肝硬化細(xì)菌移位

肝硬化細(xì)菌(xìjūn)移位研究進(jìn)展第一頁，共二十六頁。精選ppt細(xì)菌移位是指腸道內(nèi)微生物通過腸粘膜屏障(píngzhàng)進(jìn)入腸壁組織、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及全身各臟器的過程。肝硬化患者由于腸道轉(zhuǎn)運(yùn)功能減弱、腸道細(xì)菌過度生長等原因引起腸粘膜通透性增加，使腸粘膜屏障(píngzhàng)功能受損，導(dǎo)致細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，從而發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎或菌血癥。第二頁，共二十六頁。精選ppt臨床上肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)病率達(dá)10～25％，由于細(xì)菌移位常并發(fā)凝血紊亂、腎功能異常及多器官功能衰竭，導(dǎo)致肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎感染(gǎnrǎn)死亡率高達(dá)30％。WolochowH,etal.Hepatology,1990,12:776-781.第三頁，共二十六頁。精選ppt腸道微菌群正常成人胃腸道中存在超過500種，大于10個(gè)細(xì)菌，其組成與數(shù)量(shùliàng)隨部位的不同而有差別，其中絕大多數(shù)分布于結(jié)腸。正常菌群中的厭氧菌(如雙歧桿菌)黏附于腸上皮表面，形成一菌膜屏障層，能抑制內(nèi)源性與外源性潛在致病菌對腸上皮細(xì)胞的黏附與增殖；另一方面，腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可通過競爭營養(yǎng)和受體部位，分泌抗生素物質(zhì)(如親脂分子、小菌素、過氧化氫等)，產(chǎn)生限制性生理環(huán)境(如pH，氧化還原電位與針對其他細(xì)菌的代謝毒物)以及作用于編碼存活基因的信號(hào)分子等機(jī)制抑制腸道外源性致病菌生長。

第四頁，共二十六頁。精選ppt肝硬化細(xì)菌(xìjūn)移位的機(jī)制腸道細(xì)菌過度生長腸道屏障的損害局部免疫(miǎnyì)防御機(jī)制改變第五頁，共二十六頁。精選ppt腸道細(xì)菌過度生長

腸道細(xì)菌因素尤其是腸道細(xì)菌過度生長，為發(fā)生(fāshēng)肝硬化細(xì)菌移位機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Owens等的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，一腸段中某細(xì)菌株的數(shù)量與MLN中該菌株的數(shù)量呈正相關(guān)，提示細(xì)菌過度生長(intestinalbacterialovergrowth，IBO)是細(xì)菌移位的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。GuarnerC,etal.Hepatol,1997,26(6):1372-1378.第六頁，共二十六頁。精選ppt大量研究顯示，在正常腸道中，雖然厭氧菌的數(shù)量占絕對優(yōu)勢，但它極少移位，同時(shí)它還能限制腸內(nèi)其他細(xì)菌的增殖、過度生長與細(xì)菌移位。相比之下，需氧革蘭陰性菌很容易移位。肝硬化患者易發(fā)生(fāshēng)腸道厭氧性革蘭氏陰性細(xì)菌過度生長，且與肝硬化細(xì)菌移位及自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎密切相關(guān)。

LlovetJM,etal.JHepatol,1998,28(2):307-313第七頁，共二十六頁。精選ppt近來的研究證實(shí)腸道細(xì)菌過度生長可能為腸動(dòng)力減弱導(dǎo)致腸道轉(zhuǎn)運(yùn)延遲所致，但肝硬化發(fā)生腸道轉(zhuǎn)運(yùn)延遲的原因尚不明確。目前把其機(jī)制歸因于交感刺激、NO合成物的增加、腸壁結(jié)構(gòu)的損害及腸道氧化物的損傷等幾方面。在實(shí)驗(yàn)條件下發(fā)現(xiàn)氧化物可損傷并削弱胃腸動(dòng)力，而給予(jǐyǔ)抗氧化劑治療可糾正這種損害。

