止血藥的合理應(yīng)用

止血藥的合理應(yīng)用第1頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容一.止血機(jī)制二.各類止血藥及比較三.圍手術(shù)期止血藥使用注意事項(xiàng)第2頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月一.止血機(jī)制止血藥主要作用于凝血過程。這個過程是復(fù)雜的“瀑布反應(yīng)”，多種凝血因子共同參與，一個因子依賴另一個因子，組成多蛋白催化復(fù)合物來完成。基本效應(yīng)是大量α-凝血酶及更大量的纖維蛋白生成，取代血小板血栓，使之更長久。第3頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月一.止血機(jī)制主要的凝血因子有：（1）凝血系的酶原蛋白：包括接觸激活的FⅪ、FⅫ和維生素K依賴性的FⅡ（凝血酶原）、FⅦ、FⅨ、FⅩ；（2）促凝輔因子：包括FⅧ，F(xiàn)Ⅴ，TF（組織因子）以及作為FⅧ載體的vWF；（3）纖維蛋白凝塊形成中的凝血因子（纖維蛋白原、FⅩⅢ）：這些蛋白大部分都是以無活性前體形式存在于血液循環(huán)中，經(jīng)激活才具有活性，習(xí)慣上在凝血因子代號右下角加個a表示其“活化型”。第4頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月一.止血機(jī)制凝血酶原激活成為凝血酶，凝血酶是一種多功能凝血因子，使纖維蛋白原從N段脫下四段小肽，即兩個A肽和兩個B肽，形成可溶性纖維蛋白單體。凝血酶也能激活FⅩⅢ，F(xiàn)ⅩⅢa使纖維蛋白單體相互聚合，形成不溶性的交聯(lián)纖維蛋白多聚體凝塊。第5頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月二.各類止血藥及比較1、促進(jìn)凝血過程的止血藥凝血酶、蛇毒“類凝血酶（血凝酶）”、凝血酶原復(fù)合物、維生素K2、抗纖溶系統(tǒng)類藥物氨甲苯酸（止血芳酸）、氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）3、作用于血管的止血藥酚磺乙胺、卡洛磺酸鈉、垂體后葉素4、其他類止血藥云南白藥、魚精蛋白第6頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1、促進(jìn)凝血過程的止血藥第7頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）凝血酶（促進(jìn)難溶性交聯(lián)纖維蛋白多聚體產(chǎn)生）是從豬、牛血提取精制而成的無菌凍干粉，同人血中的凝血酶具有相同作用，局部止血速度快。用于毛細(xì)血管、小血管及實(shí)質(zhì)性臟器局部止血以及凝血機(jī)能障礙出血的局部止血。凝血酶僅可口服用于胃腸道出血或局部出血處涂布，嚴(yán)禁注射給藥，否則將引起器官、血管栓塞等嚴(yán)重后果。凝血酶溶液應(yīng)在臨用時現(xiàn)配,以生理鹽水為溶媒；凝血酶的止血效果與其劑量、濃度成正相關(guān)。第8頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）蛇毒“類凝血酶（血凝酶）”蛇毒“類凝血酶”制劑是目前臨床使用最多最廣泛的止血藥。蛇毒“類凝血酶”是已在近百種的蛇毒中發(fā)現(xiàn)存在的一類絲氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽鍵，對底物專一性較強(qiáng)，可在凝血過程中發(fā)揮重要作用，其結(jié)構(gòu)和功能與人類凝血酶相似，故稱“類凝血酶”，也稱蛇毒血凝酶。第9頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月蛇毒血凝酶與凝血酶的比較可以全身應(yīng)用和局部應(yīng)用蛇毒血凝酶凝血酶

作用機(jī)理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布啟動后由凝血酶原活化而成，作用于纖維蛋白原，生成纖維蛋白Ⅱ單體和其多聚體同時活化凝血因子ⅩⅢ，纖維蛋白Ⅱ多聚體在凝血因子ⅩⅢa作用下相互交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白絲，即完成纖維蛋白原的第二步水解血凝酶可以降解纖維蛋白原，使其脫A肽生成纖維蛋白Ⅰ單體和其多聚體，完成纖維蛋白原的第一步水解不活化凝血因子ⅩⅢ，不會造成正常血管內(nèi)凝血（DIC）

