活血化瘀藥抗血管新生的研究近況

活血化瘀藥抗血管新生的研究近況【摘要】血管新生在惡性腫瘤生長及轉(zhuǎn)移中起著重要作用，中藥特別是活血化瘀藥物在治療惡性腫瘤的血管新生中起著重要的作用，有干擾血管生成因子的釋放或阻斷血管生成因子，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，誘生腫瘤壞死因子并提高其活性的作用。

【關(guān)鍵詞】活血化瘀藥；惡性腫瘤／藥物療法；血管新生／病理學(xué)

腫瘤的新血管生成是腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和移灶生長的必要條件，抗新血管生成治療不僅可以限制腫瘤生長和防止其轉(zhuǎn)移，而且對腫瘤的診斷和治療也有極大的幫助。中醫(yī)理論認(rèn)為血瘀是腫瘤形成發(fā)展的主要病理機(jī)制之一，而且見之于腫瘤病程的各個階段。二十多年來，許多具有抗血管生成作用的物質(zhì)相繼被報(bào)道，它們在血管生成的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤血管生成。中藥特別是活血化瘀藥在這方面也取得了一些成效，下面就活血化瘀藥抗血管新生的治療應(yīng)用研究作一介紹。

1惡性腫瘤血管生成機(jī)制和抗血管生成機(jī)制

原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤在生長擴(kuò)散過程中都依賴血管生成。雖然腫瘤血管生成是一個動態(tài)的連續(xù)過程，但從病理角度可分為6個相對獨(dú)立的步驟：①腫瘤的各種成分釋放多種血管生成因子；②血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)在血管生成因子作用下出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，包括各種細(xì)胞器數(shù)目和大小增加，偽足出現(xiàn)；③EC和腫瘤細(xì)胞釋放蛋白溶酶以降解毛細(xì)血管基底膜和周圍的細(xì)胞外基質(zhì)，繼而引起細(xì)胞外基質(zhì)重塑；④EC從毛細(xì)血管后微靜脈遷徙出來形成血管新芽；⑤EC增殖；⑥腫瘤血管重建［1］?？鼓[瘤血管生成可以采取以下策略：①干擾血管生成因子的釋放或阻斷血管生成因子的作用，包括使用反義核酸和干擾性RNA等；②抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；③抑制基底膜的降解；④阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用；⑤其他非特異性機(jī)制。

2活血化瘀藥抗腫瘤血管新生的現(xiàn)代研究

干擾血管生成因子的釋放或阻斷血管生成因子的作用惡性腫瘤特異生長因子(TSGF)是腫瘤細(xì)胞及周邊毛細(xì)血管大量擴(kuò)增的物質(zhì)基礎(chǔ)，在腫瘤形成早期釋放到血液中，促使血管增長。而蘇木抗癌有效成分CAEB2能顯著降低荷瘤鼠血清中TSGF值，說明CAEB2阻礙腫瘤引發(fā)周圍血管增生，抑制了腫瘤的生長發(fā)展，使腫瘤的治愈變?yōu)榭赡埽?］。

蔡利軍等通過建立人胃癌裸鼠原位移植瘤模型，以生理鹽水為對照，觀察和比較溫郁金及生理鹽水腫瘤抑制率和腫瘤轉(zhuǎn)移情況。用免疫組化法檢測2組移植瘤瘤體中COX2和VEGF表達(dá)。結(jié)果顯示溫郁金治療組瘤體中COX2和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)表達(dá)明顯下調(diào)，認(rèn)為：溫郁金具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)COX2和VEGF的表達(dá)有關(guān)。

張前等［3］從紅花中提取分離羥基紅花黃色素A，利用雞胚尿囊膜(CAM)實(shí)驗(yàn)觀察羥基紅花黃色素A對新生血管的抑制作用，并通過RT2PCR實(shí)驗(yàn)，觀察羥基紅花黃色素A對CAM組織中堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)及其受體(VEGF2R)(flt21)的mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)羥基花黃色素A能使CAM血管數(shù)明顯變細(xì)減少(P＜)并能顯著抑制CAM組織中bFGF、VEGF及VEGF2R(flt21)的mRNA表達(dá)(P＜)。從而得出結(jié)論：羥基紅花黃色素A能顯著抑制CAM新生血管生成，其作用機(jī)制之一是通過抑制bFGF、VEGF及VEGF2R(flt21)的mRNA表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，提示羥基紅花黃色素A可能是一很有潛力的血管生成抑制劑羥基紅花黃色素A抑制新生血管形成的機(jī)制研究。