SharmaM,etal.Pharmacology,2000,60(2):90-96第八頁，共二十六頁。精選ppt腸道屏障

在肝硬化大鼠中也發(fā)現(xiàn)并不是所有的過度生長的腸道細(xì)菌均會(huì)移位至腸系膜淋巴結(jié)，也可能為腸道屏障的結(jié)構(gòu)和/或功能的改變、門脈高壓所致的腸道血流淤滯等因素導(dǎo)致的腸粘膜對腸道細(xì)菌通透性增高所致。伴有細(xì)菌感染的肝硬化患者腸道通透性增加。對肝硬化門脈高壓動(dòng)物模型研究(yánjiū)發(fā)現(xiàn)，腸粘膜缺氧導(dǎo)致腸粘膜氧化物損傷，并可使腸道通透性增加引起細(xì)菌移位。給予肝硬化大鼠抗氧化劑治療，可有效預(yù)防回腸和結(jié)腸粘膜損傷，減少細(xì)菌移位的發(fā)生。

ChivaM,etal.EurJGastroenterolHepatol,2003,15(2):145-150ChivaM,etal.JHepatol,2002,37(4):456-462第九頁，共二十六頁。精選ppt免疫系統(tǒng)改變

正常情況下，腸菌移位人MLN可啟動(dòng)一局部免疫(miǎnyì)應(yīng)答，在原位被單個(gè)核細(xì)胞殺死。若局部或全身免疫(miǎnyì)防御機(jī)制不能發(fā)揮作用，則BT可啟動(dòng)全身免疫(miǎnyì)應(yīng)答?？梢哉J(rèn)為，在肝硬化患者中，局部腸粘膜免疫(miǎnyì)系統(tǒng)的腸相關(guān)淋巴組織(gut-associatedlymphoidtissue，GALT)水平、Toll樣受體(Toll—likereceptor，TLR)表達(dá)及胞吞能力的改變與BT的發(fā)生密切相關(guān)。第十頁，共二十六頁。精選pptGALT是人體最大的免疫器官，由派伊爾小結(jié)(xiǎojié)(Peyer’spatch)、固有層淋巴細(xì)胞(包括Dc)、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞與MLN這4個(gè)部分組成，可受腸道微生物增殖的影響。暴露于腔內(nèi)微生物可使上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，使濾泡與固有層內(nèi)出現(xiàn)生發(fā)中心，血清IgG升高，這是腸道防御中的的一項(xiàng)重要機(jī)制。第十一頁，共二十六頁。精選ppt發(fā)生細(xì)菌移位的肝硬化患者由于肝功能損害等原因常合并有免疫系統(tǒng)的改變。肝硬化患者常出現(xiàn)免疫防御機(jī)制低下，包括腸壁局部免疫防御能力下降、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能減弱、腹水調(diào)理素活性降低以及中性粒細(xì)胞功能失常。由于腸壁局部免疫防御機(jī)制低下，使腸道過度生長的細(xì)菌較易進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，并通過MLN進(jìn)入淋巴、血液循環(huán)系統(tǒng)，而機(jī)體對循環(huán)系統(tǒng)及腹水中的細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物(chǎnwù)清除能力下降，從而發(fā)生腸道細(xì)菌移位引起的感染。第十二頁，共二十六頁。精選ppt細(xì)菌移位被認(rèn)為是肝硬化患者腸源性細(xì)菌感染如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。然而，一些研究提出細(xì)菌移位不僅會(huì)導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，還會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)活性，并引起高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)的紊亂。這可能為細(xì)菌產(chǎn)物的釋放如從活菌或非活性細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素和細(xì)菌DNA，以及由此引起的病理(bìnglǐ)生理作用。細(xì)菌移位(yíwèi)的病理生理Garcia-TsaoG,etal.BestPractResClinGastroenterol,2004,18(2):353-372.AlbillosA,etal.GastroenterolHepatol,2001,24(9):450-453第十三頁，共二十六頁。精選ppt自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和腎功能不全

肝硬化細(xì)菌移位的常見后果(hòuguǒ)為菌血癥和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，近50％的肝硬化患者于入院時(shí)發(fā)現(xiàn)合并有細(xì)菌感染，而且其院內(nèi)死亡率高于未合并細(xì)菌感染者。由于作為診斷性腹穿常規(guī)化、腹水感染的診斷規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化及無腎毒性的第三代頭孢類抗生素的廣泛應(yīng)用，使得自發(fā)性細(xì)菌腹膜炎能得到及時(shí)有效的治療，使預(yù)后得到很大改善。