作用機(jī)理凝血因子ⅩⅢ*注：DIC=栓塞+出血

凝血酶只能局部應(yīng)用，一旦入血將發(fā)生嚴(yán)重的凝血，導(dǎo)致DIC*第10頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

目前市售的蛇毒血凝酶類止血藥，雖然都以蛇毒血凝酶為主要成份，但蛇毒來源和組份有較大差異。商品名來

源活

性組份分子量氨基酸序列蘇靈國產(chǎn)尖吻蝮蛇尖吻蝮蛇血凝酶,單一組分的雙肽鏈29K全序列測定立芷雪巴西矛頭蝮蛇1.巴曲酶，單一肽鏈42KN末端已知2.FXA，激活FⅩ，可序貫激活FⅩⅢ巴曲亭巴西矛頭蝮蛇同上42KN末端已知邦亭國產(chǎn)白眉蝮蛇1.類凝血酶35KN末端已知2.類凝血激酶目前市售蛇毒“類凝血酶”產(chǎn)品組份及氨基酸測序結(jié)果由上表可知，不同來源的蛇毒血凝酶具有不同的分子量組份，氨基酸測序也說明了這一點(diǎn)第11頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月蛇毒“類血凝酶”的藥理作用可促進(jìn)血管破損處血小板聚集并釋放一系列凝血因子和血小板因子3（PF3）。使凝血因子Ⅰ降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進(jìn)而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促使出血部位的血栓形成和止血。此類藥在完整無損的血管內(nèi)無促進(jìn)血小板聚集的作用。不宜用于無纖維蛋白血癥血液中缺乏血小板或某些凝血因子時，宜在補(bǔ)充血小板、凝血因子或輸注新鮮血液的基礎(chǔ)上應(yīng)用。第12頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月蛇毒“類凝血酶”純度蛇毒中成份復(fù)雜，含有可影響凝血和纖溶系統(tǒng)的復(fù)雜成份。因此，人被毒蛇咬傷后，能在咬傷部位迅速止血但繼發(fā)多臟器出血及DIC現(xiàn)象，所以蛇毒血凝酶類止血藥中“類凝血酶”純度對臨床使用安全性十分重要，分離和提純工藝一直是瓶頸。第一代蛇毒血凝酶單肽鏈類止血藥代表是臨床廣泛使用的立芷雪。其于90年代初進(jìn)入我國，凝血酶純度只在90%。第13頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月蛇毒“類凝血酶”純度隨著生物制品提純工藝的發(fā)展，特別是我國在此領(lǐng)域已具國際領(lǐng)先優(yōu)勢，純度更高的蛇毒制劑被開發(fā)出來。目前新近上市的國家一類新藥尖吻蝮蛇血凝酶，屬于第二代雙肽鏈蛇毒血凝酶類止血藥，純度達(dá)到了99%以上，組份單一，氨基酸測序清晰。以往蛇毒血凝酶臨床不良反應(yīng)報道大多為速發(fā)型過敏反應(yīng)，偶見神經(jīng)毒性反應(yīng)，罕見過度凝血反應(yīng)。文獻(xiàn)表明尖吻蝮蛇血凝酶的I~III期臨床研究中，近700人次使用未見一例過敏反應(yīng)發(fā)生，或許這就是單一組份和多組份的差異。第14頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）凝血酶原復(fù)合物含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及少量其他血漿蛋白，另含肝素及適量枸櫞酸鈉、氯化鈉，由健康人混合血漿提取制成。使用劑量隨因子缺乏程度而異，一般10~20iu/kg。注意事項(xiàng)：①本品專供靜脈輸注，滴注速度開始要緩慢，15min后稍加快滴注速度，一般每瓶200iu在30~60min滴完。②若發(fā)現(xiàn)DIC或血栓的臨床癥狀和體征，立即終止使用，并用肝素拮抗。第15頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）維生素K維生素K1、K2為脂溶性，K3、K4為人工合成水溶性。維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子，用于梗阻性黃疸、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒及新生兒出血。臨床主要用于維生素K缺乏癥及低凝血原血癥。在長期使用頭孢菌素類藥物引起的出血傾向中使用也有效。第16頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月2、抗纖溶系統(tǒng)類藥物第17頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）氨甲苯酸(止血芳酸)通過抑制纖溶系統(tǒng)而起作用。主要用于纖維蛋白溶酶活性升高所致的出血，如婦產(chǎn)科出血，前列腺、肝、胰、肺等內(nèi)臟手術(shù)后的出血。術(shù)中早期用藥或術(shù)前用藥，可減少手術(shù)中滲血，并減少輸血量。對慢性滲血效果較顯著。第18頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）氨甲環(huán)酸(止血環(huán)酸)氨甲環(huán)酸是目前廣泛用于臨床的抗纖溶酶藥物。