槲皮素P53和ras基因?qū)EGF都有調(diào)節(jié)作用，槲皮素可明顯抑制突變型P53及ras基因的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用，孔令泉等［4］應(yīng)用乳腺癌大鼠模型發(fā)現(xiàn)槲皮素在抑制大鼠乳腺癌的發(fā)生及生長的同時(shí)，還可顯著降低乳腺癌組織微血管密度，明顯減少乳腺癌組織中表達(dá)，其作用機(jī)理可能與以下因素有關(guān)：VEGF受體具有TPK活性，而槲皮素具有抑制TPK活性的作用；野生型P53可下調(diào)VEGF表達(dá)，突變型則相反，槲皮素可明顯抑制突變型P53蛋白的表達(dá)，并呈時(shí)間劑量依賴性；ras基因可上調(diào)VEGF的表達(dá)，而槲皮素可抑制的ras表達(dá)。

抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖丹參可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和DNA的合成，它是從抑制血管平滑肌從收縮表型向合成表型的轉(zhuǎn)變，來抑制血管平滑肌的增生和分泌膠原，使血管壁膠原含量下降，從而抑止血管的新生。

雷公藤甲素抑制血管生成的主要機(jī)制之一是通過基因水平下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞uPAmRNA的表達(dá)，從而減少uPA的蛋白表達(dá)，干預(yù)PAs纖溶酶系統(tǒng)在血管生成中的作用，從而抑止血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移［5］。uPA在血管生成過程中發(fā)揮更重要作用。uPA不僅能上調(diào)人皮膚成纖維細(xì)胞中cfos、cjun、cmyc和CyclinA的表達(dá)［6］，促進(jìn)細(xì)胞增殖，還可激活細(xì)胞外基質(zhì)的水解［7］，以利內(nèi)皮細(xì)胞遷移。此外，uPA還參與細(xì)胞的粘附和趨化［8］，發(fā)生遷移的血管內(nèi)皮細(xì)胞中uPA的表達(dá)上調(diào)。簡言之，雷公藤甲素通過抑止血管內(nèi)皮的增殖，遷移，細(xì)胞的粘附和趨化來抑止血管新生。

去甲斑蝥素(NCTD)通過增加核轉(zhuǎn)錄因子2J的抑制分子J的表達(dá)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，抑制血管新生。提示在腫瘤病變的過程中，如能用抑制腫瘤組織周圍受誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，可控制腫瘤組織的進(jìn)一步發(fā)展。

誘生腫瘤壞死因子(TNF)、提高TNF活性赤芍通過誘生腫瘤壞死因子(TNF)來抑制腫瘤血管新生。TNF是抑制腫瘤生長的有效物質(zhì)，腫瘤內(nèi)的新生血管是TNF的攻擊目標(biāo)TNF在早期增高血管內(nèi)皮細(xì)胞的凝血活性，而后造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)一步加重局部循環(huán)障礙TNF還能抑制腫瘤誘導(dǎo)的毛細(xì)血管內(nèi)皮遷移，阻礙腫瘤內(nèi)血管生成。

其他非特異性機(jī)制當(dāng)然，中藥是多種有效成分的復(fù)合體，其抗腫瘤作用也不可能局限在某一方面，很多中藥都是從多方面抑止腫瘤血管新生的。如丁志山等［9］采用模型觀察了姜黃素對血管生成的影響，并利用培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞27721，采用電鏡及流式細(xì)胞儀觀察了姜黃素誘導(dǎo)27721細(xì)胞凋亡作用。結(jié)果表明姜黃素的抗腫瘤機(jī)理是多方面的，既可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，又可抑制腫瘤新生血管的生成。進(jìn)一步的研究認(rèn)為姜黃素抑制腫瘤血管生成的作用理有以下幾個方面：影響細(xì)胞增殖周期和誘導(dǎo)凋亡，從而直接抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；下調(diào)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)基因的表達(dá)，減少細(xì)胞中的水平；抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性。對于活血化瘀方劑的研究也取得了一些成效，如有研究表明：髓清丸可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，起到抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。

3小結(jié)

抗血管生成治療與傳統(tǒng)的抗腫瘤治療相比，有以下優(yōu)點(diǎn)：①血管內(nèi)皮細(xì)胞基因穩(wěn)定，因此一般不產(chǎn)生耐藥性；②抗瘤譜廣，不良反應(yīng)?。虎叟c傳統(tǒng)的化療、放療等聯(lián)用，表現(xiàn)出較好的協(xié)同效應(yīng)。其不足之處在于：僅對新生血管有效，對已形成的腫瘤血管療效欠佳；本類藥物大多只能抑制腫瘤生長，無法徹底殺滅腫瘤細(xì)胞；臨床試驗(yàn)達(dá)不到動物試驗(yàn)的療效；長期應(yīng)用的不良反應(yīng)還須進(jìn)一步觀察。隨著研究的深入，抗血管生成治療應(yīng)會呈現(xiàn)良好的應(yīng)用前景。

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