dq6~8h×2~3天全身性糖皮質(zhì)激素

治療哮喘急性發(fā)作的推薦劑量本文檔共49頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\17點32分ARDS2.本文檔共49頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\17點32分ARDS的主要治療方法針對病因治療（需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）呼吸支持治療體液管理藥物治療：腎上腺皮質(zhì)激素治療（全身和局部的炎癥反應(yīng)是ALI/ARDS發(fā)生和發(fā)展的重要機制）

本文檔共49頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\17點32分大量基礎(chǔ)與臨床研究已證實甲強龍對ARDS的作用

降低肺毛細(xì)血管通透性，減少滲出；

減輕肺間質(zhì)水腫和透明膜形成所致的彌散障礙；

增加肺表面活性物質(zhì)，降低肺表面張力；

減少肺泡萎陷所致的肺內(nèi)分流；

抑制肺泡上皮和巨噬細(xì)胞，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；

降低各種促炎細(xì)胞因子水平。本文檔共49頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\17點32分糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時機問題

目前大多主張在病程中晚期肺間質(zhì)纖維化階段應(yīng)用

ALI/ARDS早期應(yīng)用不能改善預(yù)后

但目前仍有推薦早中期就應(yīng)用本文檔共49頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\17點32分甲潑尼龍（甲強龍）

長療程治療對難治性ARDS的療效背景：目前尚無能顯著改善ARDS病程的有效藥物，ARDS的病死率仍在50%以上。目的：確定長療程甲強龍治療對難治性ARDS患者肺功能及病死率的影響。設(shè)計：隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗。地點：4個醫(yī)學(xué)中心的內(nèi)科監(jiān)護病房（MICU）。參加者：24例重癥ARDS患者，呼吸衰竭第7天時肺損傷評分（LIS）無改善者。Madura1998本文檔共49頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\17點32分甲潑尼龍(甲強龍)

長療程治療對難治性ARDS的療效藥物干預(yù)：16例患者接受甲潑尼龍(甲強龍)治療，8例接受安慰劑。甲潑尼龍(甲強龍)的起始劑量為每天2mg/kg，連續(xù)用藥32天。主要預(yù)后指標(biāo)：主要預(yù)后指標(biāo)為肺功能改善率及病死率，次要預(yù)后指標(biāo)為MODS及院內(nèi)感染情況。結(jié)果：治療組肺損傷明顯改善，病死率12%

對照組病死率62%Madura1998本文檔共49頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\17點32分本文檔共49頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\17點32分甲基強的松龍（甲強龍）具有良好的安全性本文檔共49頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\17點32分甲潑尼龍(甲強龍)

長療程治療對難治性ARDS的療效研究表明，長療程甲潑尼龍(甲強龍)可改善難治性ARDS患者的肺損傷和MODS評分并降低病死率。本文檔共49頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\17點32分甲強龍治療ARDS的條件應(yīng)有明顯ALI證據(jù)且FiO2≥50%無明顯感染應(yīng)于7天后開始，不宜超過28天無潰瘍病史或活動性上消化道出血不宜使用的情況需進行皮膚移植的燒傷妊娠患者AIDS準(zhǔn)備撤除生命支持者MeduriGU,HeadleyAS,GoldenE,etal.JAMA.1998;280:159-165本文檔共49頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\17點32分ALI/ARDS診斷和治療指南（2006草案）中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會糖皮質(zhì)激素既不能預(yù)防ARDS的發(fā)生，對早期ARDS也沒有治療作用。對于過敏原因?qū)е碌腁RDS病人，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素經(jīng)驗性治療可能有效。感染性休克并發(fā)ARDS的病人，如合并有腎上腺皮質(zhì)功能不全，可考慮應(yīng)用替代劑量的糖皮質(zhì)激素。本文檔共49頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\17點32分持續(xù)的過度炎癥反應(yīng)和肺纖維化是導(dǎo)致ARDS晚期病情惡化和治療困難的重要原因。糖皮質(zhì)激素能抑制ARDS晚期持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)，并能防止過度的膠原沉積，從而有可能對晚期ARDS有保護作用。對于治療一周后未好轉(zhuǎn)的ARDS病人，糖皮質(zhì)激素治療組的病死率明顯低于對照組，感染發(fā)生率與對照組無差異，高血糖發(fā)生率低于對照組。ARDS發(fā)病>14d應(yīng)用糖皮質(zhì)激素明顯增加病死率，對于晚期ARDS患者不宜常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。甲基強的松龍2mg/kg.d，分四次iv，14d后減量。本文檔共49頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\17點32分肺間質(zhì)性疾病—毛細(xì)支氣管炎3.本文檔共49頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\17點32分毛支不同與其他感染性肺炎。部分表現(xiàn)為閉塞性毛支。

發(fā)病與特異體質(zhì)、遺傳因素有關(guān)，IgE多升高。1/3病人發(fā)展為哮喘。一般在急性發(fā)作期用激素能緩解癥狀，甲強龍2～4mg/kg.d,3～5天。

配合應(yīng)用普米克、萬托林霧化，適當(dāng)增加液體補充。有條件的應(yīng)用丙種球蛋白。本文檔共49頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\17點32分對GCS治療有效的疾病一、呼吸系統(tǒng)疾病哮喘、毛支、ARDS、過敏性肺炎，肺含鐵血黃素沉著癥。二、結(jié)締組織疾病風(fēng)濕、類風(fēng)濕、SLE、皮肌炎三、血管炎性疾病過敏性紫癜、滲出性多形性紅斑、大動脈炎四、泌尿系統(tǒng)疾病腎病、間質(zhì)性腎炎、Goodpasture綜合癥本文檔共49頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\17點32分對GCS治療有反應(yīng)的疾病五、血液系統(tǒng)疾病自身免疫性溶血、ITP、再障六、神經(jīng)系統(tǒng)疾病格林－巴利綜合癥、急性播散性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化七、其他膿毒性休克、肺水腫、心肌炎、結(jié)核性腦膜炎等本文檔共49頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\17點32分系指短時間內(nèi)靜脈注射大劑量皮質(zhì)激素進行治療一般用甲基強的松龍10~30mg/kg溶于5％葡萄糖液中靜脈滴注，qd~Bid，用3~5d。沖擊療法本文檔共49頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\17點32分腎上腺糖皮質(zhì)激素的沖擊治療指征：危及生命的肺臟免疫性炎癥或損傷重癥彌漫性肺泡出血或血管炎重癥危及生命的哮喘，常規(guī)治療無效重癥迅速進展的間質(zhì)性肺炎重癥SARS方法：甲潑尼龍（唯一可用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素）10-30mg/kg.d，連續(xù)三天本文檔共49頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\17點32分為什么甲強龍

是唯一可用于沖擊治療的激素類藥物激激素受體結(jié)合速率高于其它激素類5～10倍起起效時間快于各類激素藥物約1.5～2倍HHPA抑制作用弱水溶性強，能達(dá)到血漿高濃度，以快速控制癥狀生物半衰期短，無藥物蓄積無鹽皮質(zhì)激素作用，安全性好本文檔共4