主要用于急慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的器官或腺體出血，如肺、肝、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術(shù)后出血及產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血等（因這些臟器及尿內(nèi)存有較大量纖溶酶原激活因子）,但對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效。該藥能透過血腦屏障，可進(jìn)入腦脊液，導(dǎo)致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，有惡心、嘔吐等反應(yīng)，偶有藥物過量致顱內(nèi)血栓形成或出血的報道。第19頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月抗纖溶藥物的作用機(jī)制決定,此類藥物不可避免地會帶來血栓栓塞的風(fēng)險。抑肽酶就是這類藥物，曾被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于圍手術(shù)期出血，但因其嚴(yán)重不良反應(yīng)而退市。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際藥物監(jiān)測資料庫掌握的對氨甲環(huán)酸疑似不良反應(yīng)的報告，其中56個涉及深靜脈血栓和(或)肺栓塞、腦血栓和視網(wǎng)膜栓塞，22個報告涉及腦栓塞(包括9例腦動脈栓塞)。第20頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月3、作用于血管的止血藥第21頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）酚磺乙胺（止血敏）該藥通過促使血小板數(shù)目增加、增強(qiáng)其聚集性和粘附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時間。同時，還可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性。靜注1h作用達(dá)峰，作用維持4～6小時，但對于原有高凝狀態(tài)的患者，存在安全隱患，靜注有發(fā)生休克的報道。口服易吸收，也可肌注、靜滴，適用于血小板減少性紫癜、鼻出血、眼底出血、顱內(nèi)出血等?？膳c維生素K并用。第22頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）卡洛磺酸鈉是卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)的磺酸鈉鹽，為腎上腺素的氧化衍生物，因其增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，促進(jìn)受損毛細(xì)血管端回縮而止血。它克服了卡巴克絡(luò)溶解度小需水楊酸助溶的副作用，可肌注、靜注、靜滴給藥，主要用于毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、咯血等。因同時具有腎上腺素的其它部分藥理作用，心腦血管病者（高血壓、冠心病、心梗、腦梗史）應(yīng)慎用。第23頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）垂體后葉素垂體后葉素是一種縮血管作用較強(qiáng)的止血藥，可直接作用于血管平滑肌，收縮毛細(xì)血管、小動脈、小靜脈，減少內(nèi)臟血流量，促進(jìn)血管破損處的血凝過程并形成凝塊，從而起到止血作用。垂體后葉素在臨床上主要用于治療肺血管破裂所致的咯血、門靜脈高壓引起的消化道出血等急癥，還可用于治療產(chǎn)后出血，以及產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全、不完全流產(chǎn)等引起的出血。由于其具有較強(qiáng)的縮血管作用，慎用于高血壓、冠心病、肺心病及癲癇患者。第24頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月4、其他類止血藥第25頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）云南白藥本品主要成分是三七，可縮短凝血時間，有止血作用。適應(yīng)用于治療內(nèi)外出血及血瘀腫痛。用于跌打損傷、瘀血腫痛、吐血、咯血、便血、痔血、崩漏下血、手術(shù)出血等。第26頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）魚精蛋白具有強(qiáng)堿性基團(tuán)，在體內(nèi)可與強(qiáng)酸性的肝素結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物。這種直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。本品尚具有輕度抗凝血酶原激酶作用，但臨床一般不用于對抗非肝素所致抗凝作用。第27頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)藥