ToledoC,etal.Hepatology,1993,17(2):251-257

第十四頁，共二十六頁。精選ppt盡管大部分自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎得到了較好的診治，但相當(dāng)多患者還是(háishi)發(fā)生了肝性腦病、敗血癥以及進(jìn)行性腎功能衰竭，有些發(fā)生了肝腎綜合癥甚至死亡。細(xì)菌感染是肝硬化患者腎功能衰竭的主要原因，約1/3患有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的患者發(fā)生腎功能損害，其中合并有腎功能衰竭者院內(nèi)死亡率為50％，而無腎功能衰竭患者僅為6％。由于合并細(xì)菌感染，可使NO和促炎性反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子α過度產(chǎn)生，進(jìn)而使腎功能衰竭進(jìn)一步加重。研究發(fā)現(xiàn)給予抗腫瘤壞死因子α及抗生素治療，可降低合并細(xì)菌性腹膜炎的肝硬化大鼠的死亡率。第十五頁，共二十六頁。精選ppt免疫系統(tǒng)活性

細(xì)菌移位和菌血癥的發(fā)生可使細(xì)胞因子激活，以及促炎性因子如腫瘤壞死因子α和白介素-6的釋放(shìfàng)。細(xì)菌產(chǎn)物如內(nèi)毒素和細(xì)菌DNA可使未合并細(xì)菌感染的肝硬化患者免疫系統(tǒng)激活。研究表明近一半伴有腹水的肝硬化患者血漿內(nèi)毒素水平增高。細(xì)菌內(nèi)毒素促進(jìn)肝臟合成內(nèi)毒素結(jié)合蛋白，后者可促使內(nèi)毒素與CD14結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。對于血漿內(nèi)毒素水平較高的肝硬化患者，給予諾氟沙星可使顯著增強(qiáng)的免疫活性有所改善，這表明腸道細(xì)菌產(chǎn)物可使未合并細(xì)菌感染的伴有腹水的肝硬化患者免疫系統(tǒng)激活。第十六頁，共二十六頁。精選ppt肝硬化患者血漿及腹水中可檢測到細(xì)菌DNA片段，自動(dòng)核苷酸序列證實(shí)這些DNA片段來至Escherichiacoli桿菌。而Ecoli桿菌是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的最常見原因。細(xì)菌DNA可激活免疫系統(tǒng)，F(xiàn)rancesetal.研究(yánjiū)表明血及腹水中均發(fā)現(xiàn)細(xì)菌DNA的肝硬化患者與無細(xì)菌DNA的患者相比，腹水中單核/巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)物顯著增高。研究表明細(xì)菌DNA除了可以作為肝硬化患者存活率的預(yù)測指標(biāo)外，它也是細(xì)菌感染后產(chǎn)生過多細(xì)胞因子的原因，并可促使肝硬化患者發(fā)生腎功能不全。第十七頁，共二十六頁。精選ppt肝硬化患者高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)

肝硬化患者高動(dòng)力循環(huán)主要表現(xiàn)為心輸出量增加，心率加快和血容量增加，以及動(dòng)脈血壓、體循環(huán)阻力降低。高動(dòng)力循環(huán)起始原因可能是外周和內(nèi)臟的動(dòng)脈血管的擴(kuò)張，當(dāng)然與依前列醇、腎上腺調(diào)控蛋白、高血糖素、P物質(zhì)等血管擴(kuò)張因子產(chǎn)生增多相關(guān)，但NO的合成增加似乎是肝硬化患者血液動(dòng)力學(xué)改變的最主要原因。肝硬化患者內(nèi)毒素血癥與血漿NO代謝產(chǎn)物之間有著直接聯(lián)系，內(nèi)毒素血癥通過刺激產(chǎn)生NO在肝硬化高動(dòng)力循環(huán)中起重要作用，同時(shí)也促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子尤其(yóuqí)是可使肝硬化患者發(fā)生高動(dòng)力狀態(tài)的腫瘤壞死因子α的合成。第十八頁，共二十六頁。精選ppt目前預(yù)防肝硬化細(xì)菌移位的主要措施有：

1.調(diào)整(tiáozhěng)腸道內(nèi)菌群研究表明使用微生態(tài)制劑，可以通過調(diào)整腸道內(nèi)的菌群，抑制腸道細(xì)菌過度生長。病理研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充微生態(tài)制劑可減輕肝硬化時(shí)肝細(xì)胞損傷及細(xì)胞器變形程度，減慢假小葉的形成速度以及改善腸粘膜屏障功能。因此有學(xué)者主張補(bǔ)充益生菌調(diào)整腸道內(nèi)環(huán)境，應(yīng)作為預(yù)防肝病細(xì)菌移位的常規(guī)輔助療法。肝硬化細(xì)菌(xìjūn)移位的預(yù)防NanjiAA,etal.ProcSocExpBiolMed,1994,205(3):243-247第十九頁，共二十六頁。精選ppt2.選擇性腸道去污染

由于發(fā)生細(xì)菌移位的細(xì)菌絕大部分為腸道革蘭氏陰性桿菌，通過應(yīng)用針對革蘭氏陰性桿菌的抗生素，對治療因腸道細(xì)菌移位而引起的腸源性感染有著重要意義。口服抗生素可抑制肝硬化腸道細(xì)菌過度生長，并顯著降低自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)病率。但預(yù)防性使用抗生素可能導(dǎo)致細(xì)菌選擇性抗生素耐受，目前尚未在臨床(línchuánɡ)上得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。GinesP,etal.Hepatology,1990,12:716-724第二十頁，共二十六頁。精選ppt3.促胃腸動(dòng)力

給予伴有腹水的肝硬化大鼠促動(dòng)力藥如西沙比利，可有效抑制腸道細(xì)菌過度生長，減少細(xì)菌移位(yíwèi)的發(fā)生，并曾應(yīng)用于肝硬化患者防治腸道細(xì)菌過度生長。但由于西沙比利等藥物的副作用，限制了促動(dòng)力藥物在預(yù)防腸道細(xì)菌移位(yíwèi)方面的應(yīng)用。PardoA,etal.Hepatology,2000,31(4):858-863第二十一頁，共二十六頁。精選ppt4.改善腸道組織的氧供

改善氧供，是保護(hù)腸道粘膜屏障的基礎(chǔ)措施。腸粘膜對灌注不足特別敏感，并由此可發(fā)生腸粘膜氧化物損害。普萘洛爾對降低門脈壓力有一定(yīdìng)作用，可使腸道微循環(huán)障礙得以改善，從而減輕腸粘膜的損傷，恢復(fù)腸粘膜屏障的功能。Perez-ParamoM,etal.Hepatology,2000,31(1):43-48第二十二頁，共二十六頁。精選ppt5.補(bǔ)充膽汁酸

有研究表明膽汁酸有抑制細(xì)菌生長的作用，細(xì)菌可使腸腔內(nèi)結(jié)合膽汁酸去結(jié)合，結(jié)合膽汁酸在去結(jié)合過程可有效抑制腸道細(xì)菌。肝硬化患者膽汁分泌顯著減少，補(bǔ)充膽汁酸可增加(zēngjiā)肝硬化膽汁分泌速度增加(zēngjiā)，使腸腔結(jié)合膽汁酸濃度恢復(fù)至正常水平，從而抑制腸道細(xì)菌過度生長，降低細(xì)菌移位發(fā)生率。Lorenzo-ZunigaV,etal.Hepatology,2003,37:551–557.

第二十三頁，共二十六頁。精選ppt當(dāng)前國內(nèi)外研究人員對肝硬化細(xì)菌移位進(jìn)行了一系列研究，并取得了一些進(jìn)展。肝硬化細(xì)菌移位不是一個(gè)“全或無”現(xiàn)象，而是個(gè)漸進(jìn)性過程，因此臨床上不能在發(fā)現(xiàn)感染后才給予治療。這就需要我們通過對肝硬化細(xì)菌移位的監(jiān)測，給予合適有效的預(yù)防措施。細(xì)菌DNA或血漿內(nèi)毒素在作為細(xì)菌移位標(biāo)志物方面已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但需進(jìn)一步研究以使其成為快速、便捷的檢測手段(shǒuduàn)。對于防治肝硬化細(xì)菌移位尚需要探索更高效、低副作用的治療措施及藥物，從而在臨床上有效地防治肝硬化細(xì)菌移位。展