名應(yīng)

用注

意

事

項(xiàng)蛇毒類血凝酶可治療和防止多種原因引起的出血，主要推薦用于圍手術(shù)期止血。大中動脈、大靜脈出血，必須同時行外科手術(shù)處理；DIC導(dǎo)致出血時慎用；有血栓病史者禁用凝血酶局部出血或消化道出血嚴(yán)禁注射；須與出血創(chuàng)面直接接觸才起作用；如出現(xiàn)過敏癥狀應(yīng)立即停藥氨甲環(huán)酸用于臟器及腺體在纖溶亢進(jìn)狀態(tài)下的出血用量過大，可促進(jìn)血栓形成；對有血栓形成傾向或有血栓栓塞性病史者禁用或慎用卡洛磺鈉毛細(xì)血管通透性增加所致鼻出血、視網(wǎng)膜出血咯血等。大量出血和動脈出血療效差第28頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月主要止血藥的適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)藥

名應(yīng)

用注

意

事

項(xiàng)酚磺乙胺血小板減少性紫癜及毛細(xì)血管性出血，如鼻出血、眼底出血等毒性低，但靜注有發(fā)生休克的報道魚精蛋白因注射肝素過量而引起的出血注射宜緩慢垂體后葉素治療肺血管破裂所致的咯血、門靜脈高壓引起的消化道出血等急癥具有較強(qiáng)的縮血管作用，慎用于高血壓、冠心病、肺心病及癲癇患者。第29頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月常用止血藥的藥物相互作用藥物相互作用藥物相互作用結(jié)果維生素K香豆素類產(chǎn)生相互拮抗作用大劑量水楊酸類、硫糖鋁、考來烯胺、放線菌素D等可影響維生素K療效氨甲環(huán)酸避孕藥或雌激素增加血栓形成危險酚磺乙胺右旋糖酐降低酚磺乙胺的療效氨基己酸聯(lián)合注射可引起中毒卡絡(luò)磺鈉與抗組胺藥、抗膽堿藥合用可降低卡巴克洛止血效果與抗精神病藥、抗癲癇藥共用可降低合用藥物的療效魚精蛋白胰島素可延長胰島素作用凝血酶原復(fù)合物抗纖溶藥（氨甲環(huán)酸）增加發(fā)生血栓并發(fā)癥的危險第30頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月三.圍手術(shù)期止血藥使用注意事項(xiàng)第31頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1必須要有用藥指征除凝血功能障礙外，以下幾項(xiàng)為應(yīng)用止血藥的適應(yīng)證:①已知凝血因子缺乏,如血友??；②有易出血病史，患者本人訴經(jīng)常出現(xiàn)瘀斑，出血后凝血慢，或者術(shù)前檢查凝血指標(biāo)延長1倍以上；③年老體虛,有手術(shù)病史或出血病史者，而無血栓性疾病史者；④飲食長期不良,嚴(yán)重貧血,術(shù)前中西醫(yī)調(diào)整不能恢復(fù),甚至輸血亦不能糾正出血者；⑤大量出血，入院后大量輸入不新鮮血者，經(jīng)輸入新鮮血仍見傷口滲血較多者；⑥術(shù)中發(fā)現(xiàn)有明顯的廣泛性滲血、明確的凝血功能障礙可以應(yīng)用止血藥物；⑦出血800mL以上，經(jīng)補(bǔ)液使血液稀釋者。第32頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月對處于高凝狀態(tài)的患者,圍手術(shù)期一般不需應(yīng)用止血藥；對于深靜脈血栓、肺栓塞高發(fā)的手術(shù)，用藥的思路應(yīng)該考慮預(yù)防血栓形成；術(shù)前多有房顫，甚至有